專利名稱：參菊降壓貼及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，尤其是一種用于治療高血壓病的純中藥復方制劑。
高血壓是最常見的慢性疾病之一。我國20歲以上成人高血壓患病率為5.8%，臨界高血壓患病率為3.3%，合計20歲以上成人血壓升高患病率為9.1%，約5000萬人以上。高血壓病已成為危害現(xiàn)代人類生命最嚴重的疾病之一。在高血壓治療中，許多患者幾乎是終身服藥。目前雖不斷有新藥問世，但理想的藥物并不多，大多數(shù)抗高血壓藥，還常有各種毒副作用如利血平對潰瘍病患者可能引起潰瘍出血，長期服用可出現(xiàn)精神憂郁，還會增加乳腺癌發(fā)病的危險;普奈洛爾靜脈注射時，少數(shù)患者可見血壓升高，對伴有冠心病患者在應用過程中突然停止給藥，能使癥狀惡化，引起心肌梗塞;即使是新型高效抗高血壓藥巰甲丙脯酸也可引起發(fā)熱、丘疹，癢、味覺障礙，白血球減少等毒付作用。而且各種抗高血壓藥物的起效時間亦差異很大，這對于高血壓急癥選用緊急降壓藥物和長期治療選用無毒副作用的藥物兩方面均有十分重要的臨床意義。因此，尋找新的抗高血壓藥物仍是人們大力研究的課題。
本發(fā)明的目的就在于研制一種起效迅速、藥效持久，又無毒副作用，或最小毒副作用的新藥。
本發(fā)明的目的是通過下列途徑實現(xiàn)的。參菊降壓貼，是由參菊貼用藥液，加特制帽狀膠套包裹的脫脂棉及紗布構成。其藥液為大復方中成藥，處方為玄參15g牛膝12g生石決明30g，天麻5g夏枯草15g青葙子15g黃芩15g野菊花15g青木香9g全蝎3g遠志20g茯苓15g川芎9g辛夷9g澤瀉15g黃芪20g薄荷油0.2%吐溫-800.4%甘油10%其中野菊花與菊花可替換或同用。
本發(fā)明的制備方法如下將上述處方中根莖等藥材切片(段)，辛夷包煎，全蝎加少量水，低溫冷凍，絞碎。生石決明先入煎，除全蝎單煎外，其它藥材浸泡至透心，與生石決明一起加水浸沒煎煮二次。合并二次煎煮濾液，及全蝎煎煮濾液，離心機加濾布格層過濾，濾液濃縮，加適量活性炭，攪拌均勻加入乙醇(95%)靜置，沉淀，取上清液，活性炭涂層過濾。濾液減壓回收適量乙醇，調節(jié)pH值至4.0-5.4，按制劑總量，再將適量薄荷油，吐溫-80，甘油混合后加入藥液，攪勻。灌封于1ml特制瓶中。用醫(yī)用脫脂棉、紗布、乳膠圈制成獨特的敷貼材料-臍眼貼，可保存藥液，使藥液徐徐滲入皮下。使用時用特制的膠布帶固定。
本處方中去除吐溫-80，薄荷油、甘油、乙醇可作為口服藥使用。
本品為紅棕色澄清液體，有薄荷油辛涼氣味。pH值為4.0-5.4。使用時，將藥液擠入臍眼貼，敷貼于臍中(神厥穴)用膠布貼緊。每貼藥用量為0.5ml，2-3天一貼，每次貼敷時間不少于8小時。病情嚴重者可一日一貼。
本發(fā)明采用純中藥大復方外敷貼劑，具有育陰潛陽，平肝降壓的功效，可用于治療由陰虛陽亢引起的高血壓病。高血壓病，屬于祖國醫(yī)學的“頭痛”、“眩暈”等疾病范疇。本病以頭痛、眩暈，頭重腳輕，行履不穩(wěn)，煩燥易怒，腰膝酸軟，耳鳴，心悸失眠，健忘多夢為其特征。是一種臨床常見的頑固性疾病。本病根據(jù)中醫(yī)學辨證分型，分為“陰虛陽亢”、“風陽上擾”和“陰陽俱虛”等類型。實際上，各類型的病因，互有關聯(lián)，只是病情輕重而異。