專利名稱：含氯氟菲醇或其鹽的藥物制劑的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有新型化合物氯氟菲醇(halofantrine)或其鹽的新劑型及其在防治瘧疾中的應用。
鹽酸氯氟菲醇的化學結構為
它是目前全世界許多國家有市售的一種抗瘧化合物(、Halfan′-TM-Smith Kline & French Laboratories Limited)。雖然該化合物在治療瘧疾感染時效果顯著，但其口服時的生物利用度(生物效力)較差。因此需要進行改進，最好是在現(xiàn)劑量下或更低的劑量下即能提高血漿中藥物水平，以對抗感染。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，與目前市場上現(xiàn)有的活性成分未經(jīng)微?；闹苿┫啾龋形⒘；问交钚猿煞值柠}酸氯氟菲醇制劑在體內(nèi)應用時，其生物利用度有意想不到的提高。
本發(fā)明第一個方面提供一種含有氯氟菲醇或其可藥用鹽的制劑，其特點是氯氟菲醇或其可藥用鹽呈微?；问?下稱微粒型)。
相信微粒型的氯氟菲醇或其可藥用鹽，尤其是微粒型的鹽酸氯氟菲醇，是新穎的，因此構成本發(fā)明的另一個方面。
須知，“微粒型”一詞表示粒度如下的一種形態(tài)，其中至少90%(W/W)的顆粒的當量球直徑小于10.0微米，至少50%(W/W)的顆粒的當量球直徑小于5.0微米。所謂當量球直徑是指與顆粒具有相同體積的球體的直徑。參見《Particle size Measurement》(粒度測定)第4章，T.Allen著，第2版，Chapman & Hall出版社，倫敦，1975。
如至少90%(W/W)顆粒的當量球直徑小于6.5微米，至少50%(W/W)顆粒的當量球直徑小于4.0微米，這樣的粒度比較好。
較好的氯氟菲醇鹽是醋酸鹽和鹽酸鹽，最好的是鹽酸鹽。
適于摻進本發(fā)明制劑中的微?；确拼蓟蚱淇伤幱名}可用液能研磨法制備。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的適用劑型包括，例如固體劑型(如片劑)和液體劑型，尤其是混懸液。
含微?；}酸氯氟菲醇的片劑可用藥劑學工藝中熟悉的標準技術制備。如片劑可用任一適當?shù)乃幬镙d體制備，也可含有其他賦形劑，如濕潤劑。適用的載體包括，例如，乳糖，葡萄糖和微晶纖維素。適用的濕潤劑包括陰離子和非離子表面活性劑，尤其是吐溫80，可以促進微?；幏鄣臐駶?。
混懸劑也可用藥劑學工藝中熟知的標準技術制備。如含鹽酸氯氟菲醇的混懸液可用適當?shù)囊簯B(tài)載體(如蔗糖或山梨糖醇糖漿)制成，也可選加一種懸浮劑，如微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉，一種防腐劑如苯甲酸鈉或?qū)Π被郊姿岬耐榛?，一種矯味劑和/或一種賦色劑。
對含微粒化鹽酸氯氟菲醇的片劑和混懸劑的吸收率進行的實驗觀察顯示微?；}酸氯氟菲醇的吸收率較迄今用于治療瘧疾的非微?；吒撸蚨砻饔糜谌梭w時其生物利用度提高。
因此，再一方面，本發(fā)明提供了用于治療特別是醫(yī)治或預防瘧疾感染的含微粒化氯氟菲醇及其藥用鹽的制劑。尤其是，本發(fā)明包括可用于治療和預防瘧疾感染的含鹽酸氯氟菲醇的片劑和混懸的制備。
本發(fā)明制劑的劑量范圍預期在25-500mg，服藥間期為6小時，共3次，或者，為了達到所期望的終療效，用藥時間可根據(jù)需要延長。
制劑舉例鹽酸氯氟菲醇由市場購入(Smithkline Beecham Plc，New Horizons Court，Brentford，Middlesex TW8 9EP，(GB))，也可根據(jù)本技術已知方法如在《Drugs of the Future》(未來的藥物)1980，V，547中所述方法制備。
其游離堿或其鹽可采用經(jīng)過標準改進的已知生產(chǎn)方法制得。微粒型的氯氟菲醇或其可藥用鹽，尤其是鹽酸氯氟菲醇可用液能研磨法制取，以得到所期望大小的顆粒，此微粒即可按標準技術制成片劑和混懸劑。幾種適用的片劑或混懸劑的實例如下
實例1(市售片劑) mg/片鹽酸氯氟菲醇 250予凝膠化淀粉 50聚烯吡酮(Povidone)K-30 15羥乙酸淀粉鈉 3微晶纖維素 50滑石粉 2硬脂酸鎂 3/373實例2(微?；瑒?)mg/片鹽酸氯氟菲醇 75予凝膠化淀粉 50聚烯吡酮(Povidone)K-30 15羥乙酸淀粉鈉 3微晶纖維素 225滑石粉 2硬脂酸鎂 3吐濕80 1/374
