專利名稱：取代苯或苯磺酸及其衍生物的制備方法和n，n′-取代脲的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備取代苯和苯磺酸及其衍生物的改進方法，其中包括鄰-氨基苯磺酸衍生物的重氮化，隨后均相鈀催化下偶聯(lián)和非均相鈀催化氫化。偶聯(lián)反應(yīng)后均相催化劑被還原為金屬沉淀出，不用分離而作為氫化步驟的非均相鈀催化劑。本發(fā)明還涉及N-苯磺酸基-N′-三嗪基脲的制備方法。
苯磺酸衍生物可用做生產(chǎn)農(nóng)用化學(xué)劑的中間體。從苯磺酸鹽制備具有植物生產(chǎn)調(diào)節(jié)性能的N-苯磺?；?N′-嘧啶基脲被取敘述在例如EP-A-120814中。
各步方法是已知，其中pd(O)催化芳基-烯烴偶聯(lián)后被分離，然后再催化氫化?！癶eck”反應(yīng)包含烯烴同鹵代芳烴的偶聯(lián)，而“Heck”反應(yīng)的“松田”改良法是經(jīng)活性更好的加成物進行，加成物是例如上述的芳香重氮離子，如在TetrahedronVol.37，P.31-36(1981)中所述，各步方法敘述在例如EP-A-120814、M.Sonei等Hetero-cycles，Vol.26，NO.7，P.1783-1784(1987)。
然而，制備取代苯磺酸及其衍生物過程中避免了鈀催化劑的分離而鈀既被用于均相反應(yīng)步驟又被用于非均相反應(yīng)步驟的方法是未知的。
意外地發(fā)現(xiàn)，用均相的鈀復(fù)合物催化的芳基同烯的均相偶聯(lián)反應(yīng)可以隨后進行氫化步驟，來自均相的鈀復(fù)合物的鈀以金屬形態(tài)被用于非均相的氫化步驟，然后可過濾回收鈀并用已知方法純化和重新生成例如原來的復(fù)合物。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種鈀催化劑的優(yōu)良的雙重用法和提供一種較經(jīng)濟的方法，該方法是可溶性鈀催化劑先被用于“松田”均相步驟然后用于非均相氫化步驟。
本發(fā)明的一個目的是制備式Ⅰa化合物的方法。
式中Ra、Rb和Rc各自獨立的是H或氫化穩(wěn)定取代基，Ar為C6-C20芳基或有1-6個雜原子的C3-C20雜芳基，雜原子可以是O、S和N，芳基和雜芳基是無取代的或被氫化穩(wěn)定基團取代的。該方法是a)第一步1摩爾當(dāng)量式Ⅱa化合物同至少1摩爾當(dāng)量式Ⅲa化合物反應(yīng)。
反應(yīng)在任選的一種惰性溶劑中、在催化量的均相鈀催化劑和一種堿的存在下進行，堿選自堿金屬、堿土金屬以及叔胺的羧酸鹽。反應(yīng)得到式Ⅳa化合物。
b)第二步式Ⅳa化合物的氫化是在任選的一種惰性溶劑中和催化量的鈀氫化催化劑存在下進行，其特征為均相鈀催化劑在步驟(a)的反應(yīng)混合物中被還原為不溶的金屬鈀，隋之用作非均相氫化的催化劑。
按本發(fā)明方法的一種優(yōu)選的變化的特征是，非均相鈀氫化催化劑是從得到的步驟(a)反應(yīng)混合物中的均相鈀催化劑在通入氫氣開始?xì)浠瘯r就地形成的。
極優(yōu)選的方法是為非均相氫化催化劑加入鈀的載體材料。
Heck反應(yīng)的松田改良法可采用的式Ⅰa化合物的范圍很廣，取代基Ra、Rb和Rc或選自多種有機基團。
Ra、Rb和Rc可選自H;C1-C20烷基;C1-C20氰代烷基;C1-C20羥基烷基;C1-C20鹵代烷基，鹵素優(yōu)選是F、Cl或Br;C1-C12烷基-COORd、C1-C12烷基-CO-NReRf、C1-C12烷基-SO2ORd或C1-C12烷基SO2-NReRf，式中Rd、Re和Rf各自是H、C1-C12烷基、苯基、芐基或環(huán)己基;c1-C20烷基-CO;C1-C20烷氧基、C1-C20氰代烷氧基;C1-C20鹵代烷氧基，鹵素優(yōu)選是F、Cl或Br;C1-C20烷硫代;C1-C20鹵代烷硫代，鹵素優(yōu)選是F、Cl或Br;-SO2ORd、-SO2NReRf、-COORd或-CO-NReRf，式中Rd、Re和Rf與上面所述相同;鹵素，優(yōu)選是F、cl或Br;-CN;-NReRf，式中Re和Rf與上面所述相同;無取代的或有C1-C20烷基取代的苯基或芐基;C1-C20氮川烷基;C1-C20羥基烷基;Rd也可wa OM或-O(M1)1/2，式中M是堿金屬原子或有3-18個碳原子的叔胺鹽基團，M1是堿土金屬原子。所有烷基、烷氧基和烷硫代基團中優(yōu)選有1-12個碳原子，更優(yōu)選的是1-8個碳原子，最優(yōu)選的是1-4個碳原子。
Ar芳基優(yōu)選含有6-16個碳原子，更優(yōu)選的是6-12個碳原子，Ar可以是單環(huán)也可以是稠合多環(huán)芳基，多環(huán)芳基可以到5個環(huán)，優(yōu)選是到3個環(huán)。優(yōu)選的Ar基是萘基以及特別是苯基。雜芳基優(yōu)選的是含3-14個碳原子，更優(yōu)選的是3-10個碳原子，優(yōu)選的是有1-4個雜原子，更優(yōu)選是1-3個雜原子，雜原子是O、S和N，而N是特別優(yōu)選的。雜芳基單環(huán)或稠多環(huán)雜芳基，多環(huán)雜芳基可以含到5個環(huán)，優(yōu)選的是到3個環(huán)。優(yōu)選的雜芳環(huán)是吡啶、三嗪、嘧啶和喹啉。
芳基和雜芳基可各自被上面提及的Ra、Rd和Rc取代，也可被-OH或-SH取代。
