專(zhuān)利名稱：抗斑口腔用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗斑口腔用組合物，具體講，它涉及到含有抗斑成分三氯生，和可以增強(qiáng)三氯生的抗斑作用，也可用做芳香劑的酚類(lèi)化合物的組合物。
已經(jīng)生產(chǎn)和銷(xiāo)售的各種口腔用組合物，如牙膏和口腔清潔劑，除含有用于清潔牙齒并使氣味芳香的成分外，還含有可促進(jìn)牙齒健康的化合物。例如，三氯生在牙膏和口腔清潔劑中具有抗斑作用，酚類(lèi)化合物在牙膏和口腔清潔劑中做香味劑。另外，各種其它物質(zhì)也用于這些口腔制劑中，以達(dá)到所需的特性。其中包括磨光劑，增稠劑，表面活性劑，濕潤(rùn)劑，溶劑，甜味劑，牙齒硬化劑，抗酒石劑，抗結(jié)石劑和抗菌劑。
盡管過(guò)去已知在口腔組合物中可以使用三氯生做抗斑劑，也知道可用酚類(lèi)物質(zhì)做香味劑，但不知道在同一口腔組合物可同時(shí)具有三氯生和酚類(lèi)香味劑，也不了解三氯生的抗斑作用可被酚類(lèi)香味劑大大提高。因此，本發(fā)明的口腔組合物是新的并且是由先有技術(shù)非顯而易見(jiàn)的。
申請(qǐng)人了解下列先有技術(shù)并希望引起注意。
三氯生記載于美國(guó)專(zhuān)利4，002，880，4，749，562和4，894，220，德國(guó)OLS3532860和歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0161898，0161899和0220890中。在這些參考文獻(xiàn)中，三氯生在口腔清潔劑和牙粉中用做抗菌劑，有時(shí)與鋅和銅的化合物一起作用。三氯生在美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)S.N′s 07/505，628，07/547，641和07/547，642中被披露用做口腔組合物的成分。酚類(lèi)香味劑被用于增香口腔組合物，其中一些作為抗菌而用于這類(lèi)組合物。
當(dāng)三氯生單獨(dú)存在于組合物中時(shí)，且當(dāng)這種組合物用于牙齒時(shí)，即使是相當(dāng)小的比例也可明顯減少牙斑的形成，而酚類(lèi)香味劑，單獨(dú)用于組合物中時(shí)，除了增香作用外，還可以減少牙斑的形成。當(dāng)同一口腔組合物中同時(shí)含有上述二種物質(zhì)時(shí)，減少牙斑形成的作用比預(yù)期強(qiáng)得多，通常比預(yù)期的三氯生和香味劑預(yù)期的加合作用強(qiáng)20%。因?yàn)檠腊叩男纬赏ǔＥc牙齦炎有關(guān)，本發(fā)明的口腔用組合物還可用于預(yù)防牙齦炎的生成。
根據(jù)本發(fā)明，抗斑口腔組合物含有可用于口腔的賦形劑或基質(zhì)，抗斑有效劑量的三氯生，以及可明顯增強(qiáng)三氯生抗斑作用劑量的酚類(lèi)香味劑。
在前面提到的參考專(zhuān)利和申請(qǐng)中記載的三氯生為已知的可抑制微生物，尤其是細(xì)菌生長(zhǎng)的有效化合物。由于細(xì)菌為牙斑的成分，當(dāng)三氯生有效地用于牙齒時(shí)，可以減少牙斑的形成。三氯生為2′，4，4′-三氯-2-羥基-二苯基醚，是本發(fā)明較優(yōu)選的抗斑劑。然而，其它非陽(yáng)離子二苯基醚也可用做其取代物(部分取代較優(yōu)選)，如2，2′-二羥基-5，5′二溴-二苯基醚和同類(lèi)的其它鹵代的和羥基取代的二苯基醚?？谇唤M合物中優(yōu)選這類(lèi)化合物做抗菌劑，是由于其不象陰離子抗菌化合物，它們不使牙齒生斑，也沒(méi)有令人不適的氣味。
