專利名稱：用于改進(jìn)藥物局部傳遞的強(qiáng)化的皮膚滲透體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及便于藥物局部投藥的組合物，尤其涉及具有增強(qiáng)藥物滲透皮膚的一些組合物。
由于皮膚面積大且易接觸，長期以來一直認(rèn)為是條認(rèn)可的投藥途徑，無論要求皮膚的，局部的或全身的作用皆如是。
投藥于局部的途徑的優(yōu)點(diǎn)包括避免不經(jīng)腸胃處理的危險和不便;避免了口服處理并發(fā)的可變化的吸收和代謝;有投藥的連續(xù)性，可容許使用具有生物半存留期短的藥學(xué)活性試劑;有效地降低全身性投藥時對腸胃刺激;以及可對慣常采用全身性處理的皮膚表征疾病進(jìn)行處理。
然而，皮膚的非滲透性是眾所周知的，它可用作屏障，阻止病原體和有毒的化學(xué)物進(jìn)入，并防止生理流體的外溢。這種非滲透性是皮膚發(fā)育方面正常生理變化的結(jié)果。表皮中的典型細(xì)胞在基層內(nèi)形成。細(xì)胞從表皮基層遷移至脫落并在角質(zhì)層的外層排棄通常要經(jīng)大約30天。當(dāng)細(xì)胞自基層向外遷移，它逐漸角質(zhì)化，直至相對地不可滲透。其結(jié)果是角質(zhì)層，一種特別薄的具有顯著屏障特性的表層(10微米)。在角質(zhì)層中細(xì)胞的細(xì)胞膜趨向于主要是極性脂，諸如脂?；拾贝?，甾醇和脂肪酸，而角質(zhì)層細(xì)胞的胞質(zhì)則保持極性和水狀。盡管細(xì)胞為密集堆積的，大約15%的角質(zhì)層是胞間的，并且通常是脂質(zhì)基的。一般可以看出，在非常短的期限內(nèi)，滲透是通過毛囊和皮脂機(jī)構(gòu)發(fā)生，長期限滲透則穿過細(xì)胞(非極性途徑)發(fā)生。迄今為止，許多類藥物穿越表皮脂類屏障的滲透量很少，于是通過局部投藥途徑傳遞臨床有效劑量的多種藥物的企圖是失敗了。
藥物內(nèi)部傳遞的一個途徑是經(jīng)皮投藥。藥物的經(jīng)皮投藥可用在許多情況中，以便所投的藥物在全身循環(huán)系統(tǒng)中達(dá)到治療水準(zhǔn)，以及更加局部化的內(nèi)部藥劑量。通過經(jīng)皮投藥可得到藥物的這種治療水準(zhǔn)的同時，出現(xiàn)了超過其他投藥途徑的幾個優(yōu)點(diǎn)。以單一連續(xù)敷用的方式在長時期內(nèi)將控制在治療水準(zhǔn)(但低于毒性水準(zhǔn))的藥物持續(xù)地全身釋放通常是藥物經(jīng)皮投藥的一個優(yōu)點(diǎn)。由不希望有的外來物或微生物造成的，與藥物的腸胃外投藥常常相關(guān)的對內(nèi)部組織潛在的傷害，以藥物的經(jīng)皮投藥即可避免。許多藥物的口服投藥是不合要求或不可行的，因?yàn)樗幬镌谖改c道的苛刻環(huán)境會分解，自胃腸道缺乏有效的吸收，或在胃腸道內(nèi)造成胃腸紊亂或組織損傷。口服引入的藥的第一步代謝可以增大為達(dá)到治療水準(zhǔn)所要求的劑量，從而也增大了由原藥或代謝物造成的不希望有的副作用。通過口服投藥方式，想使藥物以均勻的最佳的全身藥量長時期維持通常很困難。以經(jīng)皮投藥則可減少或避免這些問題。
盡管皮傳投藥有些基本的潛在的優(yōu)點(diǎn)，如此投藥的藥物卻相當(dāng)少。皮膚對大多數(shù)藥物的傳送是個難以克服的屏障。提供一種組合物常常是必要的，該組合物含有強(qiáng)化皮膚滲透的賦形劑，以便提供足夠的藥物經(jīng)皮傳滲透，在內(nèi)部目標(biāo)組織上使藥物達(dá)到治療水準(zhǔn)。用于藥物的大量的強(qiáng)化皮膚滲透的賦形劑已被公開，包括下列資料美國專利3536816，1970年10月27日，授予kellner，美國專利4006218，1977年2月1日授予Sipos;美國專利4124720，1978年11月7日授予Wenmaekers;美國專利4126681，1978年11月21日授予Reller;美國專利4299826，1981年11月10日授予Luedders;美國專利4305936，1981年12月15日授予Klein;美國專利4309414，1982年1月5日授予Inagi，Muramatsu和Nahai;美國專利4338306，1982年7月6日授予Kitao和Nishimura;美國專利4442090，1984年4月10日授予Kakeya，Kitao和Nishimura;美國專利4485033，1984年11月27日授予Kitao和Nishimura;美國專利4537776，1985年8月27日授予Cooper;美國專利4552872，1985年11月12日授予Cooper，Loomans和Fawzi;美國專利4557934，1985年12月10日授予Cooper;美國專利4573995，1986年3月4日授予Chen，Chun和Enscore;美國專利4626539，1986年12月2日授予Aungst和Diluocio;美國專利4637930，1987年1月20日授予Konno，Kawata，Aruga，Sonobe和Mitomi;美國專利4695465，1987年9月22日授予Kigasawa，Ohtiani，Tanaka和Hayashida;The Procter & Gamble Company的歐洲專利申請0043738，發(fā)明人Wickett，Cooper & Loomans，1982年6月13日公布;The Procter & Gamble Company的歐洲專利申請0095813，發(fā)明人Cooper，1983年12月7日公布;Key Pharmaceuticals Inc.