反應(yīng)條件可有很廣范圍的變動，但就下面所述的更優(yōu)選的目標(biāo)是優(yōu)選的反應(yīng)條件。
本發(fā)明的更優(yōu)選的一個目的是制備式Ⅰ化合物的方法。
式中X代表-OH、-OM、-O(M1)1/2或NH2，這里M是一個堿金屬原子或有3-18個碳原子的叔胺離子，M1是一個堿土金屬原子;
Y是H、Cl、F或Br;
R1是H、F、Cl、Br或-COOR3;
R2是-COO(C1-C4烷基)、-(CO)R3或是無取代的或者鹵素原子取代的C1-C2烷基;
R3是H或C1-C4烷基;該方法是a)第一步1摩爾當(dāng)量式Ⅱ化合物
同至少1摩爾當(dāng)量式Ⅲ化合物反應(yīng)，
反應(yīng)在任選的一種惰性溶劑中、在催化量的均相鈀催化劑和一種堿的存在下進行，堿可選自堿金屬、堿土金屬以及叔胺的羧酸鹽。反應(yīng)得到式Ⅳ化合物。
b)第二步式Ⅳ化合物的氫化。氫化是在任選的一種惰性溶劑中和催化量的氫化存在下進行，其特征為均相鈀催化劑在步驟a)的反應(yīng)混合物中被還原為不溶的金屬鈀，隨之用作非均相氫化的催化劑。
本方法的一種優(yōu)選的變化的特征是，非均相鈀氫化催化劑是從得到的步驟a)反應(yīng)混合物中的均相鈀催化劑在通入氫氣開始?xì)浠瘯r就地形成的。
極優(yōu)選的方法是為非均相的氫化催化劑加入鈀的載體。
按上述定義之M優(yōu)選是鋰、鈉或鉀。M1優(yōu)選是鎂或鈣。M1是叔胺離子時可用R4R5R6NH+表示，式中R4、R5和R6各自是C1-C6烷基，優(yōu)選是C1-C4烷基;或R4和R5共同是-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-，R6是C1-C6烷基，優(yōu)選是C1-C4烷基。烷基的例子是甲基、乙基、正或異丙基、正、異或叔丁基。
上面定義的烷基系指直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基和丁基的四種異構(gòu)體。
R2為C1-C2烷基時其上取代的鹵素優(yōu)選是F或Cl。
R1優(yōu)選是H，R2優(yōu)選是-CF3、-CF2Cl、-CFCl2、CCl3、-COO(C1-C4烷基)或-(CO)CH3。一個特別優(yōu)選的實例是R1是H而R2是-CF3或-(CO)CH3。
X優(yōu)選是OH、ONa或OK。Y優(yōu)選是H。
本發(fā)明的方法的起點是式Ⅱ的芳香重氮陽離子，它可以用文獻中詳細(xì)記載的方法制備。
式Ⅱ的重氮化合物可以用已知方法就地形成，或以鹽的形式加入，這時式Ⅱ化合物的對應(yīng)成鹽的陰離子可以是PF-6、BF-4、OA-c、HSO-4、SO2-4、CH3(C6H4)SO-3以及CH3SO-3。就地形成也可以在式Ⅲ化合物存在下進行，例如在J.org.Chem.Vol.46，P.4885-4888(1981)中所述的加入亞硝酸烷基酯，如亞硝酸叔丁酯存在下進行。
在第一反應(yīng)步驟中使用的鈀催化劑可以就地生成或另行制備，方法是在任選的一種鹽，如醋酸鈉和適當(dāng)?shù)呐湮恍纬苫衔锏拇嬖谙逻€原鈀(Ⅱ)化合物。適宜的鈀化合物包括Pdcl2、PdBr2、pd(NO2)2、H2pdcl4、Pd(OOCCH3)2、〔pdcl4〕Na2、〔pdcl4〕Li2、〔pdcl4〕K2、乙酰丙酮酸鈀(Ⅱ)、二氯(1，5-環(huán)辛二烯)鈀(Ⅱ)、二氯雙-(乙腈)鈀(Ⅱ)、二氯雙-(芐腈)鈀(Ⅱ)、π-烯丙基鈀(Ⅱ)氯化物二聚體、雙-(π-甲基烯丙基鈀(Ⅱ)氯化物)和π-烯丙基鈀(Ⅱ)乙酰丙酮酸鹽。適宜的形成配位化合物例如是式Ⅲ化合物所述的烯;無取代的或苯環(huán)上取代有鹵素(F、Cl和Br)、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的二芐叉基丙酮;式P(OR7)所示的亞磷酸酯，式中R7例如是苯基、C1-C6烷基或是部份或完全氟化的C1-C6烷基;以及CO。形成配位化合物可以單獨使甲，或至少兩種組合使用。
適宜的還原劑例如是CO、H2、甲酸酯、一級或二級C1-C8烷醇。肼。胺以及CO與烷醇或水的混合物。催化劑可以加pd(dba)2、pd(dba)3。熔劑、pd2(dba)3或pd2(dba)3溶劑，縮寫“dba”代表二芐叉基丙酮。dba配體可以是無取代的或在芳烴部分有上面已述的取代。
鈀催化劑的用量可以是式Ⅱ重氮鹽的摩爾數(shù)的0.01-5%;在第一反應(yīng)步驟中加入的堿用作緩沖劑以中和重氮鹽生成中的酸。堿的用量至少是式Ⅱ重氮化合物的等摩爾量，優(yōu)選的是過量直到10倍摩爾數(shù)。適宜的堿是Li-、Na-、K-、NH4-、Mg-、Ca-和NH(C1-C8烷基)3-的羧酸鹽，例如C1-C4羧酸或苯甲酸。適宜的堿是鋰、鉀和鈉的醋酸、丁酸、丙酸和硬脂酸鹽，醋酸鋇和醋酸鈣，丙酸鈣和硬脂酸鈣，苯甲酸鋰和苯甲酸鈉，以及醋酸銨，或者三乙胺、三正丁基胺、三(2-乙基)乙胺、三正辛基胺以及三正十二烷基胺的醋酸鹽。特別優(yōu)選的是堿金屬醋酸鹽，在芳化步驟中形成所需的成份醋酸。特別優(yōu)選的堿是過量的醋酸鈉和醋酸鉀。這些堿也可用做上面已述的生成催化劑時所需的鹽。
使用化學(xué)計算量或稍過量的式Ⅲ的烯是優(yōu)選的。
