專利名稱：聚合物防牙垢劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的防牙垢劑，含有它們的口腔使用的非食物組合物，以及應(yīng)用這些組合物控制牙垢在牙齒上積累的方法。
牙垢，也稱牙石是已被磷酸鈣鹽礦化的自發(fā)性牙斑，熱力學(xué)上最穩(wěn)定并最難除去的磷酸鈣鹽的形式被稱作羥基磷灰石。在本領(lǐng)域，人們認(rèn)為，無定形磷酸鈣是羥基磷灰石的前體，并且，那些干擾羥基磷灰石形成的物質(zhì)是有效的防牙垢劑。
陰離子聚合物已在本領(lǐng)域中用作防牙垢和防牙斑劑。例如，美國專利US4，842，847(Amjad)公開了防牙垢組合物，這些組合物基于羧酸同聚物和共聚物，和含氟離子以及可以是一種無機(jī)磷酸鹽牙磨料。在美國專利US4，892，725(Amjad)和US4，892，724(Amjad)中發(fā)現(xiàn)了類似的公開。
Gaffar等人在美國專利US4，806，342、US4，806，340、UA4，808，400和US4，808，401中公開了一種氟離子供應(yīng)源，線性分子脫水聚磷酸鹽，和一種合成線性聚合物聚羧酸鹽的組合物。列在上述Gaffar等人的專利中的，基本上適合的合成線性聚羧酸鹽包括烯屬的或乙烯屬的不飽和羧酸，列出的包括丙烯酸和馬來酸。Gaffar等人的專利中的合成線性聚羧酸鹽被用Gantrez S-97 (由GAF Corporation)一種馬來酸和甲氧基乙烯1∶1共聚物舉證說明。
美國專利US4，661，341(Benedict等人)公開了低分子量聚丙烯酸(MW在3500-7500范圍內(nèi))在牙科組合物中的用途。美國專利US3，429，963(Shedlovsky)闡述了含馬來酸鹽共聚物和乙烯基磺酸鹽聚合物在牙膏中的用途。美國專利US4，183，914(Gaffar等人)報道了聚馬來酸鹽作為防牙垢劑的用途。美國專利US4，362，713(Buck)公開了苯乙烯和馬來酸1∶1共聚物和一些線性1-烯烴和馬來酸1∶1共聚物的一些親水性堿金屬鹽和銨鹽作為防牙斑劑的用途。美國專利US4，915，937(Amjad)公開了含有氟源、牙磨料、聚磷酸鹽和抗水解劑的口腔使用的組合物，其中的抗水解劑選自取代丙烯酰胺同聚物、不飽和磺酸和其鹽的同聚物和陽離子單體的同聚物和共聚物。
美國專利US5，011，682(Elliott等人)公開了單和二羧酸單體的含次磷酸鹽的共調(diào)聚合物，它與被Benedict等人公開的聚丙烯酸(US4，661，341)或被Gaffar等人公開的聚馬來酸(鹽)(US4，183，914)相比表現(xiàn)出優(yōu)越的防牙垢活性。上述、′682專利公開的共調(diào)聚合物是從與次磷酸鹽基團(tuán)反應(yīng)的單和二羧酸乙烯基單體混合物形成的。這些共調(diào)聚合物的防牙垢功能是優(yōu)異的。然而，作為本發(fā)明的一部分，已發(fā)現(xiàn)上述′682專利公開的共調(diào)聚合物廣泛結(jié)合多價離子(例如鈣離子)，以致它們可相分離，這樣必然對配方的功能和舒適度產(chǎn)生不利的影響。
結(jié)果是，需要獲得在控制牙垢形成方面與′682，專利的共調(diào)聚合物一樣有效，但在多價鹽溶液中的溶解性提高的防牙垢活性物。此外，需要提高共調(diào)聚合物在羥基磷灰石表面的堅(jiān)固性，以便更有效地阻斷細(xì)菌在羥基磷灰石表面的粘附。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種改進(jìn)了溶解性的有效防牙垢劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種改進(jìn)了堅(jiān)固性的有效防牙垢劑。
本發(fā)明的還一個目的是提供含有共聚物的口腔使用的非食物組合物，其中的共聚物是從與次磷酸鹽源反應(yīng)的單和二羧酸單體和至少一種其它單體的混合物形成的。
本發(fā)明的這些和其它目的，會隨著隨后的詳細(xì)說明和實(shí)施例變得更清楚。
通過本發(fā)明完成上述目的，本發(fā)明包括含有有效量牙垢控制的至少一種具有式Ⅰ的聚合物，口腔使用的非食物組合物
其中的A是任意的聚合物殘基，它包括(ⅰ)至少一種式Ⅱ的單元
(ⅱ)不同于式Ⅱ單元的至少一個式Ⅲ單元
(ⅲ)選自式Ⅳ的單元、式Ⅴ的單元，式Ⅳ的單元，或它們的異構(gòu)體和它們的混合物的至少一個單元
其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自由氫甲基、乙基基團(tuán)和它們的結(jié)合體組成的一組基團(tuán);
X選自由氫、堿金屬、堿土金屬、過渡金屬、銨、烷基胺、鏈烷醇胺殘基和其混合物組成的一組基團(tuán);
R5是氫或甲基;
R6是或NR15，其中R15是氫或一種含有1-4個碳原子的烷基基團(tuán);
R7是含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烴類基團(tuán);
R8選自-SO3X、-COOX且其中X是如上定義的;
R9是O或NH;
R10和R11獨(dú)立地選自氫和甲基;
R12選自-OH，-N(R16)和-OR17;
R16、R17、R18獨(dú)立地選自氫或含有1-18個碳原子的烴類基團(tuán);
R13和R14獨(dú)立地選自含有1-18個碳原子的烴類基團(tuán);
且式Ⅰ中，B是氫或殘基A，并且l、m、n、p和r是足夠提供出聚合物平均重量分子量從約400至約5000的整數(shù)。
本說明書中所使用術(shù)語的“式Ⅳ的異構(gòu)體”指以下結(jié)構(gòu)
其中R13、R14和r是如上定義的。
