專利名稱：5-(2-(4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氟-1,3-二氫-2h-吲哚-2-酮鹽酸 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽一水合物，涉及含所述一水合物的藥用組合物以及服用所述一水合物治療精神疾病(neuroleptic diseases)的方法。
美國專利第4，831，031號(hào)公開了具精神抑制活性的下式5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽，為半水合物形式(以下稱“半水合物”)
式中Ar是苯并異噻唑-3-基;本文引述該文作參考。
本發(fā)明涉及5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽-水合物(以下稱“一水合物”)，該化合物具有重要的且非顯而易見的性質(zhì)。由于一水合物在吸濕性方面基本穩(wěn)定，因此減少了在壓片或制膠囊操作過程中由于活性成分的重量改變而帶來的制備問題。


圖1表示含水量為3.97重量%的一水合物的粉末X射線衍射。
圖2表示含水量為2.55重量%的半水合物的粉末X射線衍射。
圖3表示含水量為0.13重量%的無水5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(以下稱“無水化合物”)的粉末X射線衍射。
圖4為含水量為3.97重量%的一水合物的紅外光譜。
圖5為含水量為2.55重量%的半水合物的紅外光譜。
圖6為含水量為0.13重量%的無水化合物的紅外光譜。
一水合物的理論含水量是3.85重量%。在本發(fā)明范圍內(nèi)，一水合物的含水量約在3.8-4.5重量%范圍內(nèi)。
一水合物以其含水量、其圖1中的粉末X射線衍射以及其在圖4中的紅外光譜為特征。這三個(gè)特征與具約為0.13%含水量、圖3粉末X射線衍射和圖6紅外光譜的無水化合物的特征不同。無水化合物可由干燥化合物的半水合物或一水合物制得。這三個(gè)特征也與具約2.55重量%的含水量、圖2粉末X射線衍射和圖5紅外光譜的半水合物的特征不同。半水合物可按美國專利第4，831，031號(hào)的第13欄第13-17行實(shí)施例16中所述的方法制得。
一水合物可以通過無水5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮與鹽酸水溶液反應(yīng)制得。該反應(yīng)一般約在室溫至100℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，通常約為60-65℃。根據(jù)反應(yīng)溫度和其它條件，反應(yīng)時(shí)間一般約在2-48小時(shí)內(nèi)，約3-24小時(shí)為宜。
在該反應(yīng)溶液中的鹽酸的濃度約在0.3-3.0M之間，約0.7M為佳。
反應(yīng)后形成的熱淤漿可用濾紙過濾，并用水、最好是去離子的超濾水洗滌濾餅。將該濾餅在仔細(xì)監(jiān)控的條件下干燥使含水量確定在約3.8-4.5%之間，以獲得穩(wěn)定的一水合物。
本發(fā)明一水合物可如上述美國專利第4，831，031號(hào)中所述用作精神抑制劑。該水合物可給病人單獨(dú)使用，或最好按照實(shí)際的藥用標(biāo)準(zhǔn)與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑配合以藥用組合物的形式給病人使用。該一水合物可以口服或經(jīng)腸道外包括靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥。適宜的藥用載體包括固體稀釋劑或填充劑和滅菌水溶液和各種有機(jī)溶劑。從而該藥用組合物可容易地以多種劑型如片劑、粉劑、錠劑、糖漿劑和注射液來使用。如有必要，這些組合物可以含附加成分如矯味劑、粘合劑和賦形劑。因此，用于口服時(shí)，含各種賦形劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑可與各種崩解劑如淀粉、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽連同粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一同使用。此外潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉也常用于制片。類似的固體組合物也可用作軟及硬膠囊的填充物。為此優(yōu)選的材料包括乳糖及高分子量的聚乙二醇。若水性懸浮劑或酏劑需要口服，其主要的活性成分可與各種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料混合。必要時(shí)，可加入乳化劑或助懸劑及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物。
式Ⅰ新化合物的芝麻油或花生油及含水丙二醇的溶液或懸浮液，或者其滅菌水溶液可用于腸道外給藥。若有必要，這樣的水溶液應(yīng)適當(dāng)進(jìn)行緩沖，而且該液體稀釋劑首先用足量的鹽水或葡萄糖使之等滲。這些具體的水溶液尤其適宜于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。所用的滅菌水性介質(zhì)均易用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)獲得。
式Ⅰ化合物的有效劑量如通常所知取決于所采用的給藥途徑以及其它因素如患者的年齡和體重。