第一反應(yīng)步驟后，均相的催化劑被還原以形成非均相的催化劑。用H2作為還原劑是有利的，因為可以避免進一步的加成反應(yīng)。為氫化步驟的鈀催化劑加入一種載體材料是很有利的，所說的載體材料在反應(yīng)條件下是惰性的。催化劑載體的存在能有利于在完成反應(yīng)后分離催化劑。適宜的載體材料的例子是活性碳、碳黑、金屬氧化物如Al2O3和SiO2、陶瓷、玻璃和硅酸鹽，例如合成的和天然存在的沸石。優(yōu)選的是活性碳或碳黑。催化劑載體與均相鈀催化劑的重量比例如可以從50∶1到1∶1，優(yōu)選從20∶1到1∶1，更優(yōu)選從15∶1到2∶1。
偶聯(lián)步驟的反應(yīng)溫度應(yīng)低于重氮離子的分解溫度，適宜的范圍是-20℃-+40℃。氫化步驟可以在室溫和200℃之間進行。為使副反應(yīng)減到最少，進行偶聯(lián)步驟時提高式Ⅲ偶聯(lián)成份分壓力是有利的，例如可提高直至10dar，優(yōu)選是大氣壓-2巴。(1巴＝1×105帕斯卡)。
按本發(fā)明的方法進行氫化時提高壓力是有利的，例如提高到直至40。氫氣分壓優(yōu)選是下氣壓-3×106帕斯卡。
按本發(fā)明方法溶劑可以是例如下列之一種或至少一種的混合物醇類、酮類、羧酸類、砜類、N.N-四取代脲、N-烷基內(nèi)酰胺或N-二烷基酰胺、醚類、脂肪烴、脂環(huán)烴或芳香烴、有氟，氯或C1-C4烷基取代的脂肪烴，脂環(huán)烴或芳香烴、羧酸酯和內(nèi)酯、腈。
溶劑的一些特例是醇甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、異丙醇、已醇、庚醇、辛醇、叔丁醇、乙二醇和二乙二醇。
酮丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、環(huán)乙酮。
羧酸乙酸、丙酸。
砜二甲基砜、二乙基砜、四次甲基砜、環(huán)丁砜。
N，N-四取代脲N-甲基乙基-N′-甲基乙基脲、N-二甲基-N′-二丙基脲、四甲基脲、四乙基脲、N，N′-二甲基-N，N′-1，3丙撐脲、N，N′-二甲基-N，N′-乙撐脲。
N-烷基化內(nèi)酰胺N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮。
N-二烷基酰胺N-二甲基甲酰胺、N-二乙基甲酰胺、N-二甲基乙酰胺。
醚聚乙基乙二醇醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、四氫呋喃、二噁烷，甲基叔丁基醚、二乙二醇單甲醚和乙二醇單甲醚。
脂肪烴二氯甲烷、戊烷、己烷。
脂環(huán)烴環(huán)已烷、十氫萘。
芳香烴二甲苯、四氫萘、二氯苯。
羧酸酯苯甲酸甲酯、乙酸乙酯、r-丁內(nèi)酯、乙酸正丁酯。
腈乙腈、芐腈、苯乙腈。
重氮化時用醚/水、醚/醇或醇/水混合溶劑可能是有利的。芳香化步驟優(yōu)選在無水條件下進行。存在于重氮化的水優(yōu)選的除去方法是加入羧酸酐，如醋酐，或用其它已知方法。
本發(fā)明進一步的目標(biāo)是在以醇，例如戊醇或異丙醇做溶劑的反應(yīng)方法，考慮到在TetrahedronVol.37，P.31(1981)中報告用醇做溶劑引起重氮離子還原，本發(fā)明的方法是出人意料的。;優(yōu)選的溶劑是丁醇、戊醇、異丙醇、乙腈、乙酸、二噁烷或以上溶劑的混合物。
按本發(fā)明方法的優(yōu)選的實施方案是反應(yīng)用一鍋煮的方式進行。
本發(fā)明方法具有以下優(yōu)點ⅰ)催化劑材料用于兩個連續(xù)而不同的反應(yīng)步驟。松田反應(yīng)的均相催化劑就地轉(zhuǎn)變成下一步所需的非均相氫化催化劑。
ⅱ)在氫化步驟結(jié)束時催化劑被過濾回收。
ⅲ)做到了催化劑材料的更充分的使用。
ⅳ)鈀催化劑可從反應(yīng)介質(zhì)中再循環(huán)使用的僅有微小的損耗。
ⅴ)采用溫和條件。
ⅵ)得到較高收率的較純產(chǎn)品。
ⅶ)實現(xiàn)昂貴的鈀的很好的雙重使用。
ⅷ)此方法可在醇溶劑中進行。
ⅸ)避免了中間體的分離。
ⅹ)以工業(yè)規(guī)模經(jīng)濟地生產(chǎn)除莠劑(磺酸脲)。
氫化后催化劑的再循環(huán)是需要的，這可以用已知方法實現(xiàn)。
本發(fā)明進一步的目的是制備式ⅴ化合物的方法，
式中X1是S或O;X2是N或CH;
Y是H、Cl、F和Br;
R1是H、F、Cl、Br或-COOR3;
R2是-COO(C1-C4烷基)、-(CO)R3或是無取代或有鹵原子取代的C1-C2烷基;
R3是H或C1-C4烷基;
R8是H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基;
R9是C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基;以及R10是H、鹵素、NH2、NH(C1-C3烷基)、NH(C1-C3烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基。該方法是a)第一步1摩爾當(dāng)量的式Ⅱb化合物
式中X3代表-OH、-OM或-O(M1)Y2，M是一個堿金屬原子或有3-18個碳原子和叔胺離子，M1是一個堿土金屬原子，同至少1摩爾當(dāng)量的式Ⅲb化合物反應(yīng)。
反應(yīng)在一種任選的惰性溶劑中，在催化量的均相鈀催化劑和一種堿的存在下進行，堿選自一種羧酸的堿金屬、堿土金屬和叔胺的鹽，得到式Ⅳb化合物。
b)第二步式Ⅳb化合物在一種任選的惰性溶劑中，在催化量的氫化催化劑存在下氫化，形成式Ⅰb化合物。
c)第三步式Ⅰb化合物同至少1摩爾的鹵化劑反應(yīng)形成磺酰氯，然后同NH3反應(yīng)得到式Ⅰc的磺酰胺。