本發(fā)明中公開的所有防牙垢劑是從單羧酸單體、二羧酸單體、次磷酸鹽源和至少一種其它單體的混合物形成的，其中的其它單體選自經(jīng)反應(yīng)可形成的式Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ結(jié)構(gòu)和式Ⅵ異構(gòu)體的單體。存在于本發(fā)明的用于共聚物中的各種結(jié)構(gòu)，可在共聚物內(nèi)采用各種順序。該共聚物可以含有3種以上的單體類型。
用于本發(fā)明的共聚物一般是陰離子的或兩性的。典型的，包含式Ⅳ或Ⅴ結(jié)構(gòu)的共聚物是陰離子的，包含式Ⅵ結(jié)構(gòu)或其異構(gòu)體的共聚物是兩性的。由于含有單羧酸/二羧酸次磷酸鹽的共調(diào)聚合物(此后稱作“單/二羧酸共調(diào)聚合物”)中包含本文中公開的所選擇的第三種單體，該共調(diào)聚合物的各種性質(zhì)容易改變，還保留了該共調(diào)聚合物的防牙垢活性。
例如，包含式Ⅳ或式Ⅴ結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的共聚物與單/二羧酸共調(diào)聚合物相比具有改進(jìn)的溶解性。改進(jìn)的溶解性從實(shí)用的角度講，意味著配方的各種口腔使用的非食物組合物，有更大的選擇性和自由度，因?yàn)閷?shí)際上降低和阻止了在制造中和制造后組合物中的相分離的機(jī)會。更重要的是實(shí)際上減少或消除了可以由相分離或較差的溶解性引起的，降低防牙垢功能的危險性。
包含式Ⅳ或其異構(gòu)體和本發(fā)明的共聚物，在阻止細(xì)菌粘附在新形成的羥基磷灰石方面，較單/二羧酸共調(diào)聚合物更有效。此外，這些共聚物結(jié)合到口腔蛋白質(zhì)表面的能力更強(qiáng)，并且，含有這些共聚物的配方即使在鹽存在下還保留著粘性。因此，用于本發(fā)明的共聚物與單/-二羧酸共調(diào)聚合物相比表現(xiàn)出改進(jìn)的功效;這些共聚物產(chǎn)生與使用單/二羧酸共調(diào)聚合物時觀察到的相同的防牙垢使用，而改進(jìn)了其它方面的功效。
本說明書中所使用的術(shù)語“口腔使用的非食物組合物”指用于牙齒表面的組合物。這些組合物的例子有牙膏、漱口藥、沖洗劑、牙粉和凝膠體以及其它口腔傳輸媒介物。
本發(fā)明也包括控制牙垢形成的方法，該方法包括向口腔使用本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明的口腔使用的非食物組合物包含作為必需的牙垢抑制成分的至少一種共聚物，該共聚含有式Ⅱ的至少一個單元，式Ⅲ的至少一個單元、磷鹽基團(tuán)，選自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ結(jié)構(gòu)，式Ⅵ異構(gòu)體和它們的混合物的至少一個單位。
形成式Ⅱ和Ⅲ的合適的單和二羧酸單體已由Elliott等人，在美國專利US5，011，682中描述，該文獻(xiàn)已被一并引入本文作為參考文獻(xiàn)。如上所述，′682專利公開了一種含有單和二羧酸單體和磷鹽基團(tuán)的共調(diào)聚合物(單/二羧酸共調(diào)聚合物)。形成式Ⅱ的合適單體具有單個羧酸或鹽基團(tuán)，并在任選位置含有3-7個碳原子。合適的單羧酸單體包括丙烯酸、甲基丙烯酸、α-取代烷基丙烯酸和丙烯酸β羧烷基酯。形成式Ⅲ的合適單體具有至少兩個羧基基團(tuán)并且可以有4-7個碳原子。合適的單體包括馬來酸、富馬酸、衣康酸、中康酸、檸康酸、它們的酸酐或鹽。如′682專利闡述的這些基團(tuán)對提高本發(fā)明的聚合物的防牙垢作用是必需的。
按照本發(fā)明，該共聚物必須包含其它的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)選自式Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ，和式Ⅵ的異構(gòu)體。
優(yōu)選情況下，用于本發(fā)明的含有式Ⅳ的化合物具有R6＝N-HR7＝2-4個碳原子的烷基;和R8＝-SO3X或-COOX，其中的X如上述。
由于這些基團(tuán)容易聚合，上述R基團(tuán)是優(yōu)選的。此外，結(jié)合進(jìn)上述結(jié)構(gòu)的聚合物防牙垢劑，明顯阻止鹽溶液中的相分離。
優(yōu)選情況下，用于本發(fā)明的含有式Ⅴ的化合物具有R5＝H或CH3R10＝HR9＝O R11＝H R12＝OH或OCH3由于其商業(yè)上可購得和水溶性，所形成的結(jié)構(gòu)-聚丙烯酸乙二醇酯(或甲基丙烯酸酯)是優(yōu)選的。
較好情況下，用于本發(fā)明的含有式Ⅵ或其異構(gòu)體的化合物具有R13＝-CH3，和R14＝-CH3
當(dāng)R13和R14是甲基取代基時，形成的氯化二甲基二烯丙基銨容易聚合，價格便宜并且對PH不敏感。
形成式Ⅳ結(jié)構(gòu)的合適單體具有(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰氨基不飽和基團(tuán)，帶有含有陰離子基團(tuán)、酮、氨基或銨基團(tuán)的功能側(cè)基。經(jīng)反應(yīng)可形成式Ⅳ結(jié)構(gòu)的單體的例子包括但不限于2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸或其鹽、鄰磺基苯酚甲代烯丙基醚、3-丙烯酰氨基-3-甲基丁酸或其鹽、丙烯酰氨基鏈烷磺酸或其鹽、烷基丙烯酸烷基氨基鹽、烷基甲基丙烯酸烷基氨基鹽、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸鹽，二丙酮丙烯酰胺胺和烷氨基烷基(甲基)丙烯酰胺。
