專利名稱：新型紅霉素衍生物及其制備方法和作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型紅霉素衍生物及其制備方法和作為藥物的用途。
本發(fā)明的一個主題是化學(xué)式(Ⅰ)的化合物及其與酸形成的加成鹽
式中R代表一個
基團(tuán)，其中m和n相同或不同，各自代表一個0～6的整數(shù)。
且或者A和B相同或不同，各自代表一個氫原子、一個鹵原子或一個含有可多達(dá)8個碳原子的烷基，雙鍵的幾何形狀是E或Z或一種E+Z混合物，或者A和B在它們與之相連的碳原子之間形成一個第三鍵，且Ar代表-或者一個含有可多達(dá)18個碳原子的碳環(huán)芳基，任選地取代有一個或多個從由下列構(gòu)成的一組中選擇的基團(tuán)游離、成鹽、酯化或酰胺化的羧基羥基;鹵原子;NO2;C≡N基;下列基團(tuán)烷基、烯基和炔基，O-烷基、O-烯基和O-炔基，S-烷基、S-烯基和S-炔基，N-烷基、N-烯基和N-炔基，這些基團(tuán)可以是線型、支化或環(huán)狀的，含有可多達(dá)12個碳原子，任選地取代有一個或多個鹵原子;
基團(tuán)，R1和R2相同或不同，各自代表一個氫原子或一個含有可多達(dá)12個碳原子的烷基、碳環(huán)芳基、O-芳基和S-芳基以及含有一個或多個雜原子的雜環(huán)芳基、O-芳基和S-芳基任選地取代有一個或多個上述取代基.
-或者Ar代表一個雜環(huán)芳基，其中含有一個或多個雜原子，任選地取代有一個或多個上述取代基，且Z代表一個氫原子或一個含有可多達(dá)18個碳原子的羧酸殘基。
在這些取代基的定義方面-碳環(huán)芳基較好是苯基或萘基。
所謂雜環(huán)芳基較好系指或者一個含有一個或多個雜原子的5元或6元單環(huán)雜芳基，或者一個稠合多環(huán)系統(tǒng)，每個環(huán)含有5元或6元，且恰當(dāng)時含有一個或多個雜原子。
-雜環(huán)芳基含有一個或多個較好選自氧、硫和氮的雜原子，-5元或6元的單環(huán)雜芳基較好是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基，-稠合多環(huán)雜芳基可以是，例如，吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或喹啉基，或嘌呤堿如腺嘌呤的殘基，-烷基、烯基或炔基較好是下列基團(tuán)之一甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，癸基或十二烷基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，丙炔基，炔丙基、環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基，-鹵素較好是氟、氯或溴，-有鹵原子取代的烷基較好是下列基團(tuán)之一CHCl2，CHBr2，CHF2，CCl3，CBr3，CF3，CH2CF3，CH2CH2CCl3，CH2CH2CF3，-羧酸殘基較好是乙?；?，丙?；?，丁酰基，異丁?；?，正戊?；愇祯；?、叔戊?；托挛祯；鶜埢?。
本發(fā)明的一個更具體的主題是化學(xué)式(Ⅰ)的化合物，其中Z代表一個氫原子，化學(xué)式(Ⅰ)的化合物，其中A和B各代表一個氫原子，或在它們與之相連的碳原子之間形成一個第三鍵。
化學(xué)式(Ⅰ)的化合物，其中m代表1或2。
化學(xué)式(Ⅰ)的化合物，其中n代表0或1。
化學(xué)式(Ⅰ)的化合物，其中Ar代表一個任選地取代有以上所定義的取代基之一的碳環(huán)芳基，例如，任選地取代有一個氟原子、一個CF3基，一個苯基的苯基，更為特別的是Ar代表一個無取代基的苯基的那些化合物。
本發(fā)明的十分具體的主題是實(shí)例1的化合物，及其與酸形成的鹽。