實例3(微?；瑒?)mg/片鹽酸氯氟菲醇 250予凝膠化淀粉 50聚烯吡酮(Povidone)K-30 15羥乙酸淀粉鈉 3微晶纖維素 50滑石粉 2硬脂酸鎂 3吐濕80 3.3/376.3實例4(市售混懸劑)mg/5ml鹽酸氯氟菲醇 100Avicel CL611 150丙二醇 500山梨糖醇70%(不結晶的) 3000無水枸櫞酸 10枸櫞酸鈉 10苯甲酸鈉 10香蕉-香草矯味劑 5
硅消泡乳液 25純化水 加至 5ml實例5(微?；鞈覄?)mg/5ml鹽酸氯氟菲醇(微?；? 50Avicel CL611 150丙二醇 500山梨糖醇70%(不結晶的) 3000無水枸櫞酸 10枸櫞酸鈉 10苯甲酸鈉 10香蕉-香草矯味劑 5硅消泡乳液 25純化水 加至 5ml實例6(微?；鞈覄?)mg/5ml鹽酸氯氟菲醇(微?；? 100Avicel CL611 150丙二醇 500山梨糖醇70%(不結晶的) 3000
無水枸櫞酸 10枸櫞酸鈉 10苯甲酸鈉 10香蕉-香草矯味劑 5硅消泡乳液 25純化水 加至 5ml生物利用度數(shù)據(jù)(1)片劑對微粒化鹽酸氯氟菲醇片劑(75mg)的吸收率進行了評估并與市售片劑(2×150ml，
Halfon′-TM-Smith Kline & French Laboratories Limited)進行了比較。以吸收率對時間作圖并計算出AUC值(曲線下的面積)，列表如下吸收 市售片劑 微?；瑒?2×實例1) (實例2)500mg標準劑量的 3421 6040AUC(ng/ml·hr·)95%置信區(qū)間 965-9583 3523-7421(2)混懸液對微粒化鹽酸氯氟菲醇混懸劑(50mg/5ml)的吸收率進行了評估并與市售混懸液(100mg/5ml，
Halfan′-TM-Smith Kline & French Laboratories Limited)進行了比較。以吸收率對時間作圖并計算出AUC值(曲線下的面積)，列表如下
吸收 市售混懸液 微粒化片劑(實例4) (實例6)500mg標準劑量的 4379 8552AUC(ng/ml·hr·)95%置信區(qū)間 3592-6831 7013-1036權利要求
1.一種制備藥物制劑的方法，包括將微粒化的氯氟菲醇或其可藥用鹽與藥用載體結合。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中活性成分是鹽酸氯氟菲醇。
3.根據(jù)權利要求2的方法，其中制劑形式是片劑。
4.根據(jù)權利要求3的方法，其中活性成分呈微粒型，即其粒度分布為至少90%(W/W)顆粒的當量球直徑小于10.0微米，至少50%(W/W)顆粒的當量球直徑小于5.0微米。
5.根據(jù)權利要求4的方法，其中活性成分呈微粒型，即其粒度分布為至少90%(W/W)顆粒的當量球直徑小于6.5微米，至少50%(W/W)顆粒的當量球直徑小于4.0微米。
6.根據(jù)權利要求2的方法，其中制劑的劑型為混懸劑。
7.根據(jù)權利要求6的方法，其中活性成分呈微粒型，即其粒度分布為至少90%(W/W)顆粒的當量球直徑小于10.0微米，至少50%(W/W)顆粒的當量球直徑小于5.0微米。
8.根據(jù)權利要求7的方法，其中活性成分呈微粒型，即其粒度分布為至少90%(W/W)顆粒的當量球直徑小于6.5微米，至少50%(W/W)顆粒的當量球直徑小于4.0微米。
9.一種制備微粒化鹽酸氯氟菲醇的方法，包括用液能研磨法研磨未微?；念w粒，直至達到所要求的粒度為止。
10.根據(jù)權利要求9的方法，其中所制得的鹽酸氯氟菲醇的粒度為至少90%(W/W)顆粒的當量球直徑小于10.0微米，至少50%(W/W)顆粒的當量球直徑小于5.0微米。
全文摘要
抗瘧化合物氯氟菲醇及其可藥用鹽的新制劑，其生物利用度得到提高。
文檔編號A61K9/14GK1068494SQ92105620
公開日1993年2月3日 申請日期1992年7月14日 優(yōu)先權日1991年7月15日
發(fā)明者J·N·C·希利, M·懷特曼 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司