本發(fā)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)“酚類(lèi)香味劑”，包括那些有酚基的化合物，及其衍生物，其可用于口腔，并有適意的香味，優(yōu)選類(lèi)似于本說(shuō)明書(shū)隨后給出的工作實(shí)施例中優(yōu)選的香味劑。
這類(lèi)香味劑選自下列一組物質(zhì)桉葉油素，百里酚，水楊酸甲酯，薄荷醇，氯代百里酚，和苯酚，及其鹵代物，以及其它衍生物。前六種較優(yōu)選，而前四種更為優(yōu)選。盡管任何這類(lèi)香味劑均可單獨(dú)使用，通常優(yōu)選使用二或多種的混合物，優(yōu)選四種(上列的前四種)都用于最后的香味組合物中。在這類(lèi)組合物中，需要在香味劑總量中至少有5%的上述四種化合物之一。較優(yōu)選約10%，更優(yōu)選至少約各15%。一種較優(yōu)選的組合物包括約35%的桉葉油素，約27%的百里酚，約21%的水楊酸甲酯和約17%的薄荷醇。
本發(fā)明的抗斑口腔用組合物優(yōu)選為口腔清洗劑，口腔清潔劑或牙粉，如牙膏和凝膠，但各種可改善抗斑性質(zhì)且包括三氯生和酚類(lèi)香味劑的組合物也可使用。這類(lèi)組合物包括牙粉，牙齒硬化劑(通常為專(zhuān)用類(lèi)型)，抗酒石組合物，抗牙垢組合物，口膠，片劑和錠劑。對(duì)于本發(fā)明的液態(tài)組合物，如口腔清潔劑，口腔清洗劑，牙齒硬化劑，抗斑及抗酒石組合物，含有活性成分的流體介質(zhì)通常為水溶性，且通常為水溶性醇類(lèi)，乙醇為優(yōu)選的醇。這類(lèi)組合物還常含有濕潤(rùn)劑，如多元醇，如甘油，山梨醇，甘露醇，聚乙烯醇，丙二醇，或其二或多種的混合物。及表面活性劑，如牙齒清潔劑，或這類(lèi)清潔劑的混合物。還可以含有其它助劑及活性成分，這將在以后敘述。
對(duì)于本發(fā)明的糊劑，凝膠劑，固體及顆粒固體狀組合物，如牙膏，凝膠狀牙膏，牙粉，咀嚼口膠，片劑及錠膏，活性成分的基質(zhì)式介質(zhì)通常為那些不含有三氯生和酚類(lèi)香味劑組合物中常用的種類(lèi)。對(duì)于牙膏和凝膠狀牙膏，這類(lèi)基質(zhì)通常包括水;濕潤(rùn)劑，磨光劑，如精細(xì)硅膠，碳酸鈣，磷酸三鈣，磷酸二鈣，和/或不溶性的偏磷酸鈉(其中，精細(xì)硅膠為優(yōu)選);表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉，N-COCO-N-甲基?；撬徕c，N-月桂酰肌氨酸鈉，或其它適宜的牙齒清潔劑。增稠劑，優(yōu)選天然或合成樹(shù)脂，如角叉菜膠或羥甲基纖維素，或是硅質(zhì)增稠劑，如泡沫硅或是這類(lèi)增稠劑的混合物也常用來(lái)幫助提高膏劑或凝膠的粘性或做為膏體，其還可用作膠凝劑。其它已知的增稠劑和膠凝劑可用來(lái)代替上述的那些化合物，其它已知的磨光劑，濕潤(rùn)劑和表面活性劑也可用使用。牙粉的基質(zhì)通常幾乎全是磨光劑，還有一些所需的表面活性劑?？谀z的基質(zhì)可以是口香糖中常用的彈性體類(lèi)型。如，糖膠樹(shù)膠，樹(shù)脂或橡膠，而片劑和錠劑可含有硬糖或糖果基質(zhì)，但優(yōu)選山梨醇或膠質(zhì)物質(zhì)，如明膠。
本發(fā)明的各種口腔用組合物可含有輔助劑和附加的活性成分，使其更適用于消費(fèi)者，并使其更有效。由于組合物目的在于口腔使用，其通常用糖精或天門(mén)冬素(aspartam)使其具有甜味并增加其香味。盡管優(yōu)選的香味劑為酚類(lèi)香味劑，如前面所提到的，除使用酚類(lèi)香味劑(不是其代替物)外，使用非酚類(lèi)香味劑也在本發(fā)明范圍內(nèi)。還可使用著色劑，如著斑劑或其它可見(jiàn)的輔助劑，當(dāng)各種成分在使用前的儲(chǔ)存過(guò)程中會(huì)發(fā)生不需要的反應(yīng)時(shí)，一些反應(yīng)物可通過(guò)結(jié)合于這些斑點(diǎn)或包裝于有分離部分的分散容器中，使其與其它物質(zhì)分開(kāi)，以防止這類(lèi)反應(yīng)。