通式(Ⅰ)的產(chǎn)品對于格蘭氏陽性菌如葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌等具有非常良好的抗生活性。
因此，本發(fā)明的化合物可用作治療由敏感性病菌引起的感染的藥劑，具體地說，可用于治療葡萄球菌病，如葡萄球菌性敗血病，面部或皮膚的惡性葡萄球菌病，膿性皮炎，敗血的或化膿的瘡、癤、炭疽、蜂窩織炎、丹毒和痤瘡、急性原發(fā)或后發(fā)流感咽峽炎、支氣管肺炎、肺化膿等葡萄球菌病，急性咽峽炎、耳炎、鼻竇炎、猩紅熱等鏈球菌病，肺炎、支氣管炎等肺炎球菌病;布魯桿菌病，白喉、淋球菌感染。
本發(fā)明的產(chǎn)品對于流感嗜血桿菌、立克次體、肺炎支原體、衣原體、Legionella、Ureaplasma、毒漿體等病菌，或分枝桿菌、李斯特菌屬、腦膜炎雙球菌型和彎曲桿菌型等病菌所引起的感染也有活性。
因此，本發(fā)明的一個主題，也是作為藥物且尤其抗生藥物的，以上所定義的化學(xué)式(Ⅰ)的產(chǎn)品，以及它們與藥物學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽。
本發(fā)明的一個更具體的主題是作為藥劑且尤其作為抗生藥物的，實(shí)例1的產(chǎn)品及其藥物學(xué)上可接受的鹽。
此外，本發(fā)明的主題是含有至少一種以上所定義藥物作為活性組分的藥物組合物。
這些組合物可以經(jīng)頰、經(jīng)直腸、非經(jīng)腸或經(jīng)局部途徑如在皮膚和粘膜上表面涂敷給藥，但較好的給藥途徑是經(jīng)頰途徑。
它們可以是固體，也可以是液體，而且可以目前用于人體醫(yī)療的藥物形式提供，例如，普通或有糖衣的片劑、膠囊、粒劑、栓劑、可注射制劑、軟膏、乳油劑、凝膠劑;它們是按照常用方法制備的。一種或多種活性組分可以與通常用于這些藥物組合物的賦形劑摻含，例如滑石、阿拉伯樹膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可奶油、水或非水載劑、動物性或植物性脂肪物質(zhì)、石臘衍生物、二醇類、各種潤濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。
這些組合物也可以呈一種打算當(dāng)場溶于適當(dāng)載劑例如無熱原滅菌水中的粉劑形式提供。
給藥劑量可因所治療疾病、所治療患者、給藥途徑及所考慮產(chǎn)品而異。例職，對于實(shí)例1的產(chǎn)品，為成年人治療，經(jīng)口給藥，每天可給藥50～300毫克。
此外，本發(fā)明的一個主題是化學(xué)式(Ⅰ)的化合物的制備方法，其特征在于使式(Ⅱ)的一種化合物
式中Z′代表一種含有可多達(dá)18個碳原子的羧酸的殘基，受到一種能使11位羥基選擇性活化的試劑作用，以獲得式(Ⅲ)化合物
式中R1代表該活化劑基團(tuán)的殘基，再使式(Ⅲ)化合物受到一種堿作用，以獲得式(Ⅳ)的化合物
然后使式(Ⅳ)的化合物受到-或者式(Ⅴ)的一種化合物作用
式中R具有以上所定義的含義，以獲得式(Ⅵ)的化合物
該化合物或者通過加熱自發(fā)發(fā)生環(huán)化，或者受到一種環(huán)化劑作用，以獲得式(ⅠA)的化合物
這對應(yīng)于化學(xué)式(Ⅰ)中Z不代表氫原子的產(chǎn)物，-或者受碳酰二咪唑作用，以獲得式(Ⅶ)的化合物
然后受到式(Ⅷ)的化合物作用
R的定義同上，以期獲得以上所定義的式(Ⅵ)的化合物，再通過加熱使其自發(fā)環(huán)化或使其受到一種環(huán)化劑作用，以獲得式(ⅠA)的對應(yīng)化合物，然后，如果合適，就使化學(xué)式(ⅠA)的化合物受一種能在2′位上釋放羥基基團(tuán)的試劑作用，和/或如果合適，就使其受到一種酸作用，以便生成鹽。
在本發(fā)明工藝的一個較好實(shí)施方案中-能使11位的羥基選擇性活化的試劑是一種磺酸酐，如甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐或三氟甲烷磺酸酐.
