專利名稱：取代的噁三唑-亞胺化合物，制備方法及藥物應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于具有治療心血管疾病(血栓)和哮喘生物效果的迄今未知的3，5取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺化合物，制備該類化合物的方法及含有該類化合物的藥物制劑。比外，本發(fā)明還涉及應用該類化合物制備藥物。
N.G.Finnegan等人在J.Org.Chem.30，第567-575頁(1965)中提到化合物3-環(huán)己基-1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺鹽酸鹽。然而，未涉及所述化合物的生物效果。
K.Masuda等人在Chem.Pharm.Bull.19(3)第559-563(1971)中提到3-芳基-1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺化合物和它的酰基衍生物，其中芳基可以被甲基或鹵素單取代。雖然合成所述化合物是希望找到新的降壓藥，但未報道所述化合物的生物效果。
C.Christophersn等人在Acta Chemica Scandinavica 25，第625-630頁(1971)中提到3-取代-1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺化合物，其中3位取代基可以是丙基或苯基或環(huán)己基，然而未報道所述化合物的生物效果。
Hanley等在J.C.S.Perkin Trans I，第736-740頁(1979)中提到3-芳基-1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺化合物，其中芳基可以被甲基或鹵素單取代。然而未敘述該類化合物的生物效果。
日本專利20904/70和21102/70公開了3-取代-1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺鹽和它的?；苌?，其中3位取代基可以是芳基，可任選地被氯或甲基單取代。闡述了該類化合物的血管減壓活性這一生物效果。
英國專利說明書2015878中公開了3-苯基-1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺化合物，并發(fā)現(xiàn)了它的殺蟲和/或殺害蟲卵和/或除草作用。
美國專利說明書4329355中公開了結構本發(fā)明化合物相似的脫水-5-亞胺-1，2，3，4-噁三唑-氫氧化物鎓鹽。然而，只提到這篇專利說明書中已知的化合物在治療癌癥方面是有用的。
此外，J.C.S.Perkin Trans I，747-751(1979)中，結構與本發(fā)明相似的化合物是已知的。然而，未闡述該類化合物的生物效果。
本發(fā)明涉及迄今未知的通式(Ⅰ)所示的3，5取代-1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺化合物，
其特征在于，R1為相同或不同的基團，并且代表有1至3個碳原子的烷基或烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、苯基或烷基磺?；?，n為1至3，當n＝1時R1不是鹵素或烷基。
X為-SO2或-C(O)NH-Y為-(CHR2)m-，其中m＝1至4，R2代表CH2-芳基、烷基、氫或一個直接的鍵，
Q指10-樟腦基、-C(O)O烷基、芳基、-SO2-烷基或-SO2-芳基，其中芳基指苯基或4-烷基-1，3-噻唑-5-基，并且該芳基可以被1至3個Z基團取代，這里Z指-NHC(O)C1-6烷基，-C(O)O-C1-6烷基或-O(CHR3)pOH，其中p＝1至4，R3指H或OH，當-SO2-芳基中的芳基是苯基時Z可進一步指甲氧基。
本發(fā)明化合物上述先有技術化合物的化學結構不同。因為它們在噁三唑環(huán)的3位和/或5位有不同的取代，而且它們與上面專利中的已知化合物具有不同的生物作用，本發(fā)明化合物可抑制血小板凝聚并對氣管具有舒張作用。
本發(fā)明還涉及一種藥物制劑，其特征在于，它含有作為有效成分的式Ⅰ所示化合物的以及藥可接受的載體或稀釋劑。
此外，本發(fā)明涉及制備通式Ⅰ所示3-，5-取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺的方法，該方法的特點在于，在0～10℃酸性條件下，用有1至6個碳原子的亞硝酸烷基酯或亞硝堿金屬鹽處理，使通式Ⅱ所示的1-芳基氨基硫脲衍生物進行閉環(huán)反應。然后將得到的鹽轉化成相應的游離化合物，再與ClSO2-Y-Q型或O＝C＝N-Y-Q型化合物反應(其中Y和Q與式Ⅰ中意義相同)，