可用于上述組合物中的活性物質(zhì)為氮雜環(huán)烷二膦酸化合物，如氮雜環(huán)庚烷二膦酸及其鹽，其具有抗結(jié)石作用。列于美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)S.N.Gaffar，Afflitto和Joziak，題目為抗結(jié)石口腔組合物，于1990年12月20日申請(qǐng)。合成陰離子多聚羧酸鹽，如馬來(lái)酸或馬來(lái)酸酐與乙烯基甲基醚的共聚物及其鹽，如鈉鹽，銷(xiāo)售商標(biāo)為GantrezR，可提高上述二膦酸化合物的抗結(jié)石作用，且具有穩(wěn)定作用及對(duì)其它活性物質(zhì)如聚磷酸酯如焦磷酸鈉(用做抗酒石劑)的其它所需的作用。氟化物及其它來(lái)源的氟離子，如氟化鈉和單氟磷酸鈉，由于具有牙齒硬化作用，也是適用的活性成分。上述各種輔助劑及活性成分可進(jìn)一步在這里所引的專(zhuān)利，出版物及申請(qǐng)中描述，其可做為參考。這些化合物更詳細(xì)的敘述隨后將在本說(shuō)明書(shū)中敘述。
氟離子汲可以是水溶性的或是相對(duì)水不溶性的，只要其在使用時(shí)可釋出足量的氟離子。適用的氟離子源，包括可溶性堿金屬氟化物，如氟化鈉和氟化鉀;氟化銅，如氟化亞銅;氟化錫，如氟化亞錫;氟硅酸銨;氟鋯酸鈉;氟鋯酸銨;單氟磷酸鈉;氟磷酸鋁(單一，二-和三-);及氟代焦磷酸鈉鈣。其中，堿金屬和錫氟化物，如氟化鈉和氟化亞錫，單氟磷酸鈉(MFPR)和其混合物為優(yōu)選。
多磷酸鹽抗酒石劑可含有各種適宜的多磷酸鹽，如堿金屬三聚磷酸鹽和焦磷酸鹽，但焦磷酸鈉為優(yōu)選。
可以穩(wěn)定聚磷酸鹽并可改善目前的抗斑組合物的合成陰離子的多聚羧酸鹽(SAPP′S)，其分子量范圍約為5，000-2，000，000，優(yōu)選約50，000-1，500，000，更優(yōu)選500，000-1，000，000，如約1，000，000，可從GAF公司買(mǎi)到，產(chǎn)品名為GantrezesRAN-169，AN-119和S-97，藥用級(jí)。這類(lèi)SAPP′S均為線型共聚物，而交聯(lián)聚合物，如以商標(biāo)為CarbopolR(B.F.Goodrich)所銷(xiāo)售的，如Carbopols 934，940和941，可以被取代，優(yōu)選部分取代。相應(yīng)的SAPP′S類(lèi)似物也可被全部或部分取代，包括已知的多磺酸鹽，多硫酸鹽，和多磷酸鹽。其它可與所述的酸或酸酐共聚合物烯類(lèi)單體包括乙酸乙烯酯，氯化乙烯，馬來(lái)酸二甲酯，及類(lèi)似的不飽和單體。所形成的共聚物將含有足夠量的酸性基團(tuán)或中和的或可中和的酸性基團(tuán)，使其具有水溶性或可溶脹。一些此類(lèi)多羧酸酯共聚物記載于美國(guó)專(zhuān)利4，138，477和4，183，914中，其包括馬來(lái)酸酐與苯乙烯，異丁烯或乙烯乙基醚的共聚物，聚丙烯酸，聚衣康酸和聚馬來(lái)酸，及較低分子量的磺丙烯低聚物，如UniroyalRND-2。
本組合物中所用的水可以是城市水，其硬度可高達(dá)300或甚至500p.p.m.的碳酸鈣。在某些情況下，優(yōu)選限制其硬度不超過(guò)100或150p.p.m.，更優(yōu)選使用零硬度水或去離子水。最優(yōu)選在與口腔組合物中的其它成分化合前進(jìn)行照射。可用于本發(fā)明組合物的其它輔助劑中，有控制PH的緩沖劑和中和試劑，漂白劑和牙齒增白劑，防腐劑，染料和色素。另外，各種其它無(wú)干擾性的或基本上無(wú)干擾性的通常用于口腔組合物中的輔助劑也包括在內(nèi)。