-能形成雙鍵10(11)的堿是一種二氮雜雙環(huán)十一碳烯，例如DBU(或1，8-二氮雜雙環(huán)[5-4-0]-十一碳-7-烯)，或二氮雜雙環(huán)壬烯，或2，6-二甲基吡啶，或2，4，6-三甲基吡啶，或四甲基胍，-式(Ⅳ)的化合物與式(Ⅴ)的化合物之間的反應(yīng)在一種堿如吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉等的存在下發(fā)生，式(Ⅵ)的化合物的環(huán)化或者自發(fā)實(shí)現(xiàn)，或者在50～100℃之間的溫度加熱實(shí)現(xiàn)，-式(Ⅳ)的化合物與碳酰二咪唑的反應(yīng)在一種堿如氫化鈉、三乙胺、或者碳酸鈉或碳酸鉀或者碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的存在下發(fā)生，或在一種溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或二甲基甲酰胺中不存在堿的情況下發(fā)生，-式(Ⅶ)的化合物與RNH2化合物的反應(yīng)在一種溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或者也有四氫呋喃、二甲氧基乙烷或二甲基亞砜中發(fā)生，從式(Ⅵ)的化合物的環(huán)化一般在反應(yīng)期間發(fā)生，或通過一種堿如叔丁基化鉀在一種溶劑如四氫呋喃中作用于式(Ⅵ)的孤立化合物實(shí)現(xiàn)，-2′位上酯的水解是用甲醇或鹽酸水溶液進(jìn)行的，-成鹽作用是用酸按照標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行的。
用作起始產(chǎn)物的式(Ⅱ)的化合物是按一般方式知道的產(chǎn)品，而且可按歐洲專利申請0，487，411中指出的方法制備。
化學(xué)式RN＝C＝O和RNH2的化合物是一般都知道的產(chǎn)品。
化學(xué)式RNH2的化合物是諸如按照Ann.Chem 690-98-114中所述的方法制備的。
下列實(shí)例說明本發(fā)明，但又不限制本發(fā)明。
實(shí)例111，12-二脫氧3-脫((2，6-二脫氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基)氧)6-O-甲基3-氧代-12，11-(氧碳酰((4-苯基-3-丁烯基)亞胺基))紅霉素階段A3-脫((2，6-二脫氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基)氧)6-O-甲基-11-O-(甲磺酰)3-氧代紅霉素2′-乙酸鹽。
在攪拌和氮?dú)夥障聦?7克3-脫((2，6-二脫氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基)氧)6-O-甲基-3-氧紅霉素2′-乙酸鹽引進(jìn)到100毫升吡啶中。所得到的混合物冷卻到10℃。添加11.9克甲磺酸酐。讓混合物回升至常溫。保持?jǐn)嚢?小時。將所得到的沉淀過濾掉。在濃縮、用水收集并用乙酸乙酯萃取之后，有機(jī)相用水洗滌、干燥、過濾和濃縮。這樣得到20.9克粗制產(chǎn)品，通過用草酸成鹽然后用氫氧化銨游離出堿而使之純化。這樣得到15.16克預(yù)期產(chǎn)品(熔點(diǎn)＝210-212℃)。
階段B11-脫氧10，11-二脫氫3-脫((2，6-二脫氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基)氧)-6-O-甲基3-氧代紅霉素2′-乙酸鹽8.26克階段A中制備的產(chǎn)品在攪拌下引進(jìn)35毫升丙酮中。然后滴加2.19毫升DBU。在常溫下保持?jǐn)嚢?0小時。用二氯甲烷提取反應(yīng)混合物。有機(jī)相用水洗滌、用硫酸鈉干燥、過濾和濃縮。得到10克產(chǎn)品，用乙醚將其提取。進(jìn)行分離，然后用乙醚洗滌。這樣得到6.33克產(chǎn)品，熔點(diǎn)為230-232℃。