形成式Ⅴ的合適單體較優(yōu)選的是具有為1-100乙烯氧化物或丙烯氧化物單元的側(cè)基。合適的單體包括但不限于聚丙烯酸乙二醇酯或聚甲基丙烯酸乙二醇酯(例如，甲基丙烯酸PEG350酯，甲基丙烯酸PEG1000酯，甲基丙烯酸PEG2000酯，甲基丙烯酸2-羥乙基酯，聚甲基丙烯酸丙烯甘醇酯，聚乙烯氧化物-共-丙烯氧化物甲基丙烯酸酯，N-聚乙二醇(甲基)丙烯酰胺、聚乙烯氧化物-共-丙烯氧化物(甲基)丙烯酰胺。
形成式Ⅵ結(jié)構(gòu)的合適單體具有季氮基團(tuán)或帶電荷的陽離子基團(tuán)。經(jīng)反應(yīng)可形成式Ⅵ結(jié)構(gòu)的單體的例子包括但不限于鹵化二烷基烯丙基銨，例如，氯化二甲基二烯丙基銨。當(dāng)這些單體在本文描述的聚合條件下聚合時，可形成兩種不同的異構(gòu)的重復(fù)單元。
本發(fā)明的共聚物的制備方法大部分是已知的。美國專利US5，011，682和US5，077，361中描述了這些基本方法，兩篇專利一并引入本文作為參考資料。反應(yīng)溶液包含以上描述的一種單羧酸單體(例如，丙烯酸酯)、一種二羧酸單體(如馬來酸酯)、次磷酸鹽源和其它單體。
為了容易結(jié)合進(jìn)其它單體，最好改進(jìn)′682和′361專利中描述的方法。例如，當(dāng)其它單體為高分子量時，如分子量在200-2000和更大，含有聚乙二醇或聚丙二醇的單體屬于這種情況時，反應(yīng)在相對的稀溶液介質(zhì)中進(jìn)行可獲得最佳結(jié)果。在涉及含有聚乙二醇或聚丙二醇單體或其它高分子量單體的反應(yīng)中，當(dāng)固體百分含量高時，反應(yīng)快結(jié)束時可產(chǎn)生沉淀，這很可能是由于各聚合物成分的酸基團(tuán)和乙烯氧化物單元之間的氫鍵內(nèi)合反應(yīng)。
降低固體百分含量水平至從約40-50%到較優(yōu)選的約15-25%可消除相分離。
當(dāng)反應(yīng)介質(zhì)包括例如經(jīng)反應(yīng)可形成式Ⅵ的季銨鹽單體時，最好使用另一種改進(jìn)的方法，向反應(yīng)液中添加這些單體改變?nèi)芤旱腜H狀況，具體來說，季銨鹽提高溶液的PH值，并與丙烯酸反應(yīng)中和丙烯酸。其結(jié)果是由于較高PH，馬來酸酯單體活性較低，更難聚合。因此，在反應(yīng)開始時加入較少量的氫氧化鈉以降低溶液PH，并有必要更小心地監(jiān)測溶液的PH值。
由于產(chǎn)物在低PH下的不溶解性，含有式Ⅵ結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的共聚物在反應(yīng)期間可能出現(xiàn)相分離。這些物質(zhì)在性質(zhì)上是兩性的且可能具有接近終產(chǎn)物形成PH值的等電點(diǎn)。在這一PH下，所說共聚物在水中具有最小的溶解度。因此，必須留意以保證使反應(yīng)完全，除非提高溶液離子強(qiáng)度。否則有必要進(jìn)行中和以使所得物質(zhì)溶解。
在聚合之前，原材料組分中的總單體對次磷酸鹽的摩爾比率范圍可以從約40∶1到約1∶1;優(yōu)選的從約20∶1到約4∶1，最佳的在約16∶1到約7∶1之間。單體對次磷酸鹽的較低比率導(dǎo)致較低的聚合物分子量和次磷酸鹽源在聚合物中的高水平滲入。
二羧酸酯單體在共聚物中的存在量范圍從摩爾百分?jǐn)?shù)約10至約95，優(yōu)選的從摩爾百分?jǐn)?shù)約20到約50。
經(jīng)反應(yīng)形成式Ⅳ、Ⅴ和/或Ⅵ結(jié)構(gòu)的單體或單體混合物，在共聚物中的存在量范圍從約5到約40mole%，優(yōu)選的從約10到約30mole%，以便保持防牙垢活性并具有改進(jìn)的溶解性和/或改進(jìn)的對羥基磷灰石的堅(jiān)固性。如下面的實(shí)施例說明的，具有多于40mole%的這些單體的物質(zhì)失去防牙垢活性。除二羧酸單體外，所有單體對二羧酸單體的比率在從6∶1到1∶6范圍之內(nèi)，優(yōu)選的在從約5∶1到1∶1范圍之內(nèi)，最優(yōu)選的在從4∶1到2∶1范圍之內(nèi)。而且，含有大單體(例如PEG1，000和PEG2，000)的防牙垢劑，當(dāng)?shù)谌N單體的含量在20%以上時，其防牙垢活性降低。
用于本發(fā)明組合物中的共聚物的分子量范圍在約400到約5，000之間，優(yōu)選的在約800到約3，500之間，最優(yōu)選的在從約800到約3，000之間，以便使共聚物的防牙垢活性最大。
這些共聚物在口腔用組合物中的存在量范圍從約0.01到約10%重量，優(yōu)選的約0.4到約7%，最好的在約1到約5%之間。
本發(fā)明優(yōu)選的口腔用組合物的形式有牙膏、牙霜、凝膠體或牙粉、以及嗽口水、洗前沖洗劑或洗后沖洗劑配方、口香糖和糖錠。
通常包含在牙膏和凝膠組合物中的成分可用于按照本發(fā)明的牙膏和凝膠組合物中。合適的成分包括研磨材料、起泡劑、芳香劑、潤濕劑、結(jié)合劑、去臭劑和水。
嗽口水一般包含水/醇溶液、香料、潤濕劑、去臭劑、起泡劑和著色劑。
可用于本發(fā)明組合物中的研磨材料包括氧化鋁和其水合物，例如α氧化鋁三水合物、三硅酸鎂、碳酸鎂、硅鋁酸鹽，例如煅燒過程的硅酸鋁和硅酸鋁、碳酸鈣、硅酸鋯、聚甲基甲基丙烯酸鹽、粉末狀聚乙烯、二氧化硅干凝膠、水凝膠和氣凝膠等。合適的研磨劑還有焦磷酸鈣，不溶性偏磷酸鈉，碳酸鈣、正磷酸二鈣，顆粒狀羥基磷灰石等。依據(jù)口腔使用的組合物所采取的形式，所述研磨材料的存在量可以從0到70%重量，優(yōu)選的為1到70%重量，更優(yōu)選的從10-70%(重量)，尤其是對牙膏來說是這樣。