的PCT國際專利申請WO87/03490，發(fā)明人Bodor和Loftson，1987年6月18日公布;Washitake，M.，T.Anmo，I.Tanaka，T.Arita & M.Nakano的“Percutaneous Absorption of Drugs from oily Vehicles”，Journal of pharmaceutical Sciences.Vol.64，No.3(1975年3月)，PP.397-401;Shahi，V.，&J.L.Zatz的“Effect of Formulation Factors on Penetration of Hydrocortisone through Mouse Skin”，Journal of PharmaceuticalSciences，Vol.67，No.6(1978年6月)，PP.789-792;Cooper，E.R.，的“Increased Skin Permeability for Lipophilic Molecules”，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.73，No.8(1984年8月)，PP.1153-1156;Aungst，B.J.，N.J.Rogers和E.Shefter的“Enhancement of Naloxone Penetration through Human skin In Vitro Using Fatty Acids，F(xiàn)atty Alcohols，Surfactants，Sulfoxides and Amides”，International Journal of Pharmaceutics.Vol.33(1986)，PP.225-234;Green，P.G.，和J.Hadgraft，“Facilitated Transfer of Cationic Drugs Across a Lipoidal Membrane by Oleic Acid and Lauric Acid”，Interna tional Journal of Pharmaceutics，Vol.37(1987年7月)，pp.251-255。
本發(fā)明的一個目的是提供一種新組合物，它能增強(qiáng)藥物對皮膚的滲透。
本發(fā)明的另個目的是提供這樣的組合物，它能提供足夠的皮膚滲透增益，使藥物在內(nèi)部目標(biāo)組織內(nèi)達(dá)到治療水準(zhǔn)。
本發(fā)明的又一目的是提供這樣的組合物，它對皮膚刺激小，尤其在要求PH值低的組合物方面。
本發(fā)明還有一個目的是提供的組合物具有良好的穩(wěn)定性和潤膚性。
本發(fā)明涉及局部涂敷時對皮膚具有強(qiáng)化滲透力的藥劑組合物，包括(a)一種安全和有效劑量的藥物活性物，和(b)大約0.05%-20%的一種非離子型聚丙烯酰胺，其分子量為大約1，000，000-30，000，000。
本文中所有濃度和比率皆以組合物總重量計算，所有測量皆在25℃，除非另有指明。
本發(fā)明涉及的組合物包括某種特定的、非離子型聚合物，可將其局部涂敷到皮膚上并產(chǎn)生改善藥物穿過皮膚的皮傳滲透作用。這些組合物還具有高度的溶劑容限，亦即高含量的溶劑，諸如乙醇和其他水溶性成分，這些成分對加溶可能包括于組合物中的活性物會有必要。
藥物活性物本發(fā)明的組合物包括一種安全的有效劑量的藥物活性物。術(shù)語“安全的有效劑量”在此用來指藥物的一個量，在正常的醫(yī)療處治范圍內(nèi)該數(shù)量高達(dá)足以充分而又正確地改變所治療的病狀而又低達(dá)足以避免嚴(yán)重的副作用(效益/危險于合理的比率)。藥物的安全有效量可以改變，取決于下列因素特定的藥物，組合物使藥物滲透過皮膚的能力，涂敷組合物的量，所治療的特殊癥狀，待治療病員的體質(zhì)條件和年齡，病況的嚴(yán)重程度，療程，并行治療的性質(zhì)等等因素。