d)式Ⅰc化合物同COCl2或CSCl2反應(yīng)得到式Ⅵ化合物
e)式Ⅵ化合物同式Ⅶ化合物反應(yīng)形成式Ⅴ化合物。
本方法的特征是，在步驟(a)的反應(yīng)混合物中的均相的鈀催化劑被還原為不溶的金屬鈀，隨之作為非均相的氫化催化劑使用。
本法的一種優(yōu)選的改良方法的特征是步驟b)反應(yīng)中的非均相的鈀氫化催化劑是在通入氫氣開始?xì)浠瘯r從步驟反應(yīng)混合物中所得的均相鈀催化劑就地還原形成的。
非常優(yōu)化的方法是在氫化開始之前為非均相氫化催化劑加入固體鈀載體材料。
制備式Ⅰ化合物的優(yōu)選實施方案也適用于上述的步驟a)和步驟b)反應(yīng)。X3優(yōu)選是-OH或-OM基團，式中M是堿金屬，優(yōu)選是K或Na。
X1優(yōu)選是O。X2優(yōu)選是N。R8優(yōu)選是H。R9優(yōu)選是C1-C3烷基，特別是甲基或乙基。R10優(yōu)選是C1-C3烷基，特別是甲基或乙基，或者是C1-C3烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基。
本方法特別用于制備N-(4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-〔2-(3，3，3-三氟丙-1-基)-苯磺?；畴濉?br> 反應(yīng)步驟c)、d)、和e)是已知的，例如在US-A-4780125中所述。這些反應(yīng)步驟的更優(yōu)選的實施方案敘述如下。
在步驟c)反應(yīng)中優(yōu)選的鹵化劑是COCl2，它可以過量，例如過量2-3摩爾。反應(yīng)可以加入N-二烷基羧酰胺，如二甲基甲酰胺，或內(nèi)酰胺，如N-甲基吡咯烷酮進行催化。催化劑用量是化合物Ⅰb量的例如0.001-10%摩爾數(shù)。反應(yīng)可在常壓或加壓直到10巴下進行，優(yōu)選是到5巴。溫度可以是20-150℃，優(yōu)選是60-120℃。溶劑可使用前面已述及的溶劑，優(yōu)選是鹵代烴，特別是氯苯。
優(yōu)選的方式是磺酰氯不用從所得的反應(yīng)混合物中分離，而用優(yōu)選濃度為20-40%的氨水處理，溫度優(yōu)選為20-100℃，更優(yōu)選為40-80℃。反應(yīng)混合物冷卻后式Ⅰc化合物沉淀，可以濾出。
步驟d)反應(yīng)優(yōu)選用過量光氣或硫光氣進行，例如用2-5摩爾，優(yōu)選是2-3摩爾。反應(yīng)溫度優(yōu)選是50-180℃，更優(yōu)選是70-150℃。反應(yīng)優(yōu)選加入有1-10個碳原子的脂肪烴或脂環(huán)烴基的異氰酸酯催化，如異氰酸環(huán)己酯。催化劑用量例如是化合物Ⅰc量的0.001-10%摩爾數(shù)。反應(yīng)可在常壓或加壓直到10巴下進行，優(yōu)選是到5巴。溶劑可使用前面已述及的那些溶劑，優(yōu)選是鹵代烴，特別是氯苯。
步驟e)反應(yīng)優(yōu)選在一種前已述及的溶劑中進行，特別是鹵代烴如氯苯。優(yōu)選的溫度范圍是20-180℃，特別是50-150℃。反應(yīng)一般在常壓或加壓直到1巴下進行。式Ⅴ和式Ⅶ化合物等摩爾比是優(yōu)選的。優(yōu)選的實施方案是將所得的式Ⅵ異氰酸酯反應(yīng)溶液加到式Ⅶ化合物的溶液或懸浮液中。反應(yīng)混合物冷卻后式Ⅴ化合物可以濾出，用無機酸如鹽酸洗滌濾餅，然后再用醇如甲醇洗滌以純化。所得產(chǎn)品收率高(90%或以上)而且純度好(含量至少95%，直至99%以上)。本發(fā)明方法是經(jīng)濟的、生態(tài)上允許的、技術(shù)上可行的而且在工業(yè)規(guī)模是安全的。
以下實施例闡述了本發(fā)明。
實施例1，三氟丙基苯磺酸鈉的制備(在異丙醇中)a)制備重氮磺酸鹽在15-20℃，1.5dm3的夾套容器中將173.3g苯胺-2-磺酸(1mol)于異丙醇(IPA)750g和水75g中攪拌，繼續(xù)攪拌下在15-20℃60分鐘內(nèi)滴加亞硝酸異丙酯(IPN＊)89g(1mol)。加入稀苯胺-2-磺酸以消耗所有未反應(yīng)之IPN。所得重氮懸浮液在0-5℃冷卻并保存。
＊IPN可以用異丙醇同亞硝酸鈉和HCl在0℃反應(yīng)制得。
b)制備三氟丙烯基苯磺酸鈉從1a)所得的重氮懸浮液轉(zhuǎn)移到一個裝有壓力調(diào)節(jié)器的壓力容器中，加入無水醋酸鈉123g(1.5mol)，混合物攪拌1小時。加入pd(dba)23g(0.005mol)，混合物攪拌5分鐘，封閉反應(yīng)容器。用4小時在5-10℃1巴壓力下通入3，3，3-三氟丙烯106g(1.1mol)，第1小時后溫度上升到27-28℃，保持此溫度直至不再有氮氣放出，大約放出25dm3氣體。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到一個夾套反應(yīng)容器中.加入水500ml，常壓下將異丙醇以異丙醇-水共沸混合物形式蒸出。水溶液含有三氟丙烯基苯磺酸鈉255g，冷到室溫。
c)制備三氟丙基苯磺酸鈉。
從1b)所得的反應(yīng)混合物被轉(zhuǎn)移到一個氫化壓熱器中，加入活性碳20g。氫化在1巴壓力下，30-40℃進行6-8小時。催化劑被濾除而且用水100ml洗滌。濾液水溶液含256g本標(biāo)題化合物，用高壓液相色譜測定。此三氟丙基苯磺酸鈉水溶液(1020g)經(jīng)酰氯可轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的磺酰胺。