期望用于本發(fā)明中的潤濕劑包括甘油、多羥基化合物、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、部分氫化的水解多糖等。該潤濕劑一般的存在量從0到80%，優(yōu)選的從5-70%重量，特別對牙膏如此。適合用于本發(fā)明的增稠劑包括二氧化硅。牙膏膏狀物和凝膠中增稠劑的含量可以是0.1-20%(重量)。
適用于本發(fā)明組合物中的結(jié)合劑包括羥乙基纖維素(Natrosol )，羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素(Klucel )以及黃原膠，愛爾蘭蘚和黃
樹膠。結(jié)合物在本發(fā)明的牙膏中的含量可從0.01到10%。適用于本發(fā)明組合物中的甜味劑包括糖精，優(yōu)選的含量水平在約0.1%到5%。
合適的起泡劑包括肥皂、陰離子、陽離子、非離子、兩性的和/或兩性離子的表面活性劑。其含量水平可在0-15%，優(yōu)選的在0.1-15%，更優(yōu)選的在0.25-10%(重量)。
用作有用的防牙垢劑的某些焦磷酸鹽和其它多磷酸鹽已在美國專利US4，515，772和4，627，977中公開。這些包括二-和四-堿金屬焦磷酸鹽，其中的堿金屬優(yōu)先選自鈉和鉀。所包含的多磷酸鹽的量通常應(yīng)能提供至少0.5%多磷酸鹽陰離子，最高能提供約10%，優(yōu)選的提供約7.5%。
各種陰離子聚合物可用作其它防牙垢劑和/或防牙斑劑。合適的聚合物包括羧酸鹽聚合物，磺酸鹽聚合物，含磺酸鹽和羧酸鹽部分的聚合物、含有磷鹽單元的羧酸鹽聚合物和它們的混合物。
用作防牙垢劑和防牙斑劑的鋅鹽已在美國專利US4，100，269、4，416，867、4，425，325和4，339，432中公開。優(yōu)選的本發(fā)明的組合物包含鋅鹽，特別是檸檬酸鋅。在組合物中該鋅化合物的含量要足夠提供約0.01%-約4%的鋅，或較好是提供約0.05%至約1%的鋅離子。
用于牙膏中的氟源可以包含，例如氟化鈉、氟化亞錫、單氟磷酸鈉、氟化鋅銨、氟化錫銨、氟化鈣和氟化鈷銨，優(yōu)選是要包含起產(chǎn)生抗-攜帶作用的，本發(fā)明的優(yōu)選的組合物包含氟源。提供的氟離子水平一般在約0-1500ppm，優(yōu)選的是50-1500ppm，甚至高到約3000ppm水平也可使用。
通常在牙膏中包含低含量的芳香劑，例如從約0.01到約5%重量，尤其是從約0.1%到5%。
也可以包含抗菌劑，例如酚類如Triclosan
(如Ciba-Geigy)和/或水溶性抗菌劑如二葡糖酸洗必太、合克替啶、雙胍啶、季銨類抗菌化合物和水溶性某些金屬離子源，如鋅、銅、銀和亞錫如氯化鋅、氯化銅、氯化亞錫和硝酸銀。
二氧化鈦是合適的著色劑。
在本發(fā)明的牙粉中可使用適于牙粉的染料/色劑，例如FD&C蘭＃1、FD&C黃＃10、FD&C紅＃40等。
本發(fā)明的組合物中可包含各種其它任選的成分，例如防腐劑、維生素如維生素C和E，其它抗牙斑劑如亞錫鹽、銅鹽、鍶鹽和鎂鹽。還可以包含PH調(diào)節(jié)劑，抗-攜帶劑和脲、甘油磷酸鈣，三甲基磷酸鈉、聚硅氧烷、植物提取物、對過敏牙的脫敏劑和硝酸鉀和檸檬酸鉀，以及它們的混合物。
可包含酷蛋白和/或其水解產(chǎn)物作為抗攜帶劑，如含量水平在0.01-20%重量，優(yōu)選的為0.1-10%。
在牙膏中使用的上述提到的相應(yīng)的化合物，在上述范圍內(nèi)也適合于嗽口水，嗽口水可包含的乙醇含量水平可從0到60%，優(yōu)選的是5到30%重量。
下列特定的實(shí)施例進(jìn)一步證明本發(fā)明，但不由此限制本發(fā)明。
實(shí)施例1使用次磷酸鹽控制分子量，來制備含有丙烯酸、馬來酸和2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸(AMPS)的共調(diào)聚合物。將13克馬來酸酐溶解在去離子水中，調(diào)PH至約7。數(shù)量足夠給出最終單體對次磷酸鹽摩爾比率為8∶1的次磷酸鈉一水合物加入到水中。該溶液加熱到約85℃。由同時慢慢加入的引發(fā)劑和其它單體完成反應(yīng)。用過硫酸鈉(占加入的總單體的1.5mole%)引發(fā)聚合。該引發(fā)劑在整個反應(yīng)過程(4.5小時)中慢慢加入。超過4小時后，加入溶解在去離子水中的12g丙烯酸和6.83gAMPS。反應(yīng)持續(xù)到獲得基本上達(dá)100%轉(zhuǎn)化。如果需要，在最終30-60分鐘升高反應(yīng)溫度約10℃，以除去痕量的殘存單體。如果需要，加入額外量的引發(fā)劑以除去痕量的殘存單體。反應(yīng)由HPLC監(jiān)測，當(dāng)殘留單體(丙烯酸和馬來酸)經(jīng)測定低于約0.1%時認(rèn)為反應(yīng)完全。
實(shí)施例2使用次磷酸鈉控制分子量來制備含有丙烯酸、馬來酸和3-丙烯酰氨基-3-甲基丁酸(AMBA)的共調(diào)聚合物。除了用AMBA代替AMPS外，其它采用與實(shí)施例1相同的方法。其中使用AMBA5.64g。
實(shí)施例3使用次磷酸鈉控制分子量來制備含有丙烯酸、馬來酸和單丙烯酸聚乙二醇200酯(PEGA200)的共調(diào)聚合物。將馬來酸酐(6.52g)溶解在去離子水中，調(diào)PH至約7，數(shù)量足夠給出最終單體對次磷酸鹽摩爾比率為8∶1的次磷酸鈉一水合物加入到水中。該溶液加熱到約85℃。用過硫酸鈉(占加入總單體的1.5mole%)引發(fā)聚合。該引發(fā)劑在整個反應(yīng)過程(4.5小時)中加入。同時，超過4小時后加入溶解在去離子水中的6g丙烯酸和3.3gPEGA200。反應(yīng)持續(xù)到基本上達(dá)100%轉(zhuǎn)化。如果需要，在最終30-60分鐘升高反應(yīng)溫度約10℃，以除去痕量的殘存單體，如果需要，加入額外量的引發(fā)劑以除去痕量的殘存單體。