在本發(fā)明組合物中的藥物化合物的存在量最好是組合物重量的大約0.1-20%，較佳為大約0.1-10%，最佳為大約0.1-5%。也可使用藥物活性物的混合物。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括抗痤瘡藥。用于本發(fā)明的優(yōu)選抗痤瘡藥包括溶角蛋白劑，諸如水楊酸，硫黃，乳酸，乙醇酸，丙酮酸，尿素，間苯二酚和N-乙酰半胱氨酸;視黃酸，如視黃酸及其衍生物(例如其順式和反式衍生物);抗菌素和抗微生物劑，諸如過氧化苯甲酰，羥甲辛吡酮，紅霉素，四環(huán)素，三氯生，壬二酸及其衍生物，苯氧基乙醇和苯氧基丙醇，乙酸乙酯，氯林肯霉素和氯甲烯土霉素;如類黃酮的sebostats;羥基酸;膽汁酸鹽，諸如鯊膽甾醇硫酸酯及其衍生物，其脫氧膽酸酯和膽酸酯。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括非甾族消炎藥(NSAIDS)。NSAIDS可選自下列范疇丙酸衍生物;乙酸衍生物;滅酸衍生物(Fenamic acid);聯(lián)苯羧酸衍生物，以及oxicams。所有這些NSAIDS都充分公開在US4985459中，發(fā)明人Sunshine等人，1991年1月15頒布，此處結(jié)合參照。最優(yōu)選的是丙酸的NSAIDS類，包括(并不限于)如下阿司匹林，樸熱息痛，異丁苯丙酸，萘普生，苯噁丙酸，氟聯(lián)苯丙酸、非諾洛芬，芬布芬，酮洛芬，茚酮苯丙酸，吡丙芬，卡布洛芬，噁丙嗪，雙吡苯丙酸，咪洛芬，苯噁硫丙酸，噻丙吩，烯氨苯丙酸，苯噻丙酸，氟聯(lián)苯丙酸，和氯己苯酰丙酸。也可使用甾體消炎藥，包括氫化可的松等。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括抗組胺藥類。本發(fā)明組合物中容納的優(yōu)選抗組胺藥類包括下列物質(zhì)的可藥用鹽氯苯吡胺(撲爾敏)，吡咯吡胺，苯海拉明，苯吡甲醇胺，甲氧芐二胺，抗敏胺，普羅麥嗪，賽庚啶，哌吡庚啶，氯苯芐咯，氯苯吡醇胺，芐吡二胺，丁苯哌丁醇，右撲爾敏，溴抗感明，氯環(huán)嗪，二苯甲氧甲哌啶，抗感明，芐苯醇胺，以及它們的混合物。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括鎮(zhèn)咳藥類。本發(fā)明組合物中容納的優(yōu)選鎮(zhèn)咳藥包括下面物質(zhì)的可藥用鹽右甲嗎喃，可待因，咳美芬和咳必清。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括止癢藥類。本發(fā)明組合物容納的優(yōu)選止癢藥類包括甲吡咯嗪和異丁嗪的可藥用鹽。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括抗堿能藥。本發(fā)明組合物容納的優(yōu)選抗膽堿能藥包括下列物質(zhì)的可藥用鹽天仙子堿，阿托品，后馬托品，左旋多巴，雙環(huán)胺，天仙子胺，開馬君，鹽酸苯海索和二乙異丙嗪。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括止吐和止惡心藥類。本發(fā)明組合物容納的優(yōu)選止吐和止惡心藥類包括下列物質(zhì)的可藥用鹽苯甲嗪，氯苯甲嗪，氯丙嗪，氯苯丁嗪，滅吐靈，氯拉嗪和三甲氧苯酰胺。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括減食欲藥。本發(fā)明組合物中容納的優(yōu)選減食欲藥類包括下列物質(zhì)的可藥用鹽芐甲苯丙胺，苯叔丁胺，氯苯丁胺，氟苯丙胺，二乙胺苯丙酮和苯雙甲嗎啉。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括中樞興奮藥。本發(fā)明組合物內(nèi)容納的優(yōu)選中樞興奮藥包括下列物質(zhì)的可藥用鹽苯丙胺，甲基苯丙胺，右旋苯丙胺和哌醋甲酯。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括抗心律失常藥。本發(fā)明組合物中容納的優(yōu)選抗心律失常藥包括下列物質(zhì)的可藥用鹽心得安，普魯卡因酰胺，雙異丙吡胺，奎尼丁，哌茴苯胺，哌氟酰胺，慢心利和室安卡因。本發(fā)明組合物中容納的其他優(yōu)選抗心律失常藥包括奎尼丁衍生物的可藥用鹽，公開在US4716171中，發(fā)明人Jarreau和Koenig，1987年12月29日頒布，此處將其全文結(jié)合參照。包括在這類中特別優(yōu)選的化合物包括下列物質(zhì)的可藥用鹽3S-羥基-10，11-二氫奎尼丁，3R-羥基-10，11-二氫奎尼丁，3R-羥基-O-乙?；?10，11-二氫奎尼丁，以及3S-羥基-0-乙?；?10，11-二氫奎尼丁，特別優(yōu)選3S-羥基-10，11-二氫奎尼丁。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括β-腎上腺素能阻滯劑藥類。本發(fā)明組合物容納的優(yōu)選β-腎上腺素能阻滯劑藥類包括下列物質(zhì)的可藥用鹽美多心安，醋丁酰心安，環(huán)丙甲氧心安，柳胺心定和噻嗎心安。本發(fā)明組合物包容的更佳的β-腎上腺素能阻滯劑藥類包括酒石酸美多心安，鹽酸醋丁酰心安，鹽酸環(huán)丙甲氧心安，鹽酸柳胺心定和馬來酸噻嗎心安。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括強(qiáng)心藥。本發(fā)明組合物容納的優(yōu)選強(qiáng)心藥類包括milrinone，氨吡酮和杜丁胺的可藥用鹽。