專利名稱：新型非對(duì)稱的可取代的雙萘二甲酰亞胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新型非對(duì)稱的可取代的雙萘二甲酰亞胺(bisnaphthalimides)、其制備方法以及它們?cè)诳刂萍膊》矫娴膽?yīng)用。
US-A-4841052揭示了某些化合物，這些化合物是通過(guò)一個(gè)含有芳香族基的橋基，把兩個(gè)萘二甲酰亞胺基連結(jié)在一起。這類化合物可被用作電子攝影有機(jī)調(diào)色劑的敏化劑。US-A-4874863描述了適于作為具有抑制癌作用的雙萘二甲酰亞胺。US-A-5086059描述了某些類似的物質(zhì)，只是在其萘基上還含有橋接的亞乙基。
本發(fā)明是有關(guān)用下述化學(xué)式Ⅰ的非對(duì)稱可取代的雙萘二甲酰亞胺以及它們與生理上可接受酸的生成鹽。
式中，A、B和D可以相同或者不同，它們是直鏈或支鏈亞烷基、環(huán)亞烷基或亞苯基，R1和R2可以相同或者不同，它們是氫原子或C1-C6烷基或芳基或苯甲基，這些也可被如下一些基團(tuán)取代，如C1-C6烷基、鹵素原子、CF3-、硝基、羥基、NR32、OR4、COOR5、CONR62、CONHR7、NHCOR8、SO2NHR9或SOmR10基團(tuán)，還可以一起為-CH2-，-C2H4-或-C3H6-基團(tuán)，X、X′、Y和Y′可以相同或者不同，它們是氫或鹵素原子，硝基、氨基、C1-C6烷基、CF3、羥基、NR32、OR4、COOR5、CHO、CONR62、CONHR7、NHCOR8、SO2NHR9、SOmR10、COR11、脲基、C1-C6烷脲基、N＝C＝S和N＝C＝O基團(tuán)，R3-R11可以是相同或不同，它們是C1-C6烷基，環(huán)烷基或芳基，m表示數(shù)目0、1或2;
‖表示單鍵或雙鍵;
在A、B和D中優(yōu)選的亞烷基是具有1～8個(gè)碳原子、特別是1-4個(gè)碳原子。優(yōu)選的環(huán)亞烷基是具有3～7個(gè)碳原子。
在R1-R8中特別提到的芳基是苯基，它可優(yōu)先被所述1～2個(gè)基團(tuán)取代。在R3-R11中優(yōu)選的環(huán)烷基是那些具有3～7個(gè)碳原子的(環(huán)烷基)。X和Y最好是硝基、氨基或甲基或氯原子，而X′和Y′最好是氫。
這種新化合物可以按照下述的反應(yīng)圖解進(jìn)行制備
萘二甲酸酐Ⅱ與1當(dāng)量的或是高達(dá)50%過(guò)量的多胺Ⅲ在20～150℃，在有機(jī)溶劑，例如，二噁烷、乙醇或二甲基甲酰胺中進(jìn)行反應(yīng)。由此得到的溶液被濃縮，殘留物通過(guò)例如重結(jié)晶或色譜法進(jìn)行純化。然后將由此得到的單酰亞胺與上述反應(yīng)圖解中的酐Ⅴ進(jìn)行反應(yīng)，并按同樣的方法進(jìn)行純化。
用上述方法制備化合物，如果有必要的話，可以用生理上可接受的酸將其轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的鹽。為此先將該堿溶解于，例如，乙醇、二氯甲烷或乙醚中，然后用酸使鹽沉淀出來(lái)。合適的酸有檸檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、鏈烷磺酸特別是甲磺酸、醋酸、甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、丙二酸、硫酸、甲苯磺酸、L-谷氨酸、L-天冬氨酸、丙酮酸、半乳糖二酸、苯甲酸、葡糖醛酸、草酸、抗壞血酸以及特別是鹽酸。
在五元環(huán)上帶有單鍵的化學(xué)式Ⅴ原料，可以按照文獻(xiàn)(J.Amer.Chem.Soc.93，737(1971))中揭示的方法制備。在五元環(huán)上帶有雙鍵的相應(yīng)化合物可以由帶有單鍵的化合物按“J.Amer.Chem.Soc.91，(1969)917”中用于吡環(huán)苯醌(pyracycloquinones)的方法制得。
多胺Ⅲ可以買到也可以用已知方法制備。
上述新的化合物能激活非特異性的免疫細(xì)胞，借此殺死腫瘤細(xì)胞，因此這些化合物能被用來(lái)醫(yī)治某些癌癥，例如直腸癌、肺癌、乳腺癌以及白血病，其用藥的劑量按人的體重計(jì)算約為1-500mg/Kg。
這類新化合物具有很易溶于水的優(yōu)點(diǎn)，因此，它們與已知的具有類似結(jié)構(gòu)的化合物相比，使用起來(lái)更為方便。
以下給出的實(shí)施例將試圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋。在這些實(shí)施例中，份數(shù)或百分?jǐn)?shù)的數(shù)據(jù)是相對(duì)于重量而言的。