本發(fā)明組合物的所需成分的比例通常在某范圍內(nèi)，以達(dá)到所需的抗斑作用。三氯生對(duì)酚類(lèi)香味劑的比例通常在約5∶1-1∶100的范圍內(nèi)，優(yōu)選約2∶1-1∶20，更優(yōu)選范圍約為3∶2-1∶10。三氯生和酚類(lèi)香味劑在組合物中的百分比通常分別在約0.01-1%，和約0.02-2%范圍內(nèi)。優(yōu)選分別為約0.01-0.5%和約0.05-1.5%，更優(yōu)選分別為約0.03-0.4%。和約0.05-1%。
在牙膏，凝膠狀牙膏或牙粉(其中活性成分的含量通常大于口腔清潔劑)，及口膠，片劑，錠劑及專(zhuān)用治療形式的抗斑口腔組合物中，所需成分的百分比約為0.1-1%三氯生和約0.5-2%的酚類(lèi)香味劑，優(yōu)選分別為約0.1-0.5%和約0.5-1.5%，更優(yōu)選分別約0.2-0.4%和0.7-1.2%。在這種組合物中，優(yōu)選的酚類(lèi)香味劑成分桉葉油素，百里酚、水楊酸甲酯和薄荷醇中各種物質(zhì)的含量，至少約為0.05%，優(yōu)選至少約0.1%，更優(yōu)選至少約0.15%(為0.15%含量時(shí)需要酚類(lèi)香味劑的總量至少為0.6%)。水楊酸甲酯和酚對(duì)人類(lèi)有毒性的量比使用本發(fā)明組合物者吸收的量高很多，但當(dāng)本發(fā)明的口腔制劑用于未受指導(dǎo)的孩子時(shí)，水楊酸甲酯和酚及其它毒性酚香味劑的含量通常減至這種水平，如，總量低于0.4%，或被取消，以便防止任何副作用，即使是整管組合物全部被孩子消化。牙膏和凝膠牙膏通常還含有10-40%的牙齒磨光劑，優(yōu)選約15-25%的精細(xì)硅，約15-45%的濕潤(rùn)劑，優(yōu)選約20-40%，約0.5-8%的增稠劑，優(yōu)選約2-6%的樹(shù)脂和/或硅增稠劑，約0.2-5%表面活性劑，優(yōu)選約0.5-3%的牙齒清潔劑(其通常為陰離子或兩性清潔劑或其混合物)，約20-70%水，優(yōu)選約35-55%，以及，如含有SAPP，約含0.5-5%分子量為5，000-2，000，000者，優(yōu)選約1-3%的馬來(lái)酸酐或馬來(lái)酸與乙烯甲基醚共聚物的鈉鹽，其分子量范圍約為50，000-1，500，000。
在牙粉或口腔清洗劑，或是流體形的抗斑口腔用組合物中，及消費(fèi)者使用的，而非專(zhuān)用的、活性成分含量較低的口腔用組合物中，三氯生及酚類(lèi)香味劑的百分含量通常約為0.01-0.2%三氯生和約0.02-1%的酚類(lèi)香味劑，優(yōu)選約分別為0.01-0.1%和0.02-0.5%，酚類(lèi)物質(zhì)從桉葉油素，百里酚，水楊酸甲酯和薄荷醇這組化合物中選擇。在較優(yōu)選的口腔清潔劑或口腔清洗劑中，還含有約5-20%乙醇，約10-50%的濕潤(rùn)劑和高達(dá)約85%的水，當(dāng)含有其它活性成分和輔助劑時(shí)，還可以加水使組合物平衡。在更優(yōu)選的本發(fā)明的抗斑口腔清洗劑中，三氯生的百分含量范圍約為0.03-0.06%，酚類(lèi)香味劑的范圍約為0.05-0.25%，酚類(lèi)香味劑將含有至少約15%的下列各物質(zhì)之一桉葉油素，百里酚，水楊酸甲酯和薄荷醇。濕潤(rùn)劑將含有約1-20%的甘油和丙二醇之一，和約1-25%山梨醇，約5-20%的乙醇和約0.05-1%的牙齒清潔劑，及約0.05-1%的馬來(lái)酸酐或馬來(lái)酸與乙烯甲基醚的線性共聚物，其分子量范圍為約50，000-1，500，000，除添加的輔助劑和活性成分外，組合物的含水量范圍約為27.69-84.82%，通常使組合物中所加輔助劑的總量減少，通常最大量在10%，優(yōu)選范圍為0.1-5%，可用水取代。