本發(fā)明組合物容納的其他優(yōu)選強(qiáng)心藥包括14-氨基類固醇衍生物的可藥用鹽，其中一些公開在US4325879，4552868和4584289中，發(fā)明人Jarreau和Koenig，分別于1982年4月20日，1985年11月12日和1986年4月22日頒布，此處將其全文結(jié)合參照。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括降壓藥類。本發(fā)明組合物包容的優(yōu)選降壓藥類包括下列物質(zhì)的可藥用鹽埃那拉普利爾，可樂寧，肼苯噠嗪，敏樂定(也是毛發(fā)生長刺激藥)，胍環(huán)定，胍乙啶，氯苯醋胺脒，美加明，甲基多巴乙酯，優(yōu)降寧，苯氧芐胺和哌唑嗪。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括利尿劑。本發(fā)明組合物中包容的優(yōu)選利尿劑藥類包括氨氯吡咪和雙氫克尿噻的可藥用鹽。本發(fā)明組合物中包容的較佳利尿劑藥包括鹽酸氨氯吡咪。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括血管擴(kuò)張藥。本發(fā)明組合物包容的優(yōu)選血管擴(kuò)張藥類包括下列物質(zhì)的可藥用鹽硫氮草酮，乙胺碘呋酮，苯氧丙酚胺，布福寧，芐唑啉和戊脈安。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括血管收縮藥。本發(fā)明組合物包容的優(yōu)選血管收縮劑藥包括二氫麥角胺，麥角胺和二氫麥角新堿的可藥用鹽。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性包括抗?jié)兯庮?。本發(fā)明組合物包容的優(yōu)選抗?jié)兯幇ㄟ秽醢泛图浊柽潆业目伤幱名}。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括麻醉藥。本發(fā)明組合物包容的，優(yōu)選麻酸藥包括下列物質(zhì)的可藥用鹽利多卡因，丁哌卡因，氯普魯卡因，地布卡因，衣鐵卡因，甲哌卡因，丁卡因，達(dá)卡羅寧，己卡因，普魯卡因，可卡因，氯胺酮，丙嗎卡因和苯酚。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括抗抑郁藥。本發(fā)明組合物中包容的優(yōu)選抗抑郁藥包括下列物質(zhì)的可藥用鹽丙咪嗪，去甲丙咪嗪，阿米替林，去甲替林，普羅替林，多慮平，麥普替林，苯乙肼，反苯環(huán)丙胺，氯哌三唑酮和三甲丙咪嗪。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括安定藥和鎮(zhèn)靜藥。本發(fā)明組合物中包容的優(yōu)選安定藥和鎮(zhèn)靜藥包括下列物質(zhì)的可藥用鹽利眠寧，胃多康，苯喹酰胺，氟胺安定，羥嗪，克塞平和丙嗪。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括抗精神病藥。本發(fā)明組合物包容的優(yōu)選抗精神病藥包括下列物質(zhì)的可藥用鹽氯丙硫蒽，氟奮乃靜，氟哌啶醇，嗎啉吲酮，甲硫噠嗪，和三氟拉嗪。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括抗微生物藥(抗菌，抗真菌，抗原生物和抗病毒藥類)。本發(fā)明組合物包容的優(yōu)選抗微生物藥包括下列物質(zhì)的可藥用鹽β-內(nèi)酰胺藥，喹諾酮藥，ciprofloxacin、norfloxacin、四環(huán)素，紅霉素，丁胺卡那霉素，二氯苯氧氯酚，強(qiáng)力霉素，卷曲霉素，洗必太，氯四環(huán)素，氧四環(huán)素，氯林可霉素，乙胺丁醇，滅滴靈，戊烷脒，慶大霉素，卡那霉素，林可霉素，甲烯土霉素，烏洛托品，二甲胺四環(huán)素，新霉素，乙基紫蘇霉素，巴龍霉素，鏈霉素，妥布霉素，霉康唑和金剛烷胺。本發(fā)明組合物包容的優(yōu)選抗微生物藥包括鹽酸四環(huán)素，紅霉素丙酸酯十二烷基硫酸鹽，硬脂酸紅霉素，硫酸丁胺卡那霉素，鹽酸強(qiáng)力霉素，硫酸卷曲霉素，葡萄糖酸洗必太，鹽酸洗必太，鹽酸氯四環(huán)素，鹽酸氧四環(huán)素，鹽酸氯林霉素，鹽酸乙胺丁醇，鹽酸滅滴靈，鹽酸戊烷脒，硫酸慶大霉素，硫酸卡那霉素，鹽酸林可霉素，鹽酸甲烯土霉素，馬尿酸烏洛托品，扁桃酸烏洛托品，鹽酸二甲胺四環(huán)素，硫酸新霉素，硫酸乙基紫蘇霉素，硫酸巴龍霉素，硫酸鏈霉素，硫酸妥布霉素，鹽酸霉康唑，鹽酸金剛烷胺，硫酸金剛烷胺，二氯苯氧氯酚，羥甲辛吡酮，對氯間二甲酚，制霉菌素，發(fā)癬退和克霉唑。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括抗腫瘤藥。本發(fā)明組合物包容的優(yōu)選抗腫瘤藥包括下列物質(zhì)的可藥用鹽爭光霉素，柔紅霉素，阿霉素，氮芥，甲芐肼，阿的平，三苯氧胺，長春堿和長春新堿。