d)標(biāo)題化合物的鑒定標(biāo)題鈉鹽可以用經(jīng)由各自的酰氯轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的磺酰胺來鑒定。
27%濃度的三氟丙基苯磺酸鈉水溶液1020g(1mol)用32%HCl酸化到PH1，在150mbar真空度、55-62℃蒸出水400g，加入氯苯1385g，在280mbar真空度下再蒸出水235g，加入二甲基甲酰胺15.4ml，反應(yīng)混合物加熱到100-105℃，保持此溫度下10小時吸收光氣281g，攪拌30分鐘后，容器抽空到400mbar，在9-105℃蒸出氯苯215ml。此懸浮液在室溫過濾并用氯苯洗滌。含相應(yīng)磺酰氯的棕色透明濾液加熱到55-60℃，30分鐘內(nèi)滴加30%氨水155g。再攪拌5分鐘后，加入活性碳4.5g。蒸出大約106g水，無水懸浮液用氯苯410ml稀釋。此懸浮液(NH4Cl)用預(yù)熱的經(jīng)hyflo處理的吸濾器過濾，用氯苯165ml洗滌濾餅。開始結(jié)晶后此懸浮液被緩慢冷卻到0-5℃，攪拌330分鐘，過濾，濾餅用冷氯苯洗，在真空干燥器中72℃下干燥，得三氟丙基苯磺酰胺229g。
實施例2三氟丙基苯磺酸鈉在制備(在乙酸中)a)制備重氮磺酸鹽在室溫將苯胺-z-磺酸244.5g(1.25mol)于無水乙酸900ml中攪拌，繼續(xù)攪拌下30分鐘內(nèi)加96%硫酸85.8g到反應(yīng)混合物中，此懸浮液冷到18-20℃。在18-20℃將40%亞硝酸鈉水溶液215.6g滴入反應(yīng)混合物中，再攪拌30分鐘。加入16.7%苯胺-2-磺酸水溶液3ml攪拌破壞過量的亞硝酸鹽。在20-24℃3小時內(nèi)加入乙酐497.5g(4.87mol)，加完后再攪拌1小時，所得黃色懸浮液冷到12-15℃。
b)制備三氟丙烯基苯磺酸鈉從2a)所得的重氮懸浮液轉(zhuǎn)移到一個2.5dm3的容器中，在15-17℃加入醋酸鈉220g(2，68mol)，此混合物攪拌1小時，溫度升至20-24℃，繼續(xù)攪拌45分鐘。在溫度24℃下，加入pd(dba)23.6g，混合物攪拌5分鐘。用4小時通入3，3，3-三氟丙烯130g(1，35mol)，伴隨溫和的放熱反應(yīng)，保持溫度25-28℃30分鐘，直至不再有氮氣放出。大約放出34dm3氣體。在70-90℃減壓(200mbar)蒸出乙酸，當(dāng)蒸餾剩余物重量減至850-900g時，加入水550ml，在60-65℃攪拌此混合物。
c)制備三氟丙基苯磺酸鈉從2b)所得反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到氫化壓熱器中，加入活性碳35g。氫化在1bar壓力下30-40℃進行6-8小時。含鈀催化劑過濾分離并用水120ml洗，濾液水溶液含本標(biāo)題化合物314g(用HPLC測定)，且pd少于2ppm。此三氟丙基苯磺酸鈉水溶液可以如在1d)中所述直接轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的磺酰胺，或者用如下方法分離此三氟丙基苯磺酸鈉水溶液濃縮到800g，在65-70℃加入30%NaOH大約330g直到PH達到9，此時產(chǎn)品沉出。冷到室溫后過濾懸浮物，用25%食鹽水400ml分4次洗滌，溫濾餅在真空烘箱中于80℃干燥，得三氟丙基苯磺酸鈉420g(化驗70%，用薄層分析測定)。
實施例3中試制備N-(4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-〔2-(3，3，3-三氟丙-1-基)-苯磺?；畴逡韵路磻?yīng)在630升搪瓷缶中進行。
a)制備〔2-(3，3，3-三氟-1-丙烯基)〕苯磺酸鈉在15-20℃下，以含直至10%水的戊醇為溶劑，苯胺-2-磺酸用亞硝酸苯酯(摩爾比1∶1.05)重氮化，過量亞硝酸苯酯用氨基磺酸破壞掉，加入醋酐使水轉(zhuǎn)變?yōu)榇姿?。加入醋酸鈉(摩爾比∶苯胺-2-磺酸∶醋酸鈉1∶2)，在20-30℃繼續(xù)攪拌90分鐘。
在另一不銹鋼容器中，將二芐叉丙酮(摩爾比∶重氮鹽∶二芐叉基丙酮1∶0.04)和醋酸鈉(摩爾比重氮鹽∶醋酸鈉1∶0.1)在戊醇中混合，在60℃加入二氯化鈀溶液(摩爾比∶重氮鹽∶二氯化鈀1∶0.01)。冷到30℃后將此混合物加入到重氮鹽懸浮物中，用5小時通入3，3，3-三氟丙烯(摩爾比重氮鹽∶3，3，3-三氟丙烯1∶1.01)，繼續(xù)攪拌直至不能檢出重氮鹽。此懸浮液可用做氫化。
b)制備〔2-(3，3，3-三氟丙-1-基)〕苯磺酸鈉將活性炭(重量比〔2-3，3，3-三氟-1-丙烯基)〕苯磺酸鈉∶活性炭10∶1)加入上面所得懸浮液中，在35-40℃和1bar壓力下通氫氣6小時。濾除懸浮液，戊醇溶液用水/氫氧化鈉洗滌以除去醋酸鈉和副產(chǎn)物。部份蒸除戊醇，加入水共沸蒸除剩余的戊醇，所得產(chǎn)物水溶液用于下一步。
c)制備〔2-(3，3，3-三氟丙-1-基)〕苯磺酸胺從上面所得溶液中蒸除水，加入氯苯，共沸蒸餾除去剩余的水。在85-105℃，在催化量的二甲基甲酰胺(摩爾比∶光氣∶二甲基甲酰胺1∶0.1)存在下用5小時通入光氣(摩爾比〔2-(3，3，3-三氟gmw基)〕苯磺酸鈉∶光氣1∶2.5)。然后此溶液用過量的氨水處理(含量30%)，摩爾比2-(3，3，3-三氟丙-1-基)苯磺酰氯∶NH31∶4)，溫度60℃，時間1小時，然后反應(yīng)混合物再攪拌2小時。冷卻后濾出沉淀用于下一步。