除本發(fā)明的抗斑組合物，治療牙齒以抑制牙斑生成的方法也在本發(fā)明范圍內(nèi)，其包括將牙斑抑制劑量的本發(fā)明組合物用于牙齒。盡管用本發(fā)明的組合物治療一次后，可觀察到一些抗斑作用，但是為得到有效的抗斑作用，本組合物應(yīng)反復(fù)使用，優(yōu)選至少連續(xù)使用4(優(yōu)選7)天每天至少一次，更優(yōu)選至少連續(xù)使用7或10天每天至少二次。這種使用率是針對(duì)牙膏，凝膠牙膏和牙粉。已發(fā)現(xiàn)，每天使用一次本發(fā)明的口腔清潔劑或口腔清洗劑，即使僅用4天，也可以觀察到牙斑生成的減少。然而，對(duì)于牙膏，優(yōu)選至少連續(xù)7天每天至少二次(優(yōu)選更多次)使用口腔清洗劑。在上述的本發(fā)明的敘述中，應(yīng)了解，方法的不同，一天或二天的漏用，只要在申請(qǐng)所述的日期內(nèi)，也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
所述的牙膏和凝膠狀牙膏可包裝于常規(guī)的金屬或塑料“擠壓管”內(nèi)，活塞傳動(dòng)給料器中，可壓式“氣溶膠”給料器或其它適宜的容器內(nèi)，優(yōu)選給料器型。如果牙膏(或口腔清潔劑)的容器是塑料的，優(yōu)選在香味劑中包括萱烯或其它這類(lèi)起穩(wěn)定作用的萜，或做為輔助劑，穩(wěn)定三氯生，防止在貯存條件下溫度升高，三氯生與這類(lèi)塑料接觸而發(fā)生可能的分解。萱烯及其它萜對(duì)三氯生對(duì)塑料的穩(wěn)定作用記載于前述的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)S.N.07/505，628中，通常所用的百分含量范圍約為0.01-2%，優(yōu)選約0.1-0.5%。象酚類(lèi)香味劑一樣，萜可以做為芳香組合物的一部分存在。當(dāng)所用的塑料對(duì)三氯生不反應(yīng)時(shí)，不需要使用穩(wěn)定劑，但為了安全，口腔組合物和牙粉劑型中應(yīng)含有萜類(lèi)穩(wěn)定劑。
本發(fā)明的牙膏的生產(chǎn)比較簡(jiǎn)單，通常在加入本發(fā)明組合物的順序上很少或沒(méi)有要求。首先，形成大部分或全部水的預(yù)混合物，其中溶有表面活性劑，隨后將三氯生混入，隨后加入其它水溶性成分及水不溶性成分。如需要，可先將新脂性成分預(yù)混合在一起，隨后將該預(yù)混合物與親水性預(yù)混合物混合，隨后，水不溶性顆粒物質(zhì)混入，可形成牙膏和凝膠。該方法是牙粉生產(chǎn)的典型方法，唯一的例外是三氯生加到表面活性劑的水溶液中為第一步。
口腔清潔劑或口腔清洗劑的生產(chǎn)更簡(jiǎn)單，因?yàn)?，在此情況下，將乙醇和水混合，其它成分(幾乎總是可溶于水溶性醇溶劑中)被與其混合，表面活性劑和三氯生優(yōu)選先與這種溶媒混合，牙粉可通過(guò)將各種粉狀組分混合制備，而專(zhuān)用牙齒硬化制劑和抗斑組合物可基本上按上述口腔清潔劑的生產(chǎn)工藝進(jìn)行制備。制造口膠和軟膏可按這類(lèi)產(chǎn)品的常用方法進(jìn)行，如果需要加熱，活性成分常優(yōu)選在生產(chǎn)過(guò)程接近完成時(shí)加入，以便于減少這類(lèi)物質(zhì)在升溫時(shí)受到影響，生產(chǎn)本發(fā)明組合物的全部過(guò)程都可在室溫下進(jìn)行，但除了生產(chǎn)口膠和錠劑的工藝，此時(shí)，加熱可降低到實(shí)用的程度。