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括抗瘧病藥。本發(fā)明組合物包容的優(yōu)選抗瘧藥包括氯奎寧，羥氯喹，伯氨喹和奎寧的可藥用鹽。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括肌肉松弛藥。本發(fā)明組合包容的優(yōu)選肌肉松弛藥包括下列物質(zhì)的可藥用鹽桂麻黃堿，胺苯環(huán)庚烯，黃酮哌酯，鄰甲苯海拉明，罌栗堿，甲苯凡林，idaverine羥芐羥麻黃堿，苯乙哌啶，硝苯呋喃因和azumolene。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括解痙藥。本發(fā)明組合物包容的優(yōu)選解痙藥包括US3856825中公開的那些化合物的可藥用鹽，該專利發(fā)明人是Wright，Burch和Goldenburg，于1974年12月24日頒布，此處結(jié)合其全文參照。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括止瀉藥。本發(fā)明組合物包容的優(yōu)選止瀉藥是氯苯哌酰胺的可藥用鹽。
本發(fā)明組合物中可用的藥物活性物包括骨活性劑藥。本發(fā)明組合物包容的優(yōu)選骨活性藥包括二膦酸酯藥物化合物和膦酰烷基膦酸酯藥物化合物(也包括其藥物前體的酯)的可藥用鹽。這種化合物業(yè)已公開，例如US3683080，F(xiàn)rancis，1972年8月8日頒布，US4304734，Jary，Rihakova和Zobacova，1981年12月8日頒布;US4687768，Benedict和Johnson，1987年8月18日頒布;US4711880，Stahl和Schmitz，1987年12月8日頒布，US4719203，Bosies和Gall，1988年1月12日頒布;共同待批的美國專利申請，系列號808584，Benedict和Perkins，1985年12月13日申請;945069，Ebetino，Buckingham和Mcosker，1986年12月19日申請;945068，Ebetino和Bendict，1986年12月19日申請;069666，Ebetino于1987年7月6日申請;EPO申請0001584，Blum，Hempel和Worm，1979年5月2日出版，EPO，0039033，1981年4月11日出版，EPO0186405，Benedict和Perkins，1986年7月2日出版，EPO0243173，Oku，Todo，Kasahara，Nakamura，Kayakiri和Hashimoto，1987年10月28日出版，所有這些全文在此結(jié)合參照。
本發(fā)明中也可使用防曬褐膚劑，包括二羥基丙酮，吲哚衍生物等。也可將這些防曬褐膚劑與慣用的遮曬劑以及創(chuàng)傷愈合劑結(jié)合使用;遮曬劑舉例如“化妝品科學(xué)與技術(shù)”一書第Ⅷ章P189公開的那些物質(zhì)，作者Segarin等人，此處結(jié)合參照;創(chuàng)傷愈合劑如肽衍生物，干酵母，泛醇，伊敏(Iamin)和激動素。
其他的可用皮膚活性劑包括皮膚漂白劑(或淺色劑)包括(并非限制)氫醌，抗壞血酸，曲酸和偏亞硫酸氫鈉。
非離子型聚丙烯酰胺用在本發(fā)明中的非離子聚合物是聚丙烯酰胺和取代的聚丙烯酰胺，支鏈或非支鏈皆可。這些聚合物是非離子水分散型聚合物，它們可由包括丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺的各種各樣的單體形成，這些單體可被一個或兩個烷基(最好C1-C5)取代或不取代。優(yōu)選的丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺中的酰胺氮未取代，或用一個或兩個C1-C5烷基取代(優(yōu)選甲基，乙基或丙基)，它們包括，例如丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，N-甲基丙烯酰胺，N-甲基甲基丙烯酰胺，N，N-二甲基甲基丙烯酰胺，N-異丙基丙烯酰胺，N-異丙基甲基丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺。這些單體多公開在US4963348中，發(fā)明人Bolich，Jr.等人，1990年10月16日授予，此處結(jié)合其全文參照。這些共聚物可任選地使用諸如二鏈烯基化合物的常規(guī)中性交聯(lián)劑形成。于陽離子聚合物中使用這種交聯(lián)劑的情況公開在US4628078和4599379中，發(fā)明人和頒布日期分別是Glover等人于1986年12月9日和Flesher等人于1986年7月8日，兩者皆在此結(jié)合參照。這些非離子共聚物的分子量大于大約1，000，000，較佳大于大約1，500，000，最高至大約30，000，000的范圍。作為由反相乳液聚合合成的結(jié)果，這些非離子聚丙烯酰胺最好預(yù)分散在諸如礦物油等的水不溶混溶劑中，其含有高HLB表面活性劑(HLB為大約7-10)，表面活性劑有助于促進(jìn)聚丙烯酰胺在水中的分散度。本文所用最優(yōu)選的非離子聚合物的CTFA命名為聚丙烯酰胺，異石蠟烴和聚乙二醇單十二醚(laureth-7)，以Sepigel在Seppic公司有售。