實(shí)施例4使用次磷酸鈉控制分子量來制備含丙烯酸、馬來酸和單丙烯酸聚乙二醇2000酯(PEGA2000)的共調(diào)聚合物。馬來酸酐(1.57g)溶解在去離子水中，調(diào)PH至約7，數(shù)量足夠給出最終單體對次磷酸鹽摩爾比率為8∶1的次磷酸鈉一水合物加入到水中，該溶液加熱到約85℃。用過硫酸鈉(占加入總單體的1.5mole%)引發(fā)聚合。該引發(fā)劑在整個反應(yīng)過程(4.5)小時中加入。同時，超過4小時后，加入溶解在去離子水中的1.44g丙烯酸和8.0gPEGA2000。反應(yīng)持續(xù)到基本上達(dá)100%轉(zhuǎn)化。如果需要，在最終30-60分鐘升高反應(yīng)溫度約10℃，以除去痕量的殘存單體，如果需要，加入額外量的引發(fā)劑以除去痕量的殘存單體。
實(shí)施例5用次磷酸鈉控制分子量來制備含有丙烯酸、馬來酸和甲基丙烯酸二甲基氨乙酯(DMAEMA)的共調(diào)聚合物。除了加入DMAEMA而不加入AMPS外，其它采用與實(shí)施例1相同的方法，其中使用DMEAMA5.18g。
實(shí)施例6用次磷酸鈉控制分子量來制備含丙烯酸、馬來酸和氯化二甲基二烯丙基銨(DMDAAC)的共調(diào)聚合物，除了使用DMDAAC代替AMPS外，其它采用與實(shí)施例1相同的方法。其中使用DMDAAC5.31g。
實(shí)施例7用次磷酸鈉控制分子量來制備含丙烯酸、馬來酸和二丙酮丙烯酰胺(DAAM)的共調(diào)聚合物。除了加入DAAM而不加入AMPS外，其它采用與實(shí)施例1相同的方法。其中使用DAAM5.58g。
實(shí)施例8表1、2、3總結(jié)了各種共調(diào)聚合物的組合物表1丙烯酸(AA)和馬來酐(MA)與2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸(AMPS)的三元共聚物單體摩爾百分?jǐn)?shù)實(shí)例AAMAAMPS單體:次磷酸鹽比率AMPS541-10.50.40.18:1AMPS541-20.50.40.116:1AMPS541-30.50.40.132:1AMPS442-10.40.40.28:1MPS442-30.40.40.232:1AMPS145-10.10.40.58:1
丙烯酸(AA)和馬來酐(MA)與3-丙烯酰氨基-3-甲基丁酸(AMBA)的三元共聚物單體摩爾百分?jǐn)?shù)實(shí)例AAMAAMBA單體:次磷酸鹽比率AMBA541-10.50.40.18:1AMBA541-20.50.40.116:1AMBA541-30.50.40.132:1AMBA442-10.40.40.28:1AMBA442-30.40.40.232:1AMBA145-10.10.40.58:1表2丙烯酸(AA)和馬來酐(MA)與二丙酮烯酰胺(DAAM)的三元共聚物單體摩爾百分?jǐn)?shù)實(shí)例AAMADAAM單體:次磷酸鹽比率DAAM541-10.50.40.18:1DAAM541-20.50.40.116:1
丙烯酸(AA)和馬來酐(MA)與甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)的三元共聚物單體摩爾百分?jǐn)?shù)實(shí)例AAMADMAEMA單體:次磷酸鹽比率DMAEMA541-10.50.40.18:1丙烯酸(AA)和馬來酐(MA)與氯化二甲基二烯丙基銨(DMDAAC)的三元共聚物單體摩爾百分?jǐn)?shù)實(shí)例AAMADMDAAC單體:次磷酸鹽比率DMDAAC541-10.50.40.18:1DMDAAC315-10.330.110.568:1
表3丙烯酸(AA)和馬來酐(MA)與聚丙烯酸乙二醇200酯(PEGA200)的三元共聚物單體摩爾百分?jǐn)?shù)實(shí)例AAMAPEGA200單體:次磷酸鹽比率PEGA200541-10.50.40.18:1PEGA200541-20.50.40.116:1PEGA200541-30.50.40.132:1PEGA200442-10.40.40.28:1丙烯酸(AA)和馬來酐(MA)與聚丙烯酸乙二醇2000酯(PEGA2000)的三元共聚物單體摩爾百分?jǐn)?shù)實(shí)例AAMAPEGA2000單體:次磷酸鹽比率PEGA2000541-10.50.40.18:1PEGA2000541-20.50.40.116:1PEGA2000541-30.50.40.132:1PEGA2000442-10.40.40.28:1
實(shí)施例9表4總結(jié)了各種聚合物的分子量、殘存單體和固體百分含量。
表4單體實(shí)例%固體分子量殘存MwMnMWD AA MAAMPS541-14516608002.10.01%0.05%AMPS541-242430012003.60.01%0.04%AMPS541-34312.1K19006.50.01%0.3%AMPS442-12416008002.00.01%1.3%AMPS442-350930025003.80%0.8%AMPS145-122240011002.2AMBA541-14520009002.40.06%0.20%AMBA541-241470016002.90%0.01%AMBA442-12115008001.90.1%2.1%AMBA145-11420009002.20.1%---DAAM541-14515008001.9------DAAM541-242400014002.90%0.04%DMAEMA541-1521000*0.004%0.003%DMDAAC541-1--1500*------0%0%DMDAAC315-11500*PEGA200541-14114008001.80.002%0.001%PEGA200541-241300016001.90.03%0.77%PEGA2000541-1143000*------0.8%1.9%PEGA2000541-2215000*------------PEGA2000541-32410000*------------PEGA2000442-12215000*------------＊估計(jì)的分子量。