階段C11-脫氧10，11-二脫氫3-脫((2，6-二脫氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基)氧)12-O-((1H-咪唑-1-基)碳酰)6-O-甲基3-氧代紅霉素2′-乙酸鹽將96毫克氫化鈉的50%油溶液引進(jìn)到15毫升四氫呋喃中。所得到的懸浮液冷卻至0℃，滴加611毫克上一階段制備的產(chǎn)品用17毫升四氫呋喃配制的溶液。在0℃添加486毫克碳酰二咪唑的15毫升四氫呋喃溶液。保持?jǐn)嚢?小時30分鐘。讓反應(yīng)混合物回升至常溫，過濾和濃縮。所形成的產(chǎn)品用乙酸乙酯提取、用磷酸二氫鈉洗滌，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，萃取物干燥、過濾和濃縮。得到852毫克所要的產(chǎn)品。
階段D11，12-二脫氧3-脫((2，6-二脫氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基)氧)-6-O-甲基3-氧代12，11-(氧碳酰((4-苯基3-丁烯基)亞胺基))紅霉素2′-乙酸鹽0.9克11-脫氧10.11-二脫氫3-脫((2，6-二脫氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基)氧)12-O-((1H-咪唑-1-基)碳酰)6-O-甲基3-氧代紅霉素2′-乙酸鹽、3毫升乙腈和0.6克4-苯基-3-丁烯基胺的混合物在55℃攪拌5小時30分鐘。把反應(yīng)混合物注入0.5M磷酸二氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，萃取物用水洗滌、干燥、過濾和濃縮。得到0.9克油，在二氧化硅上進(jìn)行色譜分離，用乙酸乙酯-三乙胺混合液(96∶4)洗脫。均勻相用薄層色譜法收集并濃縮。得到0.32克產(chǎn)品，用己烷調(diào)成糊狀、分離并在70℃干燥。分離出0.215克產(chǎn)品，熔點(diǎn)為201～203℃。
階段E11，12-二脫氧3-脫((2，6-二脫氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧碳酰((4-苯基3-丁烯基)亞胺基))紅霉素一種含有0.194克在階段A中制備的產(chǎn)品和6毫升甲醇的溶液在常溫攪拌下保持15小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中使甲醇蒸發(fā)掉。所得到的產(chǎn)品在二氧化硅上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨混合液(95∶5∶0.2)洗脫。收集均勻相，濃縮、干燥、過濾、再濃縮。到0.155克產(chǎn)品，將其分離并在70℃干燥。得到0.124克產(chǎn)品，熔點(diǎn)為257～259℃。
用適當(dāng)?shù)陌钒磳?shí)例1進(jìn)行操作，得到下列產(chǎn)品實(shí)例2(Z)11，12-二脫氧3-脫((2，6-二脫氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧碳酰((4-(4-氟苯基3-丁烯基)亞胺基))紅霉素，熔點(diǎn)222℃。
實(shí)例3(Z)11，12-二脫氧3-脫((2，6-二脫氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧碳酰((4-(4-三氟甲基3-丁烯基)亞胺基))紅霉素，熔點(diǎn)230℃。
實(shí)例4(順式)11，12-二脫氧3-脫((2，6-二脫氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧碳酰((4-苯基3-丁烯基)亞胺基))紅霉素，熔點(diǎn)220～225℃，[α]D＝+10.5°(C＝0.9%CHCl3)。
實(shí)例5(E)11，12-二脫氧3-脫((2，6-二脫氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧碳酰((4-苯基2-丁烯基)亞胺基))紅霉素，熔點(diǎn)＝約78℃。