這些非離子聚丙烯酰胺的存在量為大約0.05-20%，較佳為大約0.05-5%，最佳為大約0.1-10%。
賦形劑和本發(fā)明組合物同時使用的是可藥用的載體(或賦形劑)組分。此處所用術(shù)語“可藥用載體組分”意指相容的固態(tài)或液態(tài)填料稀釋劑，它適合于對人體或較低等動物投藥。此處所用術(shù)語“相容的”意指這些組分能與下列物混雜本發(fā)明組合物的藥物化合物、二醇和脂肪酸，以及彼此也能混雜;其條件是在常規(guī)使用情況下顯著降低本發(fā)明組合物藥效的相互作用不能存在。當(dāng)然，可藥用的載體組分的純度必須足夠高，毒性必須足夠低，以便使其適于對待治療的人體或較低等動物投藥。
以可藥用載體組分使用的某些實(shí)例物質(zhì)是聚乙二醇，甘油，乙醇，水，抗氧化劑，表面活性劑，螯合劑，防腐劑，增稠劑，以及藥物配方中所用相容性非毒性的其他物質(zhì)。
這些組合物也可含有一種或多種濕潤劑/增濕劑，它們之中的許多物質(zhì)也可用作藥物活性物?？梢圆捎迷S多濕潤劑/增濕劑，其存在量為大約1-30%，較佳為大約2-8%，最佳為大約3-5%。這些物質(zhì)包括多羥基醇，諸如山梨醇，甘油，己三醇，丙二醇，己二醇等;聚乙二醇;糖和淀粉;糖和淀粉的衍生物(如烷氧基化的葡萄糖);D-泛醇;透明質(zhì)酸;乳酰胺單乙醇胺;乙酰胺單乙醇胺;以及其混合物。
用在本發(fā)明組合物中的優(yōu)選濕潤劑/增濕劑是C3-C6的二醇和三醇。特別優(yōu)選三醇，甘油。本發(fā)明組合物也可含有能夠改進(jìn)組合物物理和/或治療作用的任選的可藥用組分。這種任選組分包括，例如另外的溶劑，乳化劑，膠凝劑，芳香劑，防腐劑和穩(wěn)定劑。然而這些任選物質(zhì)不得過分干擾藥物活性物的經(jīng)皮輸送。用在本發(fā)明組合物中的任選組分公開在下列專利文獻(xiàn)中，此處結(jié)合參照，EPO43738，Wickett等人，1982年1月13日出版，US4552872，Cooper等人，1985年11月12日頒布。
本文最優(yōu)選的組合物是凝膠型組合物。
其他任選物質(zhì)是溶劑或共溶劑物質(zhì)。這種溶劑物質(zhì)包括，例如短鏈的醇和醚。優(yōu)選的任選溶劑物質(zhì)包括聚乙二醇，二丙二醇，乙二醇單乙醚，乙醇，異丙醇和二甲基異山梨醇。在本發(fā)明組合物中也將水用作溶劑或共溶劑，如水用在飽和體系中最好形成膠體或乳劑。
最優(yōu)選的組合物PH值為大約5以下，較佳為大約4以下，最佳為大約3以下。
在敘述本發(fā)明具體實(shí)施方案的同時，顯而易見，本領(lǐng)域技術(shù)人員了解，對本文所公開的組合物作各種改變和改進(jìn)并不背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和范圍。在權(quán)利要求書中復(fù)蓋了本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些改進(jìn)。
實(shí)驗(yàn)方法常規(guī)測試藥物的經(jīng)皮滲透并比較各種賦形劑的情況，所用裝置及程序表達(dá)如下。
剃去人尸所有毛發(fā)并洗滌皮膚后在大腿切取全厚度的皮膚。然后用10%甘油浸沒皮膚樣品并冷凍貯藏。甘油防止生成冰晶，因冰晶能損傷角質(zhì)化細(xì)胞和/或細(xì)胞間脂類基質(zhì)?？焖偃陂_皮膚后將它在有1%的抗菌-抗真菌液的Hank平衡鹽溶液中調(diào)理24小時。隨后用蒸餾水洗滌該皮膚。將一單塊的皮膚供體用于每一個實(shí)驗(yàn)，且所用的每塊部分的選擇是基于整體的角質(zhì)層(目測)。所選的大小為手術(shù)刀切成的1cm2面積。
以放置在溫度調(diào)整攪拌單元中的玻璃擴(kuò)散容器進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。置皮膚小塊于容器中并加入受體相。受體相是有1%的抗菌-抗真菌溶液的50%的Hank平衡鹽溶液，每個擴(kuò)散容器中有0.79cm2的裸露面積和5ml的受體容積。將充足的配方藥(750μl)涂敷到皮膚表面以保證充足劑量的條件，用塑料罩或多聚物薄膜(parafilm)將擴(kuò)散容器蓋住，防止產(chǎn)品揮發(fā)。在每次取樣時移出受體相并進(jìn)行藥物含量分析。每次取樣的同時要補(bǔ)充受體相，以便保持浸透條件，最好重復(fù)3-6次操作，取樣間隔時間在1，2，4和6小時。
在1和6小時之間的五小時間隔期間，以每小時藥物滲透所測皮膚面積的量來確定滲透速率(流通量)。通常在1小時內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。滲透速率通常表達(dá)成每小時每cm2皮膚的μg藥物。