其中R1和n與式Ⅰ中意義相同。
應用有1至6個碳的亞硝酸烷基酯進行閉環(huán)反應迄今是未知的，而且對于制備本發(fā)明的化合物是較好的，因為該法在純化之前得到定量的產率。
按照本發(fā)明的制備方法，應用亞硝酸乙酯作為有1至6個碳原子的亞硝酸烷基酯及亞硝酸鈉作為亞硝酸堿金屬鹽是較好的。
以亞硝酸(亞硝酸鈉和酸)與1，4-二取代氨基硫脲環(huán)合，形成3-取代-1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺本質上是已知的。該反應的產率為18%至57%。
對于1當量的1-芳基-氨基硫脲衍生物與有1至6個碳原子的亞硝酸烷基酯反應，較好是于適合的溶劑(例如有1至6個碳原子的烷基醇)中，應用2至2.5當量亞硝酸烷基酯，以便得到基本上定量產率的3-芳基取代-1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺鹽。過濾沉淀的硫并蒸發(fā)溶劑之后，如果需要的話，將產物用有1至6個碳原子的烷基醇、乙腈或硝基甲烷等重結晶，由此得到的純產物的產率通常在60%和95%之間。
作為有1至6個碳原子的烷基醇，甲醇和乙醇是較好的。
必要的通式Ⅱ所示的初始化合物可按本身已知的方法(例如Houben-Weyl"Methoden Der Organischen Chemie E4"，P513)制備，即在適當溶劑(例如乙醇或水)中，將相應的芳基肼鹽酸鹽與堿金屬的硫氰酸鹽或硫氰酸銨回流6至18小時，使進行反應。
起始物質的制備1-(3-氯-2-甲基苯基)氨基硫脲的制備將19.3克(0.1摩爾)3-氯-2-甲基苯基肼鹽酸鹽溶于200毫升無水乙醇中。向溶液中加入11.64克(0.12摩爾)硫氰酸鉀，將混合物加熱回流16小時。然后冷卻混合物，析出部分產物，接著混合物在旋轉蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干。產物在200毫升水和250毫升乙醇中重結晶，過濾分離，并用水充分洗滌。
產率17.8克＝82.5%熔點192-193℃元素分析C8H10ClN3S計算值C44.54% H4.67% N19.48% S14.86%實測值C44.22% H4.58% N19.60% S14.67%500 MHz1H NMR(d6-DMSO)δ9.33(brs，1H，NH)，δ7.80(brs，1H，NH)，δ7.72(brs，1H，NH)，δ7.52(brs，1H，NH)，δ6.80(m，3H，ArH)，δ2.18(s，3H，CH3).
3-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺鹽酸鹽的制備在室溫和攪拌下將8.6克(40毫摩爾)1-(3-氯-2-甲基苯基)氨基硫脲溶于100毫升甲醇和5毫升37%鹽酸中?；旌衔镉帽±鋮s至0到5℃，隨后在大約5分鐘內小量地加入6.3克(7毫升)亞硝酸乙酯。亞硝酸蒸氣使混合物變成深色，但幾分鐘后在游離硫沉淀的同時顏色變淺。將混合物攪拌10分鐘，然后加入另外的0.9克(1毫升)亞硝酸乙酯，反應混合物放置約20分鐘，同時攪拌。過濾分離出硫，混合物在30℃浴溫下于旋轉蒸發(fā)器上蒸發(fā)。如果需要，將混合物與甲苯/乙醇一起蒸發(fā)脫水。結晶與乙醚一起攪拌，過濾分離，進而用少量乙醚洗滌。
產率9.2克＝94%熔點194-195℃(分解)IR1700cm-1元素分析C8H7ClN4O，HCl，1/4H2O
計算值C38.19% H3.41% N22.28% Cl28.18%實測值C38.07% H3.19% N22.30% Cl28.58%500MHz1H NMR(D2O)δ7.52(m，3H，ArH)，δ2.38(s，3H，CH3)實施例13-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-(N-苯磺酰氨基甲?；?亞胺將4.94克(20毫摩爾)3-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-惡三唑-5-亞胺鹽酸鹽溶于100毫升水中，然后在攪拌下加入2.1克(25毫摩爾)碳酸氫鈉。在二氧化碳逸出完畢之后，加入100毫升氯仿，沉淀物隨之溶解。在劇烈攪拌下向混合物中加入3.85克(21毫摩爾)苯磺酰異氰酸酯，繼續(xù)攪拌60分鐘，形成沉淀。過濾分離出該沉淀，氯仿相先用50毫升1N鹽酸洗滌三次，再用水洗滌，然后濃縮。將濃縮形成的產物與過濾分離出的沉淀混合，然后將該混合物與少量乙醚一起攪拌，過濾分離出混合物并干燥。
產率6.7克＝84.6%熔點163-165℃IR1695cm-1，1685cm-1，1330cm-1，1160cm-1(N-SO2-);1650cm-1(N--CO-NH).