實(shí)例6(Z)11，12-二脫氧3-脫((2，6-二脫氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧碳酰((4-苯基3-丁烯基)亞胺基))紅霉素，熔點(diǎn)＝220℃。[α]D＝+16℃(C＝1%CHCl3)。
實(shí)例711，12-二脫氧3-脫((2，6-二脫氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧碳酰((4-苯基3-丁烯基)亞胺基))紅霉素，熔點(diǎn)＝252℃。
實(shí)例811，12-二脫氧3-脫((2，6-二脫氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧碳酰((4-苯基2-丁炔基)亞胺基))紅霉素，熔點(diǎn)＝大約98℃。
實(shí)例9(E)11，12-二脫氧3-脫((2，6-二脫氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧碳酰((4-(1，2′-聯(lián)苯-4-基)3-丁烯基)亞胺基))紅霉素，熔點(diǎn)＝215～217℃。[α]D＝-46.5°(C＝1%CHCl3)。
實(shí)例10(Z)11，12-二脫氧3-脫((2，6-二脫氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧碳酰((4-(1，2′-聯(lián)苯-4-基)3-丁烯基)亞胺基))紅霉素，熔點(diǎn)＝133～137℃。[α]D＝-2.5°(C＝1%CHCl3)。
以同樣的方式操作，制備了下列產(chǎn)品
制備1[4-氟苯基-4-基]3-丁烯基胺階段AN-[[4-氟苯基-4-基]3-丁烯基]鄰苯二酰胺一種含有150毫升四氫呋喃，6克4-氟苯甲醛和25.6克N-(3-溴丙基)鄰苯二酰胺溴化三苯磷的懸浮液冷卻至-40℃。然后添加5.42克叔丁基化鉀。讓溫度回升至-15℃，并將混合物在攪拌下保持1小時。
把混合物傾到冰上，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相用水洗滌，用NaSO4干燥、過濾和濃縮。得到26.7克產(chǎn)品，將其溶于二氯甲烷中，并進(jìn)行二氧化硅色譜法分離，用乙酸乙酯-己烷混合液(1∶9)洗脫。殘留液進(jìn)行減壓濃縮，分離出5.2克預(yù)期產(chǎn)品，熔點(diǎn)94℃。
微量分析計算值,% 實(shí)測值,%C% 73.40 C% 73.2H% 4.77 H% 4.8N% 4.74 N% 4.6F% 4.43 F% 6.6階段B[4-氟苯基-4-基]3-丁烯基胺一種含有200毫升乙醇、55克如階段A中所制備的產(chǎn)品和1.5毫升水合肼的混合物在0℃攪拌16小時。讓混合物回升至常溫，蒸出溶劑，殘留物用乙醚提取，然后用2N鹽酸溶液酸化至pH＝1，脫除溶劑，殘留物用水提取，添加碳酸鈉溶液，用乙醚進(jìn)行萃取，并蒸出溶劑。殘留物進(jìn)行二氧化硅色譜法分離(洗脫劑二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨9∶1∶0.5)之后，得到2.2克預(yù)期產(chǎn)品。
制備2[4-三氟甲基苯基-4-基]3-丁烯基胺階段AN-[[4-三氟甲基苯基-4-基]3-丁烯基]鄰苯二酰胺操作步驟同制備1階段A，起始原料為6克4-(三氟甲基)苯甲醛。得到4克預(yù)期產(chǎn)品。熔點(diǎn)＝88℃。
階段B[4-三氟甲基苯基-4-基]3-丁烯基胺操作步驟同制備1階段B，起始原料為2.13克階段A中得到的產(chǎn)品和0.84毫升水合肼。得到0.850克預(yù)期的胺。
制備34-[(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]3-丁烯基胺階段AN-[4-[(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]3-丁烯基]鄰苯二酰亞胺一種含有150毫升四氫呋喃、5.46克4-苯基苯甲醛和15.9克N-(3-溴丙基)鄰苯二酰亞胺溴化三苯磷的懸浮液冷卻至-40℃。然后添加3.37克叔丁基鉀。讓溫度回升至-15℃，并在-15℃保持?jǐn)嚢?小時。