A.原料的制備a.(3-氨丙基)[3-(1，8-萘二甲酰亞氨基)丙基]-甲胺將2.2g(0.015mol)的雙-(3-氨丙基)甲胺溶解在250ml的乙醇中，之后將2.4g(0.012mol)的萘-1，8-二羧酸酐在4小時(shí)期間緩慢地加入到溶液中。所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，在減壓下將有機(jī)溶劑除去。剩余油狀物用快速色層法(CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝4/6/1)進(jìn)行純化。所得產(chǎn)物的重量為1.7g(50%)[熔點(diǎn)為266℃(甲醇)]，它可直接用于下一步的反應(yīng)。
下面是用類似于Aa方法制備的化合物
b.N-(2-氨乙基)-N′-[2-(1，8-萘二甲酰亞氨基)乙基]-1，2-二氨基乙烷，產(chǎn)率30%，熔點(diǎn)137℃(乙酸乙酯)。
c.N-(2-氨乙基)-N′-[2-(4-氯-1，8-萘二甲酰亞氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷，產(chǎn)率53%，油狀物[氫氯化物，熔點(diǎn)253℃]。
d.N-(3-氨丙基)-N′-[3-(3-羥基-1，8-萘二甲酰亞氨基)丙基]-1，4-二(乙氨基)丁烷，產(chǎn)率44%，油狀物。
e.N-[3-(3-氨基-1，8-萘二甲酰亞氨基)丙基](3-氨丙基)胺，產(chǎn)率33%，熔點(diǎn)190℃。
f.N-(2-氨乙基)[2-(4-氯-1，8-萘二甲酰亞氨基)乙基]胺，產(chǎn)率24%，m.p.280℃(甲醇)。
g.N-[3-(3-氨基-1，8-萘二甲酰亞氨基)丙基]-N′-(3-氨丙基)-1，4-二氨基丁烷，產(chǎn)率25%，m.p.260℃。
h.N-(3-氨丙基)[3-(4-氯-1，8-萘二甲酰亞氨基)-丙基]甲胺，產(chǎn)率37%，油狀物。
i.N-[3-(3-氨基-1，8-萘二甲酰亞氨基)丙基](3-氨丙基)甲胺，產(chǎn)率32%，m.p.330℃(分解)。
B.最終產(chǎn)物的制備實(shí)施例1N-[3-(3-氨基-1，8-萘二甲酰亞氨基)丙基]-N-[3-(5，6-二氫苊二甲酰亞氨基(5，6-acenaphthalimido)丙基]胺將上述實(shí)施例Ae得到的N-[3-(3-氨基-1，8-萘二甲酰亞氨基)丙基](3-氨丙基)胺0.7克(0.0021摩爾)和0.45g(0.002mol)5，6-二氫苊二羧酐在50ml乙醇中回流2小時(shí)。冷卻后，將沉淀過(guò)濾出來(lái)，用乙醇洗滌并從二甲苯中進(jìn)行重結(jié)晶。得到了純產(chǎn)物0.4g(38%)，m.p.205℃。
在下表中列出了用類似于實(shí)施例1的方法制得的物質(zhì)
表制備的化學(xué)式Ⅰ所示的一些化合物(‖＝單鍵)
＊)化合物23在五元環(huán)中有一個(gè)雙鍵(‖＝雙鍵)
表(續(xù))制備的化學(xué)式Ⅰ所示的一些化合物(‖＝單鍵)
＊)化合物23在五元環(huán)中有一個(gè)雙鍵(‖＝雙鍵)
權(quán)利要求
1.用化學(xué)式Ⅰ表示的一種不對(duì)稱的可取代的雙萘二甲酰亞胺以及它們與一些在生理上可接受的酸生成的鹽。
式中，A、B和D可以相同或者不同，它們是直鏈或支鏈亞烷基、環(huán)亞烷基或亞苯基，R1和R2可以相同或者不同，它們是氫原子或C1-C6烷基或芳基或苯甲基，這些也可被如下一些基團(tuán)取代，如C1-C6烷基、鹵素原子、CF3-、硝基、羥基、NR32、OR4、COOR5、CONR62、CONHR7、NHCOR8、SO2NHR9或SOmR10基團(tuán)，還可以一起為-CH2-，-C2H4-或-C3H6-基團(tuán)，X、X′、Y和Y′可以相同或者不同，它們是氫或鹵素原子，硝基、氨基、C1-C6烷基、CF3、羥基、NR32、OR4、COOR5、CHO、CONR62、CONHR7、NHCOR8、SO2NHR9、SOmR10、COR11、脲基、C1-C6烷脲基、N=C=S和N=C=O基團(tuán)，R3-R11可以是相同或不同，它們是C1-C6烷基，環(huán)烷基或芳基，m表示數(shù)目0、1或2；
表示單鍵或雙鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中化學(xué)式Ⅰ所示的化合物，其特征是用于醫(yī)治某些疾病。
3.含有權(quán)利要求1中化學(xué)式Ⅰ所示化合物的一種藥物。
全文摘要
由化學(xué)式Ⅰ表示的非對(duì)稱的可取代的雙萘二甲酰亞胺，式中，A、B、D、R這種新的化合物適用于醫(yī)治某些疾病。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1094036SQ9311414
公開日1994年10月26日 申請(qǐng)日期1993年9月30日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月30日
發(fā)明者M·F·布蘭尼亞, J·M·C·貝蘭加, M·M·莫塞特, M·J·P·迪韋加, G·凱豪爾, X·-D·錢, C·羅馬達(dá)爾 申請(qǐng)人:克諾爾有限公司