本發(fā)明組合物的使用簡(jiǎn)單，抑制牙斑形成的方法通常只是按常規(guī)方法使用該類(lèi)制劑。因此，牙齒用牙膏或凝膠狀牙膏刷，口腔用口腔清潔劑或口腔清洗劑清洗，牙齒硬化劑及其它流體牙科制劑從管中放出，用于牙齒，或用其浸洗口腔，口膠可以咀嚼，片劑和錠劑可以緩慢溶于口腔中的唾液中。在上述各種情況下，本發(fā)明組合物(式其單獨(dú)的活性成分)的使用者牙斑形成減少，牙齒更清潔，更白，更亮，外觀更美。當(dāng)口腔組合物中含有增白劑或漂白劑時(shí)，如過(guò)氧化物或其它過(guò)化合物，則牙齒會(huì)更白，因?yàn)閷?duì)食物牙銹和可漂白的牙銹具有漂白作用。
當(dāng)使用幾次或多次本發(fā)明組合物后，上述的牙齒外觀的改善是可見(jiàn)的，尤其是用儀器觀察和診斷，可得到最好的效果，組合物應(yīng)該有規(guī)律地每天使用，至少每天一次，最好二次，至少4天，優(yōu)選7或10天，最優(yōu)選至少一個(gè)月。較理想地，這種治療應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，甚至持續(xù)幾年，就象通常刷牙，口腔清潔劑的使用對(duì)于那些有意保護(hù)牙齒的人每天一次或二次成為習(xí)慣。由于這種連續(xù)的使用，本發(fā)明的含氟產(chǎn)品的理想的抗斑和牙齒硬比作用可以達(dá)到。(當(dāng)特殊的本發(fā)明組合物的專(zhuān)用后，這類(lèi)結(jié)果可進(jìn)一步得到改善)。
下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但并不加以限制。除另外指明，本說(shuō)明書(shū)這些實(shí)例和所附權(quán)利要求書(shū)中所用的全部的份數(shù)和百分含量均為重量，全部溫度均為℃。
實(shí)施例1口腔清潔劑成分 百分含量(重量)A B C D三氯生 0.06 0.06 - -(1)酚類(lèi)香味劑 0.25 - 0.25 -(2)Gantrez S-97,藥用級(jí) 0.25 0.25 0.25 0.25(100%活性聚合物)(3)?；撬猁}WS 0.25 0.25 0.25 0.25十二烷基硫酸鈉 0.2 0.2 0.2 0.2乙醇 10.0 10.0 10.0 10.0山梨醇溶液(70%水溶液) 20.0 20.0 20.0 20.0甘油 10.0 10.0 10.0 10.0丙二醇 7.0 7.0 7.0 7.0水 51.99 52.24 52.05 52.30100.00 100.00 100.00 100.00(1)35%桉葉油素，27%百里酚，21%水楊酸甲酯和17%薄荷醇;
(2)馬來(lái)酸或馬來(lái)酸酐和乙烯甲基醚的共聚物，GAF公司生產(chǎn)。(由生產(chǎn)者利用蒸氣壓滲透壓測(cè)定法給出分子量高于70，000，當(dāng)使用凝膠滲透層析法測(cè)定時(shí)，分子量為約1，000，000-1，100，000)。
(3)N-甲基-N-COCO?；撬徕c。
各口腔清潔劑的制備是將乙醇和水先在室溫下混合，隨后將該水溶性醇溶液與處方中的表面活性劑，三氯生，香味劑，濕潤(rùn)劑和共聚物混合在一起，所制得的口腔清潔劑可過(guò)濾，但通常不需過(guò)濾。