實(shí)施例10試驗(yàn)了用于本發(fā)明組合物中的共聚物阻止無定形磷酸鈣向羥基磷灰石轉(zhuǎn)化的能力，在本領(lǐng)域中這一點(diǎn)被看作是防牙垢活性的標(biāo)志。采用美國專利US4，627，977實(shí)施例1描述的PH-stat試驗(yàn)來試驗(yàn)所述的共調(diào)聚合物。較長的延遲時間表示較高的活性。用在美國專利US5，011，682中公開的單/二羧酸鹽共調(diào)聚合物作比較，用AM-C顯示。所得結(jié)果歸納在表5中
表5PH-Stat試驗(yàn)不同聚合物的比較樣品劑量延遲時間(分鐘)AM-C15ppm≈6.0-7.5AM-C10ppm4.8AM-C20ppm12.2AMPS541-115ppm6.6AMPS442-115ppm7.3AMPS145-110ppm0.0AMBA145-110ppm0.0AMBA541-115ppm5.7AMBA442-115ppm4.8DAAM541-115ppm7.0PEGA200541-110ppm5.4PEGA200541-120ppm16.0DMDAAC541-110ppm5.1DMDAAC541-120ppm12.0DMAEMA541-110ppm4.6DMAEMA541-120ppm12.0聚丙烯酸20ppm0.0MW60,000Gantrez S-97
(1)20ppm 0.0(1)馬來酸和甲基乙烯基醚的1∶1共聚物MW700，00(如GAF)。
表5中結(jié)果表明，用于本發(fā)明的共聚物在阻止無定形磷酸鈣向羥基磷灰石轉(zhuǎn)化方面，與單/二羧酸鹽共調(diào)聚合物(AM-C)一樣有效。
如在美國專利US4，627，977中公開的，發(fā)現(xiàn)聚羧酸酯共聚物(聚丙烯酸)和Gantrez
無活性。還發(fā)現(xiàn)含有摩爾百分?jǐn)?shù)高于40%的第三種單體的物質(zhì)(AMPS145-1，AMBA145-1)無防牙垢活性。
實(shí)施例11溶解性和晶體生長抑制活性對比顯示在表6中。溶解性在如表3所表示的，增加Ca濃度的溶液中試驗(yàn)。晶體生長抑制作用由加入羥基磷灰石晶核的晶體生長抑制試驗(yàn)來測定。該試驗(yàn)在一并列入本文作為參考的美國專利US5，011，682實(shí)施例5中描述。樣品在PH＝8.0和聚合物劑量為0.1%下進(jìn)行。
結(jié)果表明本發(fā)明范圍內(nèi)的陰離子三元共聚物(如AMPS、AMBA和PEGA共聚物)與單/二羧酸共調(diào)聚合物相比具有改進(jìn)的溶解性(例如改進(jìn)的在鈣溶液中的容限)。同時，這些陰離子聚合物在阻止晶體生長方面與分子量相似的單/二羧酸共調(diào)聚合物一樣有效。本發(fā)明范圍內(nèi)僅含有式Ⅵ結(jié)構(gòu)的一個單元的共聚物(如DMAEMA和DMDAAC不表現(xiàn)出改進(jìn)和溶解性)。
如實(shí)施例10，第三種單體摩爾百分?jǐn)?shù)高于40%的物質(zhì)(DMDAAC)具有降低的活性。
高分子量的非修飾聚羧酸酯(分子量50，000的丙烯酸酯/馬來酸酯共聚物)活性也較差。分子量高于15，000的共聚物(PEGA2000541-3)和含有重量高于聚合物重量的20%的大分子單體的共聚物也具有降低的活性。隨著Ca濃度的提高，可能有降低防牙垢活性的傾向。
表6鈣聚合物重復(fù)單元摩爾比率作用%抑制(溶解性)1聚合物0.5:14:18:1AM-C,MW1200100(s)100(i)100(i)AM-H,MW8,4009(s)98(i)94(i)Sokalan CP-7
MW 50,000292(i) 30(i) 28(i)Polyacrylate,MW 5000326(s) 100(i) 84(i)Polyacrylate,MW 60,000422(s) 27(i) 29(i)AMPS541-189(s)100(s)100(i)AMBA541-190(s)100(s)100(s)DMAEMA541-197(i)100(i)100(i)DMDAAC541-194(i)100(i)100(i)DMDAAC315-142(s)64(i)42(i)PEGA200541-191(i)100(i)100(i)PEGA2000541-177(s)79(s)81(s)PEGA2000442-19(s)12(s)12(s)PEGA2000541-270(s)73(s)73(s)PEGA2000541-39(s)12(s)11(s)＊1i-不溶解，發(fā)生部分聚合物相分離，s-溶解的，無相分離發(fā)生。
2-從BASF得來的2∶1丙烯酸酯/馬來酸酯共聚物。
3-從BASF得來的Sokalan PA25PN
。
4-從Rohm和Haas得來的Acrysol A-1
。
實(shí)施例12測定各種聚合物的溶解性和晶體生長抑制作用。使用與實(shí)施例11中描述的相同的方法。
所得結(jié)果總結(jié)在表7中。
表7HAPSCGI結(jié)果，PH8.0，0.1%聚合物劑量改變Ca∶聚合物重復(fù)單元摩爾比率結(jié)構(gòu)對抑制作用的影響%抑制(溶解性)1聚合物0.5:14:18:1AMPS541-189(s)100(i)100(i)AMPS145-161(s)53(s)81(s)AMBA541-190(s)100(i)100(i)AMBA145-179(s)83(s)85(s)DMDAAC541-194(i)100(i)100(i)DMDAAC315-142(s)64(i)42(i)表7結(jié)果說明，在含有丙烯酸酯、馬來酸酯和第三種單體的共聚物中，含有少于40%的第三種單體的共聚物抑制晶體生長方面實(shí)際上優(yōu)于含有高于40%的第三種單體的共聚物。