d)制備N-)4-甲氧基-b-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-〔2-(3，3，3-三氟丙-1-基)苯磺?；畴迩安疆a(chǎn)物懸浮在熱氯苯中，在100-120℃，在催化量的異氰酸環(huán)己酯(摩爾比產(chǎn)物∶異氯酸環(huán)乙酯1∶0.01)存在下用5小時通入光氣(摩爾比產(chǎn)物∶光氣1∶3)。蒸出氯苯直至異氰酸酯濃度達到25%。在90℃用1小時將此溶液加入到2-氨基-4-甲基-6-甲氧基三嗪于氯苯中的懸浮液，懸浮液再攪拌90分鐘，然后冷卻。濾出產(chǎn)物，真空干燥。在中試中制備了170kg產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.一種制備式Ⅰa化合物的方法，式中Ra、Rb和Rc各自獨立的是H或氫化穩(wěn)定取代基，Ar為C6-C20芳基或有1-6個雜原子的C3-C20雜芳基，雜原子可以是O、S和N，芳基和雜芳基是無取代的或被氫化穩(wěn)定基團取代的，該方法是a)第一步1摩爾當(dāng)量的式Ⅱ化合物同至少1摩爾當(dāng)量的式Ⅲa化合物反應(yīng)，反應(yīng)在任選的一種惰性溶劑中、在催化量的均相鈀催化劑和一種堿的存在下進行，堿選自堿金屬、堿土金屬以及叔胺的羧酸鹽。反應(yīng)得到式Ⅳa化合物，b)第二步式Ⅳa化合物的氫化是在任選的惰性溶劑中和催化量的鈀氫化催化劑存在下進行，其特征為在步驟a)反應(yīng)之后均相鈀催化劑被還原為不溶的鈀金屬，隨之用作非均相氫化催化劑。
2.按照權(quán)利要求1的一種方法，其特征為，非均相鈀氫化催化劑是從得到的步驟a)的反應(yīng)混合物中的均相鈀催化劑在通入氫氣開始?xì)浠瘯r就地形成的。
3.按照權(quán)利要求1的一種方法，其特征為，在通入氫氣之前加入非均相氫化催化劑的鈀載體材料。
4.按照權(quán)利要求1的一種方法，其特征為，Ra、Rb和Rc選自H;C1-C20烷基;C1-C20氰代烷基;C11-C20羥基烷基;C1-C20鹵代烷基，鹵素優(yōu)選是F、Cl和Br;C1-C12烷基-COORd、C1-C12烷基-CO-NReRf、C1-C12烷基-SO2ORd或C1-C12烷基-SO2-NReRf，式中Rd、Re和Rf各自是H、C1-C12烷基、苯基、芐基或環(huán)己基;C1-C20烷基-CO;C1-C20烷氧基;C1-C20氰代烷氧基;C1-C20鹵代烷氧基，鹵素優(yōu)選是F、Cl或Br;C1-C20烷硫代;C1-C20鹵代烷硫代，鹵素優(yōu)選是F、Cl或Br;-SO2ORd、-SO2-NReRf、-COORd或-CO-NReRf，式中Rd、Re和Rf與上面意義相同;鹵素，優(yōu)選是F、Cl或Br;-CN;-NReRf，式中Re和Rf與上面意義相同;無取代的或被C1-C20烷基取代的苯基或芐基;Rd也可代表-OM或-O(M1)y2，式中M是堿金屬原子或有3-18個碳原子的叔胺基離子，M1是堿土金屬原子。
5.按照權(quán)利要求4的一種方法，其特征是，烷基、烷氧基和烷硫代基有1-12個碳原子。
6.按照權(quán)利要求1的一種方法，其特征是，芳基Ar有6-16個碳原子，Ar是單環(huán)或稠合多環(huán)芳基，多環(huán)芳基含多至3個環(huán)。
7.按照權(quán)利要求6的一種方法，其特征是，Ar基團是萘基或苯基。
8.按照權(quán)利要求1的一種方法，其特征是，雜芳基含3-14個碳原子，有1-4個雜原子，雜原子是O、S和N。
9.按照權(quán)利要求1的一種方法，其特征是，雜芳基是單環(huán)或稠合多環(huán)雜芳基，多環(huán)雜芳基含多至3個環(huán)。
10.按照權(quán)利要求1的制備式Ⅰ化合物的一種方法
式中X表示-OH、-OM、-O(M1)y2或NH2，其中M是堿金屬原子或有3-18個碳原子的叔胺離子，M1是堿土金屬原子;Y是H、Cl、F或Br;R1是H、F、Cl、Br或-COOR3;R2是-COO(C1-C4烷基)、-(CO)R3或是無取代的或有鹵素原子取代的C1-C2烷基;R3是H或C1-C4烷基;該方法是a)第一步1摩爾當(dāng)量的式Ⅱ化合物
同至少1摩爾當(dāng)量的式Ⅲ化合物反應(yīng)，反應(yīng)在任選的一種惰性溶劑中，在催化量的均相鈀催化劑和一種堿的存在下進行，堿選自堿金屬、堿土金屬以及叔銨的羧酸鹽，反應(yīng)得到式Ⅳ化合物，
b)第二步式Ⅳ化合物的氫化是在任選的惰性溶劑中和催化量的氫化催化劑存在下進行，其特征為，在步驟a)的反應(yīng)混合物中均相鈀催化劑被還原為不溶的金屬鈀，隋之用作非均相氫化催化劑。
11.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是，非均相鈀氫化催化劑是從得到的步驟a)反應(yīng)混合物中的均相鈀催化劑在通入氫氣開始?xì)浠瘯r就地形成的。
12.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是，M是鋰、鈉或鉀。
13.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是，M1是鎂或鈣。
14.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是，R1是H。