元素分析C15H22ClN5SO4計算值C45.46% H3.07% N17.79% S8.14%實測值C45.46% H3.14% N17.31% S7.92%實施例23-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-(N-2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑氨磺?；?亞胺將1.95克(7.9毫摩爾)3-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺鹽酸鹽溶解/懸浮于30毫升吡啶中，接著在攪拌下加入2.0克(7.9毫摩爾)2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘，然后在劇烈攪拌下將它倒入350毫升水中。過濾分離出沉淀產物，用水和乙醚充分洗滌，并真空干燥。
產率1.71克＝50.4%熔點158-159℃IR1690cm-1(-NH-CO-);1610cm-1，1320cm-1，1155cm-1(N--SO2-)元素分析C14H12ClN6O4S2，H2O計算值C37.61% H3.38% N18.81% S14.34%實測值C37.63% H3.32% N18.84% S14.60%實施例33-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-(N-4-乙酰氨基苯基氨磺?；?亞胺將4.94克(20毫摩爾)3-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺鹽酸鹽溶解/懸浮于70毫升吡啶中，接著在攪拌下加入4.67克(20毫摩爾)對-乙酰氨基苯磺酰氯?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘，然后在劇烈攪拌下倒入900毫升水中。過濾分離出沉淀產物，用水和乙醚充分洗滌，并真空干燥。
產率6.87克＝84.2%熔點224-225℃IR1700cm-1(-NH-CO-);1630cm-1，1320cm-1，1155cm-1(N--SO2-)
元素分析C16H14ClN5SO4計算值C47.12% H3.46% N17.18% S7.86%實測值C47.10% H3.28% N16.83% S7.98%實施例43-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-(N-(1S)-(+)-10-樟腦基氨磺?；?亞胺將4.94克(20毫摩爾)3-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺鹽酸鹽溶于70毫升水中，然后攪拌下加入4.2克(50毫摩爾)碳酸氫鈉。在二氧化碳逸出完畢之后，加入70毫升二氯甲烷，沉淀物隨之溶解。在劇烈攪拌下向混合物中加入5.02克(20毫摩爾)(1S)-(+)樟腦-10-磺酰氯，然后將混合物攪拌16小時。分離有機相，先用1N鹽酸洗滌，再用水洗滌，然后將其濃縮成油狀物，該油狀物置于少量乙醇中慢慢地形成沉淀，過濾分離并真空干燥。
產率3.76克＝43.0%熔點126-128℃IR1740cm-1(-CO-);1630cm-1，1315cm-1，1150cm-1(N--SO2-)元素分析C18H21ClN4SO4計算值C50.88% H4.98% N13.19% S7.55%實測值C50.80% H4.96% N13.14% S7.69%實施例53-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-(N-4-乙酯基苯基氨基磺?；?亞胺將4.9克(20毫摩爾)3-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺鹽酸鹽溶于50毫升水中，然后在攪拌下向其中加入2.0克(24毫摩爾)碳酸氫鈉。二氧化碳逸出完畢之后，加入50毫升二氯甲烷，沉淀產物隨之溶解。在劇烈攪拌下向所述混合物加入3.82克(20毫摩爾)4-異氰酸根合苯甲酸乙酯，幾乎立刻沉淀出終產物。繼續(xù)將混合物攪拌30分鐘，然后過濾分離沉淀物，先用水充分洗滌，再用乙醚洗滌并真空干燥。
產率7.07克＝88.0%熔點183-185℃IR1680cm-1，1270cm-1，1110cm-1(ester);1635cm-1(N-CO-NH).