實(shí)施例13研究了本發(fā)明范圍內(nèi)的各種共聚物和單/二羧酸酯共聚物阻止細(xì)菌粘附到羥基磷灰石上的能力。
使用了以下方法，采用鋪涂羥基磷灰石96孔ELISA板(核心，組織培養(yǎng)處理)的試驗(yàn)，用于監(jiān)測聚合物對微生物粘附的作用，通過含有等體積的兩種緩沖液的鈣化溶液沉淀的方法形成羥基磷灰石涂層，兩種緩沖液中一種是15mM磷酸鹽(KH2PO4，F(xiàn)isher)，0.2M三乙醇胺(Ficher);另一種是5mM鈣(CaCl2·2H2O，F(xiàn)isher)，0.2M三乙醇胺(Fisher)。兩種緩沖液通過用去離子超濾水和濃鹽酸(Fisher)調(diào)PH至7.4制得。所得兩種溶液在使用前直接混合以形成過飽和Ca/PO4溶液，該溶液在制備期間在室溫下不沉淀。
將鈣化溶液的每一等分樣(370μl)加入微滴板的每一孔中，該板置于80℃烘箱中1小時。棄去沉淀后的鈣化溶液，向各孔重新充以新鮮的溶液，板重新置于80℃的烘箱中。經(jīng)四次沉淀后，取出板，用蒸餾水充分沖洗，并使其在室溫下干燥。
這一過程形成了被確認(rèn)為可接受的單一羥基磷灰石的沉淀。
通過用合成唾液(1mM磷酸，PH6.8(KH2PO4，K2HPO4，F(xiàn)isher)，50mM KCl(Fisher)、1mM CaCl2·2H2O(Fisher，0.1mM MgCl2(Fisher))漂洗它們的方法制備用于粘附試驗(yàn)的板。各孔用370μl合成唾液在37℃下處理1小時，伴隨著在旋轉(zhuǎn)搖床盤上輕輕攪動，接著用蒸餾水漂洗三次。然后，以每孔370μl含有1000或100ppm各種試劑的合成唾液，在37℃下處理1小時。完成三次蒸餾水漂洗后處理。
Streptococcus sanguis G9B在有[甲基]-3H胸苷(每10ml介質(zhì)010μCi Amersham)存在下，在胰蛋白胨-酵母果糖介質(zhì)(2.5%Trypticase胨[BBL]，在1.5%酵母提取物[BBL]，0.5%K2HPO4[Fisher]、0.1% MgSO4[Fisher]中)。中在37℃下生長一夜。將該培養(yǎng)物離心(2000xg，10分鐘)，水洗兩次并重新懸浮在合成唾液中至1.5的光密度(540nm)，由Petroff-Hauser裝置計(jì)數(shù)的這一光密度表示S.Sanguis細(xì)胞濃度為每毫升7.9×109個。這些懸液進(jìn)一步稀釋到每毫升合成唾液2×108個細(xì)胞，每一孔中加入300μl該懸液。所得板在37℃下置于培養(yǎng)箱中1小時，再用蒸餾水漂洗三次。
接著向各孔中加入1NNaOH，10mMEDTA四鈉鹽(300μl)的等分樣，該板再次置于37℃的培養(yǎng)箱中1小時。用帶25計(jì)量針的1ml結(jié)核菌素注射器移去氫氧化鈉溶液，從中移出，斜角置于閃爍管中用閃爍計(jì)數(shù)器定量。用含有聚合物處理劑的樣品與對照樣品的比率計(jì)算“粘附降低百分率”。
所得結(jié)果總結(jié)在表8中。
表8共聚物對粘附在羥基磷灰石表面的Streptococcussanguis的作用聚合物濃度粘附降低百分率None--0%AM-C100PPM73%1000PPM70%AMPS442-1100PPM71.3%1000PPM81.7%DMDAAC541-1100PPM91.8%1000PPM80.8%DMDAAC315-1100PPM81.8%1000PPM86.2%PEGA200541-1100PPM77.4%1000PPM74.7%PEGA200541-2100PPM75.2%1000PPM65.7%表8結(jié)果表明，本發(fā)明范圍內(nèi)的各種共聚物和AM-C有效地結(jié)合到羥基磷灰石表面，并阻斷后續(xù)的細(xì)菌粘附。數(shù)據(jù)表明，共聚物對新形成的牙垢應(yīng)具有改進(jìn)的親和性，從而阻止在其增長的表面的進(jìn)一步鈣化。而且被吸附的防牙垢劑聚合物應(yīng)減少細(xì)菌的積累，該細(xì)菌是牙垢的液-固界面的晶體進(jìn)一步生長的核心。
結(jié)果表明，在低濃度(100ppm)時，本發(fā)明范圍內(nèi)的兩性聚合物與AM-C相比表現(xiàn)出對羥基磷灰石表面的增加的堅(jiān)固性。
實(shí)施例14含有本發(fā)明的聚合物防牙垢劑的一個典型配方如下牙膏配方(PH＝5-9)組分占最終組合物的重量百分?jǐn)?shù)70%山梨醇(由Roquette)64.0%有研磨作用的二氧化硅(Gasil10%200
由Crosfield Chemicals)稠化二氧化硅(Sident 225
9.0%由Degussa)聚合物防牙垢劑5.0%聚乙二醇(PEG32
由Union 5.0%Carbide)十二烷基硫酸鈉(StepanolWA-1.5%100
由stepan)糖精酸鈉(由PMCSpecialties)0.3%香料1.0%氟化鈉(由philBrochem)0.24%防腐劑(苯甲酸鹽)0.08%染料＜.01%羧甲基纖維素鈉(由Aqualon)0.15%水至100%
實(shí)施例15含有本發(fā)明的聚合物嗽口水的一個典型配方如下嗽口水配方(PH＝6.5)組分占最終組合物的重量百分?jǐn)?shù)乙醇12.5%70%山梨醇(由Roquette)7.0%聚合物防牙垢劑5.0%吐溫20(由ICI)0.55%防腐劑(parabens)0.2%香料0.1%染料＜.1%糖精酸鈉(由PMCspecialties)0.65%氯化鈉0.05%乙酸鈉0.015%乙酸0.015%水至100%除非說明書和實(shí)施例中已指明的外，本發(fā)明說明書中的材料是從下列供應(yīng)者購得的