此病發(fā)生原因，多屬肝腎陰陽失調所致。中醫(yī)學認為，肝與腎均屬人體下焦，都分陰陽，即肝陰、腎陽、腎陰、肝陽，因腎主水，肝主水，是相互資生，相互依存的關系，所以兩臟必須保持相對平衡。若因某些原因，引起一方不足，可導致另一方面偏亢。如因房事不節(jié)、損傷腎陰，陰血匱乏，不能養(yǎng)肝，而形成“水不涵木”，致使肝陽上亢，肝為風木之臟，主升主動，若陰不制陽，則陽氣亢逆升騰，故見頭痛、頭暈;“肝開于目”，若風陽上擾，則清竅不利，故見目眩耳鳴，所以《素間·至真要大論》云“諸風掉眩，皆屬于肝”，即是此意。若陰不維陽，引起虛火上炎，則見煩燥易怒。相反，另一方面偏盛，也可導致另一方面不足，如肝陽偏盛，下動腎陰，可形成腎陰虛弱。由于肝主筋，腎主骨，腰為腎之府，故可同時出現(xiàn)腰膝酸軟，步履腳輕;陰虛則陽無所制，神無所養(yǎng)，陰陽不相既濟，故見心悸失眠，健忘多夢等癥。總之，本病起病在肝，根源在腎，實為標實本虛理病變化之多。故本方是以滋腎柔肝，育陰潛陽，平肝降壓而立法。
方中主以玄參滋腎水，以養(yǎng)肝木，且可清上炎虛火;以懷牛膝補肝益腎，強腰膝，且可引血下行;以生石決明天麻平肝潛陽，善治肝陽上亢之眩暈，并能補肝陰，清熱明目，以上均為君藥。此病主要為腎虛肝旺，虛火上炎之病因，并非以苦降直折之品所能奏效，故以夏枯草、青葙子、黃芩、野菊花、青木香大隊清肝熱之藥，以制上亢之浮陽，且均有較強降壓作用。其中夏枯草、青葙子、野菊花協(xié)同生石決明可清利頭目，以上均為臣藥。用作蝎以熄內風，配遠志、茯神交通心腎，寧心安神;少加川芎、辛夷清宣頭目，以止痛，川芎且可條達肝郁，同它藥解散肝經郁火;佐澤瀉下行沉降而利尿，意在引虛熱排出，且妨川芎宣散過甚，引陽上楷。中醫(yī)學認為，人體生理功能和病理變化，重點在于陰陽是否平衡，故“素間·生氣通天論》云“陰平陽秘，精神乃治，陰陽離決，精氣乃絕”。人體的陰血為物質基礎，但須陽氣的機能活動的推動，才能使陰陽維系保持正常，故方中獨取黃芪補中益氣，調整陰陽，促進滋陰補腎，平肝熄風藥物發(fā)揮療效。正如《醫(yī)學農中參血錄》云“黃芪與發(fā)表藥同用，能祛外風，與養(yǎng)陰藥同用，更能熄內也”。故以上均為佐使藥。本方組成，配伍精當，有主有從，相得益彰，群藥共起育陰潛陽，平肝降壓之效。
本發(fā)明采用獨特的臍部用藥，它奇特的構造適用于臍眼，由于膠套帽和臍部緊密接觸，含在套內脫脂棉中的藥液緩緩放出，相當于緩釋劑型的效果，達到了維持時間長，降壓效果好的目的。采用外敷貼劑型，循膏藥之理法，卻不局于形式，使用簡便，亦不污染服裝，符合現(xiàn)代使用心理。更重要的是避免了口服和注射藥帶來的諸多不便。
本發(fā)明采用特殊方法體外“神厥”(腹臍)穴位給藥。神厥穴，為人體“任脈”經絡主要穴位，它內通臟腑，外切肌膚，通過透皮吸收，具有取效迅速，使用方便之特點。而近代研究認為，臍在胚胎發(fā)育過程中為腹壁最后閉合處，表皮角質層最薄，屏障功能較差，且臍下無脂肪組織，皮膚筋膜和腹膜直接相連。所以滲透性增強，藥物分子較易透過臍部皮膚的角質層，進入細胞間質，迅速彌散入血而通達全身。臍下腹膜丕有豐富的靜脈網，連接于門靜脈，從而使藥物得以經此捷徑直達肝臟。