通過將試驗(yàn)樣品于室溫露置于相對(duì)濕度為31%、51%、71%和81%的環(huán)境中4小時(shí)和8天來測(cè)試其穩(wěn)定性。測(cè)定每個(gè)樣品的含水量、紅外光譜和X射線衍射圖。在所述的試驗(yàn)條件下，穩(wěn)定的試樣不出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性變化。
實(shí)施例1
將一只清潔的2L三頸圓底燒瓶用去離子的超濾水沖洗兩遍以使之無斑跡，安裝上溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和加熱罩。將750ml去離子的超濾水、250ml濃鹽酸(37.3%)加到燒瓶中(制成了3M鹽酸水溶液)，再加入50g無水5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。將該反應(yīng)混合物加熱至60-65℃24小時(shí)。趁熱(約55℃)將該淤漿用濾紙過濾并將濾餅用去離子的超濾水洗滌兩次，每次200ml。于40℃-50℃在空氣中干燥7小時(shí)后含水量為3.9%。其粉末X射線衍射見圖1。
再于50℃繼續(xù)干燥21.5小時(shí)，該物質(zhì)的含水量為0.19%。其X射線衍射見圖3。這樣，制得了無水化合物。
實(shí)施例2在潔靜的150ml三頸圓底燒瓶中安裝上溫度計(jì)、磁性攪拌器、具氮?dú)膺M(jìn)口的回流冷凝器和加熱浴。將5.00g無水5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮游離堿以及75ml去離子水和5.0ml濃(37.3%)鹽酸加至該燒瓶中，成為0.76M的HCl溶液。將該反應(yīng)混合物加熱至60-65℃并在該溫度下保持3小時(shí)。除去加熱浴并將該淤漿冷卻至室溫。將產(chǎn)物濾集在燒結(jié)玻璃濾器中。將產(chǎn)物濾餅用少量去離子水洗滌，然后于50℃在空氣中干燥。干燥后，含水量為4.2%，其X射線衍射圖見圖1所示。制得一水合物，收率為96%(5.43g)。
實(shí)施例3將17.4加侖去離子水和4.44L濃鹽酸加至潔凈并干燥的20加侖的反應(yīng)器中，得0.77M溶液。將4.44kg無水5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮游離堿加至該反應(yīng)器中。將該淤漿溫?zé)嶂?5℃并保持18小時(shí)。將淤漿冷至室溫并取樣;該樣品顯示成鹽完全。將產(chǎn)物過濾并用去離子水洗滌兩次，每次5加侖。然后于50℃在空氣中干燥30小時(shí)。該干燥后的產(chǎn)品含4.4%水。相應(yīng)的X射線衍射圖與圖1相符，從而證實(shí)得到了所需的一水合物。
用在以上實(shí)施例中的無水游離堿制備如下。
實(shí)驗(yàn)5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將19L水和4.44kg碳酸鈉加至潔凈且干燥的20加侖的襯玻璃的罐中。待碳酸鈉溶解后，加入4.29kg(17.5mol)5-(2-氯乙基)-6-氯-羥吲哚和3.62kg(16.5mol)1-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪。將該水性淤漿加熱至回流，并在該溫度下保持14小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)，將該溶液冷至20℃并過濾。該濕產(chǎn)物于室溫在23L異丙醇中再次制漿。2小時(shí)后，將產(chǎn)物濾集于2只大的布氏漏斗中，各用3.4L新鮮的異丙醇洗滌。將產(chǎn)物于30℃-40℃真空干燥至無異丙醇?xì)埩?，?.89kg(86.4%的收率)所需的游離堿，用高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定，與標(biāo)準(zhǔn)樣品相符。
權(quán)利要求
1.5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽一水合物。
2.具精神抑制活性的藥用組合物，它含有治療精神疾病有效量的權(quán)利要求1化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
3.治療精神疾病的方法，它包括給需要治療的病人服用精神抑制量的權(quán)利要求1化合物。
4.權(quán)利要求1化合物的制備方法，它包括將無水5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮與鹽酸反應(yīng)。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中，反應(yīng)液中鹽酸的濃度為約0.3-3.0M。
6.按照權(quán)利要求4的方法，其中，反應(yīng)液中鹽酸的濃度約0.7M。
全文摘要
5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽的一水合物作為精神抑制劑具有有利的制備穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61P25/02GK1089607SQ9311731
公開日1994年7月20日 申請(qǐng)日期1993年8月31日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月1日
發(fā)明者D·J·M·阿倫, F·R·布殊, S·A·迪羅馬, D·M·戈德克 申請(qǐng)人:美國輝瑞有限公司