下列實(shí)施例進(jìn)一步說明和詳述本發(fā)明范圍內(nèi)的實(shí)施方案。給出的實(shí)施例僅為說明的目的，并非構(gòu)成對本發(fā)明的限制，對其可作許多改變并不背離本發(fā)明精神和范圍。
以化學(xué)或CTFA命名來鑒別各成分。
實(shí)施例Ⅰ
將下列配劑結(jié)合來制備抗痤瘡組合物。
配劑 重量百分比純凈水 52.395乙醇SDA40 40.000聚丙烯酰胺和C13-C14異石蠟烴和Laureth-7 4.000水楊酸 2.000甘油 1.000庫拉索蘆薈凝膠 0.500薄荷醇 0.100EDTA二鈉 0.005將乙醇加到一個適當(dāng)大小的容器內(nèi)。使用有三葉螺旋槳的Lightnin混合器，將水楊酸加到乙醇中，以低速(100rpm)混和，直至水楊酸溶解。將薄荷醇加到乙醇中混至溶解。將水加到另個合適大小的容器。將庫拉索蘆薈凝膠和EDTA二鈉加到水中以低速(100rpm)混至全溶。然后將水相加到醇相中混至變清。加入甘油，混合至清。以中速(300rpm)混合的同時加入聚丙烯酰胺，C13-C14異石蠟烴和Laureth-7形成凝膠。所得凝膠以中速攪拌至均勻。
實(shí)施例Ⅱ利用實(shí)施例Ⅰ所述常規(guī)混合方法將下列配劑結(jié)合來制備抗痤瘡和/或鎮(zhèn)痛組合物。
配劑 重量百分比純凈水 55.0
布洛芬 2.0乙醇SDA 40 40.0聚丙烯酰胺和C13-C14異石蠟烴和 Laureth-7 3.0該組合物顯示了布洛芬活性物的皮膚滲透性以及改善的皮膚感覺和殘留物特性，以及優(yōu)良的潤濕性、潤膚性、按摩透皮吸收特性。
實(shí)施例Ⅲ利用實(shí)施例Ⅰ所述的常規(guī)混合技術(shù)將下列配劑結(jié)合，制備用于皮膚病失調(diào)的溶角蛋白劑組合物。
配劑 重量百分比水 86.5尿素 10.0芐醇 0.5聚丙烯酰胺和C13-C14異石蠟烴和 Laureth-7 3.0該組合物顯示了尿素活性物對皮膚的滲透，以及改進(jìn)的皮膚感覺和殘留物特性，以及優(yōu)異的吸濕性，潤膚性，按摩透皮吸收特性。
實(shí)施例Ⅳ利用實(shí)施例Ⅰ的常規(guī)混合技術(shù)將下列配劑結(jié)合來制備防曬褐膚組合物。
配劑 重量百分比水 91.5芐醇 0.5
聚丙烯酰胺和C13-C14異鏈烷烴和Laureth-7 3.0二羥基丙酮 3.0甘油 2.0該組合物顯示出二羥基丙酮改善的滲透皮膚情況，以及改進(jìn)皮膚感覺及殘留物特性，以及優(yōu)異的吸濕性，潤膚性，按摩透皮吸收的特性。
權(quán)利要求
1.一種增進(jìn)滲透皮膚的局部用度的組合物，包括(a)一種安全及有效量的藥物活性劑，其特征在于(b)大約0.05-5%的非離子聚丙烯酰胺，其分子量為大約1，000，000-30，000，000。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中聚丙烯酰胺包括的單體選自丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺，它們未被取代，或用至少一個C1-C5烷基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所說藥物活性物選自抗痤瘡藥，非甾體消炎藥，甾體消炎藥，防曬褐膚劑，遮曬劑，創(chuàng)傷愈合劑，皮膚漂白及淺色劑，抗組胺藥，鎮(zhèn)咳藥，止癢藥，抗膽堿能藥，止吐和止惡心藥，減食欲藥，中樞興奮藥，抗心律失常藥，β-腎上腺素能阻滯藥，強(qiáng)心藥，降壓藥，利尿劑，血管擴(kuò)張藥，血管收縮劑，抗?jié)兯帲樽硭?，抗憂郁藥，安定藥和鎮(zhèn)靜藥，抗精神病藥，抗微生物藥，抗腫瘤藥，抗瘧疾藥，肌肉松馳藥，解痙藥，止瀉藥，骨活性藥及其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中聚丙烯酰胺包括的單體選自丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，N-甲基丙烯酰胺，N-甲基甲基丙烯酰胺，N，N-二甲基甲基丙烯酰胺，N-異丙基丙烯酰胺，N-異丙基甲基丙烯酰胺，以及N，N-二甲基丙烯酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中聚丙烯酰胺的分子量是大于大約1，500，000。