元素分析C18H16ClN5O4，1/3H2O計算值C53.01% H4.12% N17.18%實測值C53.03% H4.04% N16.83%實施例63-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-(N-4-甲氧基-苯磺酰氨基甲?；?-亞胺將4.94克(20毫摩爾)3-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺鹽酸鹽溶于70毫升水中，然后在攪拌下向其中加入2.5克(30毫摩爾)碳酸氫鈉。在二氧化碳逸出完畢之后加入70毫升二氯甲烷，沉淀物溶解。在劇烈攪拌下向混合物中加入4.5克(21毫摩爾)4-甲氧基苯磺酰異氰酸酯，然后將混合物攪拌2小時，分離有機相。先用50毫升1N鹽酸洗滌有機相三次，再用水洗滌，隨后濃縮混合物。將殘留物與100毫升乙醚一起充分攪拌，然后過濾分離產物并干燥。
產率6.34克＝72.7%熔點135℃IR1690cm-1，1330cm-1，1160cm-1(N--SO2-);1620cm-1(N--CO-NH);1260cm-1(OCH3).
元素分析C16H14ClN5O5S計算值C45.34% H3.33% N16.53% S7.36%實測值C45.05% H3.34% N16.38% S7.23%實施例73-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-(N-乙酯基氨基甲?；?-亞胺將2.47克(10毫摩爾)3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺鹽酸鹽溶于30毫升水中，然后在攪拌下加入0.9克(10.7毫摩爾)碳酸氫鈉。在二氧化碳逸出完畢之后，加入30毫升二氯甲烷，沉淀產物隨之溶解。在劇烈攪拌下向混合物加入1.15克(10毫摩爾)乙酯基乙基異氰酸酯，然后將混合物攪拌30分鐘。分離有機相，用水洗滌，然后將混合物濃縮，用乙醚洗滌殘留物。然后通過過濾分離產物并干燥。
產率2.55克＝78.3%熔點123-127℃IR1770cm-1，1200cm-1(ester);1640cm-1(N--CO-NH).
元素分析C12H12ClN5O4計算值C44.25% H3.71% N21.50%實測值C44.18% H3.72% N21.08%
實施例83-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-(N-乙酯基甲基氨基甲?；?-亞胺將4.9克(20毫摩爾)3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺鹽酸鹽溶于60毫升水中，然后在攪拌下加入1.8克(21毫摩爾)碳酸氫鈉。在二氧化碳逸出完畢后加入60毫升二氯甲烷，沉淀產物隨之溶解。在劇烈攪拌下向混合物中加入2.5克(20毫摩爾)乙氧基羰基甲基異氰酸酯，然后將混合物攪拌30分鐘，由此形成沉淀。加入二氯甲烷使沉淀溶解。分離有機相，然后用水洗滌，濃縮，接著將殘留物與少量乙醚一起攪拌，過濾分離并干燥。
產率5.9克＝86.8%熔點163-165℃IR1755cm-1，1200cm-1(ester);1645cm-1，1635cm-1(N--CO-NH).
元素分析C13H14ClN5O4計算值C45.96% H4.15% N20.61%實測值C46.10% H4.22% N20.36%實施例93-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-(N-2-氨基甲?；?3-苯基丙酸乙酯)亞胺將4.9克(20毫摩爾)3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺鹽酸鹽溶于60毫升水中，然后在攪拌下加入1.8克(24毫摩爾)碳酸氫鈉。在二氧化碳逸出完畢之后加入60毫升二氯甲烷，沉淀產物隨之溶解。向劇烈攪拌的混合物中加入2.58克(20毫摩爾)2-異氰酸酯丙酸甲酯，將混合物攪拌30分鐘。分離有機相，先用1N鹽酸洗滌，再用水洗滌，然后將其濃縮，用少量乙醚洗滌殘留物，過濾分離并真空干燥。
產率5.0克＝58.2%熔點127-128℃IR1745cm-1，1190cm-1(ester);1670cm-1，1630cm-1(N--CO-NH).
元素分析C20H20ClN5O4計算值C55.88% H4.69% N16.29%實測值C55.79% H4.53% N16.04%實施例103-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-(N-2-氨基甲?；峒柞?-亞胺將4.9克(20毫摩爾)3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺鹽酸鹽溶于60毫升水中，接著在攪拌下加入1.8克(24毫摩爾)碳酸氫鈉。在二氧化碳逸出完畢之后加入60毫升二氯甲烷，沉淀產物隨之溶解。向劇烈攪拌的混合物中加入2.58克(20毫摩爾)2-異氰酸酯丙酸甲酯，將該混合物攪拌30分鐘。分離有機相，先用1N鹽酸洗滌，再用水洗滌，然后將其濃縮。用少量乙醚洗滌殘留物，過濾分離并真空干燥。
產率3.5克＝51.5%熔點66-69℃IR1745cm-1，1200cm-1(ester);1670cm-1，1635cm-1(N--CO-NH).