以下結合本發(fā)明藥液穩(wěn)定性、毒理試驗、藥理學試驗和臨床研究以及與其它降壓藥物在臨床應用上的對比進一步闡述本發(fā)明的可靠性和安全性。
穩(wěn)定性試驗取參菊降壓貼三個批號樣品留樣進行留樣考察。
1.pH的變化結果見表1
表1參菊降壓貼留樣考察pH變化
由表1可見三個樣品留樣二十個月pH均在4.0-6.0之間，符合要求。
2.相對密度的變化結果見表2表2參菊降壓貼留樣考察相對密度變化
由表2可見參菊降壓貼留樣相對密度變化在0.99-1.11之間，符合產品質量標準的規(guī)定。
3.正丁醇提取物含量測定對留樣三個樣品各個時期正丁醇含量測定其值在0.041-0.045g/ml范圍，符合產品質量標準規(guī)定的0.005-0.05g/ml范圍。
通過對參菊降壓貼制劑穩(wěn)定性因素考察，其留樣pH、相對密度、正丁醇提取物含量測定均符合產品質量標準要求，其有效期在1年半以上。
急性毒性試驗1.小鼠腹腔注射參菊降壓貼急性毒性試驗將80只小鼠平均分為4組，每組20只，雌雄各半。各組分別腹腔注射參菊降壓貼，以生藥計算10g/kg，20g/kg，40g/kg，和80g/kg，注射容量為0.2ml/10g，但80g/kg組則為0.4ml/10g，上、下午各一次，觀察其一般情況及7天內的死亡率。
實驗結果為觀察7天，小鼠無一死亡，其最小致死量大于80g/kg。
2.大鼠皮膚涂敷參菊降壓貼急性毒性試驗將大鼠40只，平均分為4組，每組10只，雌雄各半。大鼠背部剪毛，面積5×6cm2，約占體表面積1/10，按下列劑量12g/kg、15g/kg、20g/kg、23g/kg分二次涂于剪毛處皮膚，兩次之間相隔約1小時。
實驗結果表明觀察1周，全部大鼠均未發(fā)現(xiàn)異常，未有死亡，其最小致死量大于23g/kg。
通過上述實驗，小鼠腹腔注射80g/kg，大鼠涂敷至23g/kg亦未見任何異常。而人的用量約20mg/kg左右，相當?shù)男?，因此此參菊降壓貼是安全的。
長期毒性試驗取新西蘭兔9只，分為三組，每組三只，分別為大劑量組(1.25g/ml)、小劑量組(0.5g/ml)、對照組(等量生理鹽水)，家兔右側均為破損皮膚組，左側為完整皮膚組。每天給藥1ml，連續(xù)14天，觀察用藥后家兔有無皮膚炎癥，破損皮膚愈合有無影響，并做病理切片進行病理學檢查。實驗結果見表3、4。
由實驗結果可知，藥物對完整皮膚刺激積分為0，破損皮膚各組愈合時間無明顯差異，病理積分均小于4分。試驗結果表明，參菊降壓貼藥液刺激均分，愈合時間、結痂時間、病理刺激均分，各組無明顯差異，參菊降壓貼是一種比較安全的外用藥。
藥理學試驗由于按照臨床穴位的給藥途徑在大鼠一時尚不能復制成功，所以下列實驗均觀察給大鼠灌胃參菊降壓貼是否可產生降壓作用。
1.參菊降壓貼灌胃對麻醉大鼠血壓的影響將大鼠分為五組第一組灌服生理鹽水5ml/kg作為對照;第二、三、四組分別灌服參菊降壓貼1.25、2.5和5.0ml/kg;第五組灌服巰甲丙脯酸4mg/kg。記錄給藥前及給藥后15、30、60、90、120、150、180分鐘血壓的變化。實驗結果見表5。