把混合物傾到冰上，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，萃取物用水洗滌，有機(jī)相用Na2SO4干燥、過濾和濃縮。得19克產(chǎn)品，將其溶于二氯甲烷中，進(jìn)行二氧化硅色譜法分離，用乙酸乙酯-己烷混合液(3∶7)洗脫。殘留物濃縮、用己烷調(diào)成糊狀，然后分離和減壓干燥，得到8.5克預(yù)期產(chǎn)品，熔點(diǎn)為大約112～114℃。
微量分析計算值,% 實(shí)測值,%C% 81.56 C% 81.4H% 5.42 H% 5.3N% 3.96 N% 3.8
階段B4-[(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]3-丁烯基胺一種含有280毫升乙醇、7.9克階段A中制備的產(chǎn)品和1.3毫升水合肼的混合物進(jìn)行回流。讓它回到常溫，將所得到的沉淀濾出，用乙醇洗滌。濃縮后，把產(chǎn)品傾入2N鹽酸溶液中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)相用水洗滌、干燥、過濾、減壓濃縮。得到2.89克預(yù)期產(chǎn)品。熔點(diǎn)＝大約188～194℃。
藥物組合物實(shí)例制備含有下列成份的片劑實(shí)例1的產(chǎn)品……150毫克賦形劑，有足夠數(shù)量……1克賦形劑具體包括淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂。
本發(fā)明產(chǎn)品的藥物學(xué)研究液體介質(zhì)稀釋法準(zhǔn)備一系列試管，注入等量的無菌營養(yǎng)介質(zhì)。給每支試管分配遞增數(shù)量的所研究產(chǎn)品，然后給每支試管接種一種菌種。
在37℃的加熱室中培養(yǎng)24小時后，用透照法評估生長抑制作用，這使得能確定最小抑制濃度(M.I.C.)，表示為微生物數(shù)/毫升。
用實(shí)例1的產(chǎn)品得到下列結(jié)果(24小時后的讀數(shù))格蘭氏陽性菌株金黃色葡萄球菌011UC4 0.04金黃色葡萄球菌011HT17 0.04金黃色葡萄球菌011GO25I 0.08表皮葡萄球菌012GO11C 0.08釀膿鏈球菌groupA 02AlUC1 ≤0.02無乳鏈球菌groupB 02BlHT1 0.08鏈球菌屬groupC 02COCB3 ≤0.02糞鏈球菌groupD 02D2UC1 0.04
糞便鏈球菌groupD 02D3HT1 ≤0.02鏈球菌屬groupG 02GOGR5 <0.02和緩鏈球菌02mitCB1 ≤0.02無乳鏈球菌groupB 02BlSJ1 0.3鏈球菌屬groupC 02COCB1 0.15肺炎鏈球菌032UC1 0.08肺炎鏈球菌030SJ1 2.5肺炎鏈球菌030SJ5 0.08此外，實(shí)例1的產(chǎn)品對流感嗜血桿菌351HT3、351CB12、351CA1和351GR6等格蘭氏陰性菌株也表現(xiàn)出有用的活性。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的化合物及其與酸形成的加成鹽
式中R代表一個
基團(tuán)，其中m和n相同或不同，各自代表一個0～6的整數(shù)。且或者A和B相同或不同，各自代表一個氫原子、一個鹵原子或一個含有可多達(dá)8個碳原子的烷基，雙鍵的幾何形狀是E或Z或一種E+Z混合物?；蛘逜和B在它們與之相連的碳原子之間形成一個第三鍵，且Ar代表-或者一個含有可多達(dá)18個碳原子的碳環(huán)芳基，任選地取代有一個或多個從由下列構(gòu)成的一組中選擇的基團(tuán)游離、成鹽、酯化或酰胺化的羧基；羥基；鹵原子；NO2；C≡N基；下列基團(tuán)烷基、烯基和炔基，O-烷基、O-烯基和O-炔基，S-烷基、S-烯基和S-炔基，N-烷基、N-烯基和N-炔基，這些基團(tuán)可以是線型、支化或環(huán)狀的，含有可多達(dá)12個碳原子，任選地取代有一個或多個鹵原子；