材料供應(yīng)者丙烯酸Aldrich馬來酸AldrichAMPSLubrizolAMBAChemieLinzPEGA200，2000Monomer，Polymer&DajacLabsDMAEMAAlcolacDMDAACCPSDAAMMonomer，Polymer&DajacLabs次磷酸鈉水合物Aldrich過硫酸鈉Aldrich需清楚本文中說明和描述的本發(fā)明的特定形式僅僅是代表性的?？捎谜f明性實(shí)施方案進(jìn)行包括但不限于本說明書中所建議的各種變化，而不背離本說明書的清楚闡述。因此需參考前面所附的權(quán)利要求，以確定本發(fā)明全部范圍。
權(quán)利要求
1.一種含有至少一種有效量的控制牙垢形成的聚合物的口腔用非食物組合物，所說聚合物具有式Ⅰ的結(jié)構(gòu)
其中的A是任意的聚合物殘基，它包括(i)至少一個式Ⅱ的結(jié)構(gòu)單元
(ii)不同于式Ⅱ的結(jié)構(gòu)單元的，至少一個式Ⅲ的結(jié)構(gòu)單元
(iii)選自式Ⅳ的一個結(jié)構(gòu)單元，式Ⅴ的一個結(jié)構(gòu)單元，式Ⅵ的一個結(jié)構(gòu)單元，式Ⅵ的一種異構(gòu)體和它們的混合物的至少一個單元
其中，R1、R2、R3和R4是氫、甲基、乙基基團(tuán)或它們的結(jié)合物；X選自氫、堿金屬、堿土金屬、過渡金屬、銨、烷基胺、鏈烷醇胺殘基及其混合物；R5是氫或甲基；R6是O或NR15，其中R15是氫或一種含有1-4個碳原子的烷基基團(tuán)；R7是含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烴類基團(tuán)；R8選自-SO3X、-COOX和
其中X是如上定義的；R9是O或NH；R10和R11分別選自氫和甲基；R12選自-OH、-N(R16)2和-OR17；R16、R17、R18分別選自含有1-18個碳原子的烴類基團(tuán)，R13和R14分別選自含有1-18個碳原子的烴類基團(tuán)；B是氫或殘基A，并且l、m、n、p和r是足夠給出聚合物平均重量分子量為約400到約5，000的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中選自式Ⅳ的一個結(jié)構(gòu)單元、式Ⅴ的一個結(jié)構(gòu)單元，式Ⅵ的一個結(jié)構(gòu)單元式Ⅵ的異構(gòu)體或它們的混合物的聚合物單元在組合組中的含量不超過40mole%。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中的聚合物含有從10mole%到95mole%的式Ⅲ的結(jié)構(gòu)單元。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中以((聚合物中存在的所有單體-式Ⅲ的單體)/或Ⅲ的單體)表示的相對摩爾比率范圍從約6∶1到約1∶6。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中的聚合物含有式Ⅳ，且式Ⅳ是從選自下列的基團(tuán)形成的2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸或其鹽、3-丙烯酰氨基-3-甲基丁酸或其鹽，丙烯酰氨基鏈烷磺酸或其鹽、烷基氨基丙烯酸酯、烷氨基烷基甲基丙烯酸酯、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、二丙酮丙烯酰胺和烷氨基烷基(甲基)丙烯酰胺。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中的聚合物含有式Ⅴ、式Ⅴ是從選自下列的單體形成的聚丙烯酸乙醇酯、聚甲基丙烯酸乙二醇酯、聚甲基丙烯酸丙二醇酯、聚乙烯氧化物-共-丙烯氧化物甲基丙烯酸酯、N-聚乙二醇(甲基)丙烯酰氨、聚乙烯氧化物-共-丙烯氧化物(甲基)丙烯酰氨。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中的聚合物含有式Ⅳ結(jié)構(gòu)，Ⅳ是從鹵化二烷基烯丙基銨形成的。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中的聚合物分子量范圍從800到4，000。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中的聚合物的含量占組合物的重量范圍從約0.1到約10%。
10.權(quán)利要求1的組合物，還包括降低攜帶有效量的氟源。
11.權(quán)利要求1的組合物，其中用于制備聚合物的全部單體對次磷酸鹽源的摩爾比率范圍從約40∶1到4∶1。
12.權(quán)利要求1的組合物，其中的組合物是一種牙膏并且還包含一種研磨材料。
13.權(quán)利要求1的組合物，其中的組合物還包含一種鋅離子源。
14.一種控制牙垢的方法，該方法包括用按照權(quán)利要求1的組合物處理牙齒。
全文摘要
一種基于共聚物的控制牙垢形成的組合物和方法，所說共聚物由單和二羧酸乙烯基單體、次磷酸鹽源和至少一個選自其它的單體形成，其中的其它單體包括，例如磺酸鹽和羧酸鹽單體、含有聚乙二醇的單體和陽離子單體。
文檔編號A61K8/81GK1090750SQ9311783
公開日1994年8月17日 申請日期1993年8月18日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月18日
發(fā)明者C·L·豪韋·邁耶斯, K·K·余, D·L·艾利奧特 申請人:尤尼利弗公司