從表5可看出，參菊降壓貼1.25ml/kg灌胃對麻醉大鼠無明顯的降壓作用;2.5ml/kg灌胃則可產生顯著的降壓效應，平均壓下降10-19mmHg，灌胃后30分鐘降壓作用即很顯著(P＜0.01)，150分鐘血壓基本恢復。5ml/kg灌胃時，其降壓作用更強，平均壓下降達17-45mmHg，灌胃后150分鐘血壓逐步恢復。灌服巰甲丙脯酸4mg/kg的大鼠降壓作用亦很明顯，且持續(xù)時間更長，灌胃后180分鐘血壓仍未恢復。而灌服生理鹽水的大鼠，連續(xù)觀察2小時，血壓無顯著變化。
2.參菊降壓貼灌胃對清醒腎型高血壓大鼠血壓的影響取腎型高血壓大鼠15只，分為三組，每組5只，測定血壓后給藥。
第一組每鼠灌服生理鹽水5ml/kg第二組每鼠灌服參菊降壓貼1.65g(按生藥計)/kg(5ml/kg)第三組每鼠灌服參菊降壓貼3.3g(按生藥計)/kg(5ml/kg)給藥后1h，2h，3h和4h觀察血壓變化。實驗數(shù)據(jù)見表6。
表6參菊降壓貼對腎性高血壓大鼠口服給藥24h內降壓效果比較(單位mmHg)組別劑量動物數(shù)給藥前后不同時間內的降壓效果的血太值(收縮壓)(g/kg)(只)給藥前1h2h3h4h對照組生理鹽水5180.8±181.6±176.6±179.6±179.2±9.710.210.912.114.4參菊小1.655104.8±151.6±157±165.4±172±劑量13.825.420.612.720.3參菊大3.305137.8±151±145.2±142±166.8±劑量14.527.718.716.0418.6小劑量參菊降壓貼(1.65g/kg)灌服后1h即出現(xiàn)顯著降壓作用，血壓值降低達33mmHg，P＜0.05，2h后血壓略有回升，隨后血壓即逐漸回升，3h后血壓值量仍低，但已無顯著性。
大劑量參菊降壓貼(3.3mg/kg)灌服后，血壓下降更為顯著，1h后血太下降達36mmHg，P＜0.05，2h和3h血壓降低更甚，達40mmHg左右，P值均小于0.01，24h后血壓開始回升P＞0.05但＜0.1。
從實驗結果可知，參菊降壓貼灌服對腎型高血壓大鼠具有非常顯著的降壓作用，其劑量與效應有明顯的相關性，與正常血壓大鼠相比，參菊降壓貼降低高血壓大鼠血壓所需劑量更小，且維持時間更長。
臨床療效分析自愿接受參菊降壓貼臍部貼敷的各期高血壓患者共196例，其中男115例，女81例。年齡分布30-39歲4例;40-49歲26例;50-59歲70例;60-69歲76例;70歲以上者20例。血壓判斷標準采用1976年世界衛(wèi)生組織建議的標準，即成人高血壓收縮壓(SBP)≥160mmHg，或舒張壓(DBP)≥95mmHg為準。服用其它降壓藥后血壓降至正常標準，或臨界高血壓者摒除不用。高血壓分期Ⅰ期，有高血壓，但臨床無心、腦、腎方面的表現(xiàn);Ⅱ期，有高血壓并有如下一項者左心室肥厚、眼底檢查無眼底動脈普遍或局部狹窄、蛋白尿或血肌酐濃度輕度增高;Ⅲ期，有高血壓，并有下列一項者腦溢血或高血壓腦病、心力衰竭、腎功能衰竭、眼底有出血或滲出、或有乳頭水腫。試驗方法是在治療前三日停服一切降壓及影響血壓的藥物，將參菊降壓貼貼用藥液0.5-1.0ml滴進特制的含有脫脂棉的膠套。貼敷臍中(神厥穴)，并用膠布貼緊，多次用藥者每3日貼敷一次。試驗結果如下1.參菊降壓貼一次貼敷對高血壓患者24小時內的降壓效應，結果見表7。
表7參菊降壓貼一次貼敷對高血壓患者24小時內降壓效應參數(shù)(單位mmHg)