基團(tuán)，R1和R2相同或不同，各自代表一個氫原子或一個含有可多達(dá)12個碳原子的烷基、碳環(huán)芳基、O-芳基和S-芳基以及含有一個或多個雜原子的雜環(huán)芳基、O-芳基和S-芳基；任選地取代有一個或多個上述取代基，-或者Ar代表一個雜環(huán)芳基，其中含有一個或多個雜原子，任選地取代有一個或多個上述取代基，且Z代表一個氫原子或一個含有可多達(dá)18個碳原子的羧酸殘基。
2.權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅰ)化合物，其中Z代表一個氫原子。
3.權(quán)利要求1或2中所定義的式(Ⅰ)的化合物，其中A和B都代表一個氫原子。
4.權(quán)利要求1或2中所定義的式(Ⅰ)的化合物，其中A和B在它們與之連接的碳原子之間形成第三個鍵。
5.權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)所定義的式(Ⅰ)的化合物，其中m代表1或2。
6.權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)所定義的式(Ⅰ)的化合物，其中n代表0或1。
7.權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所定義的式(Ⅰ)的化合物，其中Ar代表一個任選地有以上所定義的取代基之一取代的碳環(huán)芳基。
8.權(quán)利要求7中所定義的式(Ⅰ)的化合物，其中Ar代表一個苯基，該苯基上也可任選地有一個氟原子，一個CF3基團(tuán)、一個苯基取代。
9.權(quán)利要求8中所定義的式(Ⅰ)的化合物，其中Ar代表一個苯基。
10.權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅰ)的化合物，其名稱如下-11，12-二脫氧3-脫((2，6-二脫氧3-O-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧碳酰((4-苯基3-丁烯基)亞胺基))紅霉素，及其與酸生成的鹽。
11.作為藥物的、權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)所定義的式(Ⅰ)的化合物，及其與藥物上可接受的酸形成的加成鹽。
12.作為藥物的、權(quán)利要求10中所定義的式(Ⅰ)的化合物，及其與藥物上可接受的酸形成的加成鹽。
13.含有權(quán)利要求11或12中所定義的至少一種藥物作為活性組分的藥物組合物。
14.權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)所定義的式(Ⅰ)的化合物的制備方法，其特征在于使式(Ⅱ)的一種化合物
式中Z′代表一種含有可多達(dá)18個碳原子的羧酸的殘基，受到一種能使11位羥基選擇性活化的試劑作用，以獲得式(Ⅲ)的化合物
式中R1代表該活化劑基團(tuán)的殘基，再使式(Ⅲ)化合物受到一種堿作用，以獲得式(Ⅳ)的化合物
然后使式(Ⅳ)的化合物受到-或者式(Ⅴ)的一種化合物作用其中R的定義同權(quán)利要求1，以獲得式(Ⅵ)的化合物
該化合物或者通過加熱自發(fā)發(fā)生環(huán)化，或者受到一種環(huán)化劑作用，以獲得式(ⅠA)的化合物
這對應(yīng)于化學(xué)式(Ⅰ)中Z不代表氫原子的產(chǎn)物，-或者受碳酰二咪唑作用，以獲得式(Ⅶ)的化合物
然后受到式(Ⅷ)的化合作用其中R的定義同權(quán)利要求1，以獲得以上所定義的式(Ⅵ)的化合物，再通過加熱使其自發(fā)環(huán)化或使其受到一種環(huán)化劑作用，以獲得式(ⅠA)的對應(yīng)化合物，然后，如果合適，就使式(ⅠA)的化合物受一種能在2′位羥基基團(tuán)釋放的試劑作用，和/或如果合適，就使其受到一種酸作用，以生成鹽。
全文摘要
本發(fā)明的主題是式(I)的化合物式中R代表一個
文檔編號A61P31/04GK1090582SQ9311444
公開日1994年8月10日 申請日期1993年11月5日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月5日
發(fā)明者C·阿古里達(dá)斯, A·邦尼福伊, J·F·尚托, A·丹尼斯, O·勒馬特雷特 申請人:魯索-艾克勒夫公司