15.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是R2是-CF3、-CF2Cl、CFCl2、-CCl3、-COO(C1-C4烷基)或-(CO)CH3。
16.按照權(quán)利要求1的一種方法，其特征是，R1是H，R2是-CF3或-(CO)CH3。
17.按照權(quán)利要求1的一種方法，其特征是，X是OH、ONa或OK。
18.按照權(quán)利要求1的一種方法，其特征是，Y是H。
19.按照權(quán)利要求1的一種方法，其特征是催化劑是就地產(chǎn)生或采用還原鈀(Ⅱ)化合物在適宜的配位形成化合物存在下另行制備。
20.按照權(quán)利權(quán)利19的一種方法，其特征是，鈀化合物包括PdCl2、PdBr2、Pd(NO3)2、H2PdCl4、Pd(OOCCH3)2、〔PdCl4〕Na2、〔PdCl4〕Li2、〔PdCl4〕K2、乙酰丙酮鈀(Ⅱ)、二氯-(1.5-環(huán)辛二烯)鈀(Ⅱ)、二氯雙-(乙腈)鈀(Ⅱ)、二氯雙-(芐腈)鈀(Ⅱ)、π-烯丙基鈀(Ⅱ)氯化物二聚體、雙-(π-甲基烯基鈀(Ⅱ)氯化物)和π-烯丙基鈀(Ⅱ)乙酰丙酮鹽。
21.按照權(quán)利要求19的一種方法，其特征是，配位形成化合物選自式Ⅲ化合物所述的烯、無取代的或苯環(huán)上有鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的二芐叉基丙酮(dba)、式P(OR7)所示的亞磷酸酯，式中R7例如是苯基、C1-C6烷基或是部份或完全氟化的烷基、以及CO。
22.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是，還原劑使用CO、H2、甲酸酯、一級或二級C1-C8烷醇、肼、胺以及CO與烷醇或水的混合物。
23.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是，所加催化劑是Pd(dba)2、Pd(dba)3溶劑、Pd2(dba)3或Pd2(dba)3溶劑，縮寫“dba”代表二芐叉基丙酮，它是無取代的或在芳烴部份有權(quán)利要求21所定義的取代。
24.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是鈀催化劑的用量按權(quán)利要求10的式Ⅱ重氮鹽的量計為0.01-5%摩爾數(shù)。
25.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是，存在的堿選自Li-、Na-、K-、NH4-、Mg-、Ca-、和NH(C1-C18烷基)3-的羧酸鹽。
26.按照權(quán)利要求25的一種方法，其特征是，羧酸是C1-C4羧酸或苯甲酸。
27.按照權(quán)利要求25的一種方法，其特征是，醋酸鈉或醋酸鉀作為堿。
28.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是，在通入氫氣前加入非均相氫化催化劑的鈀載體材料。
29.按照權(quán)利要求28的一種方法，其特征是，加入活性碳、碳黑、Al2O3、SiO2、陶瓷、玻璃或者合成或天然存在的沸石作為催化劑載體材料。
30.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是，用稍過量的式Ⅲ的烯。
31.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是，偶聯(lián)步驟的反應(yīng)溫度是-20-+40℃。
32.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是，氫化步驟的反應(yīng)溫度是室溫到200℃。
33.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是，進行偶聯(lián)步驟時式Ⅲ偶聯(lián)成份的分壓在常壓至106帕斯卡之間。
34.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是，氫化進行時氫氣分壓在常壓和3×106帕斯卡之間。
35.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是，反應(yīng)在一種醇溶劑中進行。
36.按照權(quán)利要求35的一種方法，其特征是，溶劑是戊醇或異丙醇。
37.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是，反應(yīng)以丁醇、戊醇、異丙醇、乙腈、乙酸或二噁烷做溶劑。
38.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是，反應(yīng)以一鍋煮方式進行。
39.按照權(quán)利要求10的一種方法，其特征是，用氫氣還原均相鈀催化劑。
40.按照權(quán)利要求10的一種制備2-(3，3，3-三氟丙-1-基)苯磺酸鈉的方法。
41.制造式Ⅴ化合物的一種方法。
式中X1是S或O;X2是N或CH;Y是H、Cl、F或Br;R1是H、F、Cl、Br或-COOR3;R2是-COO(C1-C4烷基)、-(CO)R3或無取代的或有鹵原子取代的C1-C2烷基;R3是H或C1-C4烷基;R8是H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基;R9是C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基;R10是H、鹵素、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2，C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基。該方法的特征是a)第一步1摩爾當(dāng)量的式Ⅱb化合物