與給藥前比P＜0.05;＊＊P＜0.01由表7可見，生理鹽水對照組貼敷24h，收縮壓與舒張壓無明顯變化，而用藥組不論Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期高血壓患者，也不論是收縮壓和舒張壓用藥1h即有明顯下降，至24h血壓下降更為顯著，P＜0.01。表明本品不僅降壓作用顯著，而且維持時間亦長。
2.參菊降壓貼一次貼敷，觀察五天內降壓效應，結果見表8。
表8參菊降壓貼對高血壓患者一次貼敷五天降壓效應參數(shù)(單位mmHg)
與給藥前相比P＜0.05;
＊＊與給藥前相比P＜0.01由表8可見，各期高血壓患者，用藥后1小時即顯效，收縮壓和舒張壓均降低，到第1-2天即降至最低點，第3-4天開始回升，第5天仍未恢復至原血壓水平，P值仍小于0.01。表明本品降壓作用之持久。但因觀察時間較久，為免發(fā)生意外，本次實驗未設對照組。
3.參菊降壓貼每3天換貼貼敷一次，觀察一周內降壓效應，結果見表9。
表9參菊降壓貼對高血壓患者三天換貼一次一周內降壓效應參數(shù)(單位mmHg)
與給藥前相比P＞0.05;
＊＊P＜0.01
由表9可見，用藥12小時即可開始降壓，一般第3-4天降至最低點，直至第6天一直維持在低水平，總的來看收縮壓降低更為顯著，P值多小于0.01，舒張壓的降低在第Ⅰ期高血壓降壓效果最好，而對Ⅲ期高血壓則稍差，P值多小于0.05。
4.長期服用復方降壓片血壓未能降至正常，改用降壓貼(每三天一次)后的降壓效應，病例安排及降壓效果見表10。
表10參菊降壓貼對長期服“復降片”未降至正常血壓患者降壓效果參數(shù)(單位mmHg)
＊＊與給藥前比P＜0.05
由表4可見，長期服用復方降壓片的高血壓患者，在血壓降到一定程度，再連續(xù)服用三周，無論收縮壓和舒張壓不再有明顯變化。而改用參菊降壓貼的患者，收縮壓還可明顯降低(P值＜0.01)。使用一周舒張壓仍有降低，但并不顯著。第二周收縮壓繼續(xù)降低，舒張壓也有顯著降低，P值＜0.01。二者均降低到正常血壓范圍內。第三周繼續(xù)維持在此水平。因此，長期服用復方降壓片但無法降到正常血壓的高血壓患者，改用或加用本品仍可產生顯著降壓效果。
因此，參菊降壓貼外用貼敷于臍部神厥穴，對各型高血壓病人不論收縮壓和舒張壓均可產生明顯降壓效果，改用或加用本品也有明顯降壓作用。不僅降壓效果好，而且維持時間長，每三天應用一次即可長期維持療效。
(注本實驗由南京醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科、南京鐵道醫(yī)學院附屬醫(yī)院內科、皖南醫(yī)學院附屬戈肌山醫(yī)院內科、南京市下關激光醫(yī)院、南京市中醫(yī)院協(xié)作完成。)與其它降壓藥物在臨床用藥禁忌上的對比結果見表11。
表11參菊降壓貼與11種降壓藥物在臨床用藥禁忌上的對比
+可用;-禁用;±謹用。
由表11可知，參菊降壓貼與其它降壓藥物相比，臨床應用更廣泛，適用于伴有其它癥狀的高血壓患者。
綜上所述，本發(fā)明對于各期高血壓均有很好的降壓效果，而且起效迅速，藥效持久，無明顯毒副作用。本發(fā)明采用臍療方法，在劑型上做了創(chuàng)新，既避免胃腸反應，以及和其它口服藥的拮抗作用和副作用，又能方便使用，不污染衣服。