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所說藥物活性物是抗痤瘡活性劑，選自水楊酸，硫黃，間苯二酚，N-乙酰半胱氨酸，羥甲辛吡酮，視黃酸及其衍生物，過氧化苯甲酰，紅霉素，四環(huán)素，壬二酸及其衍生物，苯氧基乙醇和苯氧基丙醇，乙酸乙酯，氯林霉素和氯甲烯土霉素，類黃酮，乳酸，乙醇酸，丙酮酸，尿素，鯊膽甾醇硫酸酯及其衍生物，脫氧膽酸酯和膽酸酯，及其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所說的抗組胺藥選自馬來酸氯苯吡胺，丹寧酸氯苯吡胺，鹽酸吡咯吡胺，草酸吡咯吡胺，鹽酸苯海拉明，抗壞血酸苯海拉明，檸檬酸苯海拉明，琥珀酸苯吡甲醇胺，馬來酸甲氧芐二胺，鹽酸甲氧芐二胺，丹寧酸甲氧芐二胺，酒石酸抗敏胺，鹽酸普羅麥嗪，鹽酸賽庚啶，馬來酸哌吡瘐啶，富馬酸氯苯芐咯，馬來酸氯苯吡醇胺，鹽酸氯苯吡醇胺，鹽酸芐吡二胺，檸檬酸芐吡二胺，馬來酸右撲爾敏，馬來酸溴抗感明，鹽酸氯環(huán)嗪，及其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所說鎮(zhèn)咳藥選自氫溴酸右甲嗎喃，檸檬酸咳必清，磷酸可待因，可待因N-氧化物鹽酸鹽，及其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所說抗膽堿能藥選自氫溴酸天仙子堿，鹽酸天仙子堿，硫酸阿托品，粘酸阿托品，氫溴酸后馬托品，鹽酸后馬托品，及其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所說止吐或止惡心藥選自鹽酸苯甲嗪，鹽酸氯苯甲嗪，鹽酸氯丙嗪，馬來酸氯丙嗪，及其混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所說減食欲藥選自鹽酸芐甲苯丙胺，鹽酸苯叔丁胺，鹽酸氯苯丁胺，鹽酸氟苯丙胺，及其混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所說抗微生物藥物選自β-內(nèi)酰胺藥，喹諾酮藥，ciprofloxaacin，norfloxacin，四環(huán)素，紅霉素，丁安卡那霉素，二氯苯氧氯酚，強(qiáng)力霉素，卷曲霉素，洗必太，氯四環(huán)素，氧四環(huán)素，氯林可霉素，乙胺丁醇，滅滴錄，戊烷脒，慶大霉素，卡那霉素，林可霉素，甲烯土霉素，烏洛托品，二甲胺四環(huán)素，新霉素，乙基紫蘇霉素，巴龍霉素，鏈霉素，妥布霉素，霉康唑，金剛烷胺，其可藥用的鹽，及其混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所說抗心律失常藥選自鹽酸心得安，鹽酸普魯卡因酰胺，硫酸哌茴苯胺，葡萄糖酸哌茴苯胺，及其混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所說降壓藥選自因那拉普馬來酸鹽(enalapril)，鹽酸可樂寧，鹽酸肼苯噠嗪，硫酸肼苯噠嗪，及其混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所說麻醉藥或止癢藥選自鹽酸利多卡因，鹽酸丁哌卡因，鹽酸氯普魯卡因，鹽酸地布卡因，鹽酸衣鐵卡因，鹽酸甲哌卡因，鹽酸丁卡因，鹽酸達(dá)克羅寧，鹽酸己卡因，及其混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所說骨活性劑藥類選自6-氨基-1-羥基-己烷-1，1-二膦酸，3-氨基-1-羥基-丙烷-1，1-二膦酸，八氫-1-吡啶-6，6-二膦酸，2(2′-哌啶基)-乙烷-1，1-二膦酸，2-(3′-哌啶基)-乙烷-1，1-二膦酸，2(2′-哌啶基)-1-羥基-乙烷-1，1-二膦酸，2(3′-哌啶基)-1-羥基-乙烷-1，1-二膦酸，N(2′-(3′-甲基)-亞哌啶基)-氨基-甲烷二膦酸，N-(2′-(1′，3′-二亞吖嗪基))-氨基甲烷二膦酸，N-(2-(3-甲基亞哌啶基))-氨基甲烷-膦?；谆⑺?，或其酯，及其混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所說非甾體消炎藥選自丙酸衍生物，乙酸衍生物，非納米酸衍生物，聯(lián)苯羧酸衍生物，oxicams及其混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其中所說非甾體消炎藥是丙酸衍生物，選自阿司匹林，樸熱息痛，布洛芬 萘普生，苯噁丙酸，氟聯(lián)苯丙酸，非諾洛芬，芬布芬，酮洛芬，茚酮苯丙酸，吡丙芬，卡布洛芬，噁丙嗪，雙吡苯丙酸，咪咯芬，苯噁硫丙酸，噻丙吩，烯氨苯丙酸，苯噻丙酸，氟聯(lián)苯丙酸，氯己苯酰丙酸，及其混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所說藥物活性物是防曬褐膚劑，選自二羥基丙酮，吲哚衍生物及其混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中進(jìn)一步包括遮曬劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及局部涂敷的藥物組合物，包括a)一種安全及有效量的藥物活性物和b)大約0.05—5％的非離子型聚丙烯酰胺，其分子量為大約1,000,000—30,000,000。
文檔編號A61K45/08GK1072863SQ92112390
公開日1993年6月9日 申請日期1992年10月16日 優(yōu)先權(quán)日1991年10月16日
發(fā)明者G·E·德克納, B·S·隆巴多 申請人:理查森-維克斯有限公司