元素分析C13H14ClN5O4計算值C45.96% H4.15% N20.61%實測值C45.54% H4.14% N20.11%藥理試驗1.抑制血小板凝聚試驗本發(fā)明化合物抑制血小板凝聚的作用，血小板凝聚是形成血栓的第一階段。這種抑制作用可以阻止血栓形成，并可在診斷為血栓后抑制新的血栓形成。
證明該作用的方法是一種稱之為聚集儀測量法，該方法首先由Born論述(Nature(Lond.)194，927-929，1962)。使用至少8天未應用藥物的健康測試對象的靜脈血液并用檸檬酸鹽穩(wěn)定(0.38%檸檬酸鈉，最終濃度)。將輕度離心(160xg，10分鐘)得到的PRP(富血小板血漿)用滴管吸出。剩余的血液劇烈離心(3000xg，10分鐘)得到PPP(貧血小板血漿)。用聚集儀(CHRONOLOG)測量光透性。PRP幾乎不允許光透過，而PPP允許光完全透過。在37℃下將PRP置于聚集儀中，同時用磁力攪拌。加入原聚集物(pro-aggregating substance)導致PRP逐漸凝聚，同時光透性增加。在完全凝聚時得到相應于PPP的光透性。用二磷酸腺苷(ADP)作為原聚集物，該物質代表血小板凝聚的一種基本生物化學機理。將PRP中的試驗物質置于聚集儀中于37℃和磁力攪拌下保溫3分鐘。然后加入預測定呈陽性的凝聚劑量的二磷酸腺苷(ADP)(2至4μM)。至少試驗三種不同濃度的試驗物質，以證明依賴于劑量的抑制凝聚。通過線性回歸分析(log濃度(μM)作為橫坐標上的常數，抑制百分率作為縱坐標上的變量)計算每一個試驗物質的所謂IC50值(即相對于對照組的凝聚，抑制凝聚50%時的濃度)。應用下面的已知參考物質硝酸甘油(GTN)，硝普鈉(NNP)和SIN-1(嗎斯酮胺的有效代謝物)本發(fā)明的10個化合物和3個參考物質的試驗結果見表1。
表1血小板凝聚的抑制化合物 IC50，μMGTN 100NNP 2.7SIN-1 3.9按實施例制備的化合物No.
1 0.492 0.373 1.014 0.085 2.986 0.677 0.168 7.609 7.9010 2.31從表1中可見，本發(fā)明化合物一般都優(yōu)于最好的參考物質。硝酸甘油在本試驗中似乎是無效的。
2.對氣管的舒張作用試驗本發(fā)明化合物舒張預收縮氣管的能力。在哮喘時呼吸道收縮的同時其中粘液膜的膨脹成了致命因素。舒張或擴張收縮的呼吸道將改善哮喘狀況。
Emmerson和Mackay(J.Pham.Pharmacol 31，798，1979)闡述了證明預收縮氣管舒張的方法。應用從豚鼠中分離的氣管。制備保持環(huán)狀肌肉系統(tǒng)的帶條之后，將器官條分成相等大小的兩部分。將這兩個氣管條懸掛在它們各自的器官浴中，與傳感器相連，通過記錄儀記錄器官的收縮和舒張。將這兩個氣管條連續(xù)不斷地浸入37℃的Krebs緩沖液中，用碳合氣(95%O2和5%CO2)不斷地鼓泡。在平衡大約3小時后，測驗該器官條對氨基甲酰膽堿的敏感性(收縮性)，直接向浴中加入大丸劑(0.3μm)。如果收縮是良好的，那么將器官條轉移到含有相同濃度氨基甲酰膽堿的Krebs緩沖液中。將器官條恒定地暴露在氨基甲酰膽堿中，慢慢形成持久收縮(“哮喘”)。將測試化合物以大丸劑形式直接加入到器官浴中。達到最大效果(舒張)后，將加入的物質從體系中沖洗出去，氣管條恢復它的持久收縮狀態(tài)。至少測試三種不同濃度的試驗化合物以證實器官舒張的劑量依賴性。用線性回歸分析(log濃度(μM)作為橫坐標常數，舒張百分率作為縱坐標的變量)計算每個測試化合物的EC50值(相對于最大器官舒張50%的濃度)。
用硝普鈉(NNP)和SIN-1作為參考化合物。
本發(fā)明10個化合物和2個參考化合物結果見表2。
表2氣管的舒張化合物 IC50μM
NNP 2.5SIN-1 18.3實施例制備的化合物No.