同至少1摩爾當(dāng)量的式Ⅲb化合物反應(yīng)，式中X3代表-OH、-OM或-O(M1)y2，其中M是堿金屬原子或有3-18個碳原子的叔胺基離子，M1是堿土金屬原子，反應(yīng)在一種任選的惰性溶劑中，在催化量的均相鈀催化劑和一種堿存在下進行，堿選自堿金屬、堿土金屬和叔胺的羧酸鹽，得到式Ⅳb化合物，
b)第二步式Ⅳb化合物在一種任選的惰性溶劑中，在催化量的氫化催化劑存在下氫化，形成式Ⅰb化合物，
R5和R3a一起表示氧;R8表示羥基;符號
表示一單鍵;R7表示甲氧基;以及n表示2(非對映異構(gòu)體A)。
6.一種制備如權(quán)利要求1所限定的分子式Ⅰ至Ⅲ的化合物的方法，其包括a)生產(chǎn)以下分子式的化合物b)反應(yīng)混合物中的均相鈀催化劑就地形成的。
43.按照權(quán)利要求41的一種方法，其特征是，在氫化開始之前為非均相氫化催化劑加入固體鈀載體材料。
44.按照權(quán)利要求41的一種方法，其特征是，X3代表-OH或-OM基團，其中M是堿金屬。
45.按照權(quán)利要求41的一種方法，其特征是，X3代表-ONa基團。
46.按照權(quán)利要求41的一種方法，其特征是，X1是O。
47.按照權(quán)利要求41的一種方法，其特征是，X2是N。
48.按照權(quán)利要求41的一種方法，其特征是，R8是H。
49.按照權(quán)利要求41的一種方法，其特征是，R9是C1-C3烷基。
50.按照權(quán)利要求49的一種方法，其特征是，R9是甲基或乙基。
51.按照權(quán)利要求41的一種方法，其特征是，R10是C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
52.按照權(quán)利要求51的一種方法，其特征是，R10是甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
53.按照權(quán)利要求41的一種制備N-(4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)-N′〔2-(3，3，3-三氟丙-1-基)-苯磺酰基〕脲的方法。
54.按照權(quán)利要求41的一種方法，其特征是，在步驟c)反應(yīng)中鹵化劑是COCl2。
55.按照權(quán)利要求54的一種方法，其特征是，加入二甲基甲酰胺以催化反應(yīng)。
56.按照權(quán)利要求55的一種方法，其特征是，二甲基甲酰胺的用量是化合物Ⅰb量的0.001-10%摩爾數(shù)。
57.按照權(quán)利要求54的一種方法，其特征是，反應(yīng)溫度在20-150℃之間。
58.按照權(quán)利要求54的一種方法，其特征是，以氯苯做溶劑。
59.按照權(quán)利要求54的一種方法，其特征是磺酰氯不用以所得反應(yīng)混合物中分離而直接用氨水處理以得到式Ⅰc的磺酰胺。
60.按照權(quán)利要求59的一種方法，其特征是，反應(yīng)溫度在20-100℃之間。
61.按照權(quán)利要求41的一種方法，其特征是，在步驟d)反應(yīng)中使用過量的光氣或硫光氣。
62.按照權(quán)利要求61的一種方法，其特征是，反應(yīng)溫度在50-180℃之間。
63.按照權(quán)利要求61的一種方法，其特征是，加入有1-10個碳原子的脂肪烴或脂環(huán)烴的異氰酸酯以催化反應(yīng)。
64.按照權(quán)利要求63的一種方法，其特征是，用異氰酸環(huán)己酯作催化劑。
65.按照權(quán)利要求63的一種方法，其特征是催化劑用量是化合物Ⅰc量的0.001-10%摩爾數(shù)。
66.按照權(quán)利要求61的一種方法，其特征是，用氯苯做溶劑。
67.按照權(quán)利要求41的一種方法，其特征是，以氯苯作溶劑進行步驟e)反應(yīng)。
68.按照權(quán)利要求41的一種方法，其特征是，步驟e)反應(yīng)是在20-180℃的溫度范圍進行。
69.按照權(quán)利要求41的一種方法，其特征是，步驟e)反應(yīng)是在常壓或加壓直至1巴下進行。
70.按照權(quán)利要求41的一種方法，其特征是，步驟e)反應(yīng)是將所得的式Ⅵ異氰酸酯反應(yīng)溶液加到式Ⅶ化合物的溶液或懸浮液中。
全文摘要
一種制備取代苯或苯磺酸及其衍生物的方法，包括苯胺或鄰—氨基苯磺酸衍生物的重氮化，隨之同烯進行均相鈀催化偶聯(lián)，烯取代基非均相鈀催化氫化，其特征是，偶聯(lián)后在反應(yīng)混合物中均相催化劑被還原以金屬形態(tài)沉出，用作氫化步驟的非均相鈀催化劑。此方法特別適用于制備N-苯磺?；?N′-三嗪基脲除莠劑。
文檔編號A61K31/00GK1083480SQ9311642
公開日1994年3月9日 申請日期1993年8月16日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月18日
發(fā)明者P·保梅斯特, G·塞佛特, H·斯泰恩納 申請人:希巴-蓋吉股份公司