以下結合具體實施例，對本發(fā)明做進一步的說明。
實施例1;
處方玄參15g牛膝12g生石決明30g天麻5g夏枯草15g青葙子15g黃芩15g野菊花15g青木香9g全蝎3g遠志20g茯苓15g川芎9g辛夷9g澤瀉15g黃芪20g薄荷油0.2%吐溫-800.4%甘油10%將根莖等藥材切片(段)，辛夷包煎，全蝎加少量水，-2℃冷凍，絞碎。生石決明先入煎30分鐘，除全蝎單煎1小時外，其它藥材浸泡至透心，與生石決明一起加水浸沒煎煮二次。合并二次煎煮濾液，及全蝎煎煮濾液，離心機加濾布格層過濾，濾液濃縮至1.2∶1(煎液ml藥材g)。加適量活性炭，攪拌均勻加入乙醇(95%)，攪拌，至含量達65-80%，靜置，沉淀，取上清液，活性炭涂層過濾。濾液減壓回收乙醇，使藥液中仍保持10-20%的含醇量。調節(jié)pH值至4.0-5.4。按制劑總量，取0.2%薄荷油，0.4%吐溫-80，10%甘油混合后加入藥液，攪勻。灌封于1ml特制瓶中。使用時將藥液擠入用醫(yī)用脫脂棉、紗布、乳膠圈制成的臍眼貼，并用特制的膠布帶固定。
權利要求
1.一種參菊降壓貼，其特征在于是由參菊降壓貼用液，加特制帽狀膠套包裹的脫脂棉及紗布構成，其參菊貼用藥液的處方為玄參15g牛膝12g生石決明30g天麻5g夏枯草15g青葙子15g黃芩15g野菊花15g青木香9g全蝎3g遠志20g茯苓15g川芎9g辛夷9g澤瀉15g黃芪20g薄荷油0.2%吐溫-800.4%甘油10%。
2.如權利要求1所述的參菊降壓貼，其特征在于參菊貼用藥液的處方中去除吐溫-80、薄荷油、甘油、乙醇即可作為口服藥。
3.如權利要求1所述的參菊降壓貼，其特征在于參菊貼用藥液的處方中野菊花可用菊花替代或與菊花同用。
4.一種制備參菊降壓貼的方法，其特征在于將權利要求1中所述處方的根莖等藥材切片(段)，辛夷包煎，全蝎加少量水，-2℃冷凍，絞碎，生石決明先入煎30分鐘，除全蝎單煎1小時外，其它藥材浸泡至透心，與生石決明一起加水浸沒煎煮二次，合并二次煎煮濾液及全蝎煎煮濾液，離心機加濾布格層過濾，濾液濃縮至1.2∶1(煎液ml藥材g)，加適量活性炭，攪拌均勻加入乙醇(95%)，攪拌，至含量達65-80%，靜置，沉淀，取上清液，活性炭涂層過濾，濾液減壓回收乙醇，使藥液中仍保持10-20%的含醇量，調節(jié)pH值至4.0-5.4，按制劑總量，取0.2%薄荷油，0.4%吐溫-80，10%甘油混合后加入藥液，攪勻，灌封于1ml特制瓶中，使用時將藥液擠入醫(yī)用脫脂棉、紗布、乳膠圈制成的臍眼貼，并用特制的膠布帶固定。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療高血壓病的純中藥復方制劑——參菊降壓貼，及其制備方法。本發(fā)明由參菊貼用藥液，加特制帽狀膠套包裹的脫脂棉及紗布構成。其藥液主要配方為玄參、牛膝、天麻、黃芩、野菊花、茯苓、遠志、澤瀉、黃芪、薄荷油等。本發(fā)明具有育陰潛陽、平肝降壓的功效，可用于治療由陰虛陽亢引起的高血壓病。本發(fā)明的特點是起效迅速，藥效可長期維持，使用方便，無毒副作用。
文檔編號A61K9/70GK1088104SQ9211443
公開日1994年6月22日 申請日期1992年12月12日 優(yōu)先權日1992年12月12日
發(fā)明者賴小瑜 申請人:賴小瑜