1 3.92 13.93 11.14 0.905 346 3.97 3.08 119 3710 23從表2可見，本發(fā)明化合物對于預收縮的氣管條具有強的舒張效果，該效果與NNP和SIN-1的效果是一致的。然而，本發(fā)明化合物比參考化合物具有更長的持續(xù)效果。
通過優(yōu)選實例闡述本發(fā)明。然而，在不偏離本發(fā)明范圍的條件下可以進行許多變化。
權利要求
1.通式Ⅰ所示的3，5取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺化合物
其特征在于，R1為相同或不同的基團，它們可以代表有1至3個碳原子的烷基或烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、苯基或烷基磺?；?，n為1至3，當n=1時R1不是鹵素或烷基，X為-SO2或-C(O)NH-Y為-(CHR2)m-，這里m=1至4，R2指-CH2-芳基、烷基、氫或直接的鍵，Q指10-樟腦基、-C(O)O-烷基、芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基，這里芳基指苯基或4-烷基-1，3-噻唑-5-基，并且該芳基可以被1至3個Z基團取代，其中Z指-NHC(O)C1-6烷基，-C(O)O-C1-6烷基或-O-(CHR3)pOH，這里p=1至4，R3指H或OH，當-SO2-芳基中的芳基是苯基時，Z還可指甲氧基。
2.權利要求1所述的化合物，其特征在于它是3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-(N-(1S)-(+)-10-樟腦基氨基磺酰基)-亞胺。
3.按照權利要求1所述的化合物，其特征在于它是3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-(N-2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑氨基磺?；?亞胺。
4.按照權利要求1所述的化合物，其特征在于它是3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-(N-4-(甲氧基苯磺酰氨基甲酰基)-亞胺。
5.一種藥物制劑，其特征在于，它包含權利要求1所述通式Ⅰ化合物作為有效成分，以及藥學上適用的載體或稀釋劑。
6.制備權利要求1所述通式I3，5-取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺化合物的方法，該方法的特征在于，于0～10℃，在酸性條件下，用有1至6個碳原子的亞硝酸烷基酯或亞硝酸堿金屬鹽處理，使通式Ⅱ所示的1-芳基氨基硫脲衍生物進行閉環(huán)，然后將得到的鹽轉變成相應的游離化合物，再與ClSO2-Y-Q型或O＝C＝N-Y-Q型(其中Y和Q與式Ⅰ中意義相同)化合物反應，
其中R1和n的定義同式Ⅰ。
7.應用權利要求1所述3，5-取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺化合物(通式Ⅰ)制備治療哮喘的藥物。
8.應用權利要求1所述3，5-取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺化合物(通式Ⅰ)制備具有抑制血小板凝聚作用的藥物。
9.應用權利要求1所述3，5-取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺化合物(通式Ⅰ)制備抗陽萎有效的藥物。
10.應用權利要求1所述3，5-取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺化合物(通式Ⅰ)制備抗驚厥前期有效的藥物。
全文摘要
通式I的3，5-取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亞胺化合物可按下法制備在0～10℃，于酸性條件下，用含有1至6個碳原子的亞硝酸烷基酯或亞硝酸堿金屬鹽處理，使1-芳基氨基硫脲衍生物(通式II)進行環(huán)閉合反應，然后將得到的鹽轉變?yōu)橄鄳挠坞x化合物，再與ClSO通式I化合物與藥學上適用的載體或稀釋劑一起可以組成藥用制劑。通式I化合物可以用于制備治療哮喘的藥物、具有抑制血小板凝聚作用的藥物、抗陽萎有效的藥物和抗驚厥前期有效的藥物。
文檔編號A61K31/41GK1086813SQ9310927
公開日1994年5月18日 申請日期1993年8月10日 優(yōu)先權日1992年8月10日
發(fā)明者G·L·卡盧, H·F·普賴沙特, S·B·佩德森, T·N·科雷爾, B·I·F·阿爾希 申請人:吉亞制藥有限公司