將制得的口腔清潔劑給10人受試者使用4天，以評(píng)價(jià)其抑制牙斑生成的作用。受試者年齡為26-40歲，平均27顆牙齒，無(wú)臨床或射線照相可見(jiàn)的外傷或牙周組織損傷。為有利于觀察實(shí)驗(yàn)中受試者的牙斑形成，在試驗(yàn)期間不刷牙，或做任何其它口腔衛(wèi)生。試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，受試者進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的牙齒清潔，除去牙斑殘留物，在各試驗(yàn)中，他們不刷牙，但在不同的試驗(yàn)期間用四種口腔清潔劑之一清潔其口腔。每天清洗2次，早晨和傍晚，按所示的程序和標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。每次清潔使用10ml口腔清洗液30秒鐘。4天后，對(duì)受度者的牙齒進(jìn)行檢查，利用顯色染料(Diaplaque公司生產(chǎn)，Astra，Sweden)使牙斑肉眼可見(jiàn)，利用Silness和Loe方法，并通過(guò)方差分析，隨后經(jīng)Student-Neuman Keul試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。這些試驗(yàn)結(jié)果列于表1中。
表1試驗(yàn) 斑指數(shù) 斑減少(％)(4)A(三氯生＋香味劑)0.30 81B(三氯生)0.78 51C(香味劑)0.96 40D--1.60-(4)牙斑減少百分率通過(guò)與對(duì)照D比較而得。
從表1數(shù)據(jù)可見(jiàn)，當(dāng)三氯生和酚類(lèi)香味劑同時(shí)用于口腔組合物中，如口腔清潔劑，比使用只含有三氯生或酚類(lèi)香味劑，牙斑的生成明顯減少。同時(shí)，往B配方中加入酚類(lèi)香味劑(使成A配方)，使B配方的斑指數(shù)減少約62%(從0.78到0.30)，比單獨(dú)使用香味劑(如C和D處方比較)的牙斑減少要高40%，而且，這種牙斑的減少比在牙斑生長(zhǎng)較多的對(duì)照組的相同的減少率更有意義。因?yàn)橐话阏J(rèn)為，減少少量的牙斑比減少較多的牙斑更困難。
當(dāng)三氯生和香味劑在前面所給的范圍內(nèi)如分別為0.06和0.15%，變化時(shí)，可得到類(lèi)似的斑減少結(jié)果。
實(shí)施例2
牙膏成分 百分含量(重量)三氯生 0.30(1)酚類(lèi)香味劑 0.95(2)Gantrez S-97，藥用極(100%活性聚合物) 2.00十二烷基硫酸鈉 1.50(5)Zeodent 113 20.0(6)Sylodent 15 3.0Iota carageenan(增稠劑) 0.75山梨醇 21.0丙二醇 10.0氫氧化鈉 0.80二氧化鈦 0.50糖精鈉 0.40水 38.8100.00(5)精細(xì)硅磨光劑
(6)硅增稠劑該牙膏組合物按本說(shuō)明書(shū)中前述一般方法制備，將三氯生與十二烷基硫酸鈉和水的預(yù)混合物混合，隨后，混入濕潤(rùn)劑，增稠劑，磨光劑，中和劑，甜味劑和香味劑。所得產(chǎn)品的外觀和物理特性與常用的牙膏類(lèi)似，但當(dāng)用其有規(guī)律地刷牙，如每天一次，7或10天，或每天二次使用相同的或更長(zhǎng)的時(shí)間，可明顯減少牙斑的形成。如果三氯生和香味劑從處方中取消，牙膏的抗斑作用明顯減弱。
實(shí)施例3牙粉成分 百分含量(重量)三氯生 0.30(1)酚類(lèi)香味劑 1.0(7)Gantrez AN-169 1.5十二烷基硫酸鈉 0.5(5)Zeodent 113 96.7100.00(7)馬來(lái)酸或酸酐與乙烯甲基醚的共聚物，GAF公司生產(chǎn)，GAF報(bào)告分子量約為750，000(蒸氣壓滲透壓測(cè)定法)上述配方中的牙粉，通過(guò)將上述成分在適宜的粉末混合器如V-型混合器中混合制備。在抗結(jié)石，抗斑牙粉中，還有1%的氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸做抗結(jié)石劑，由于Gantrez的存在，其抗結(jié)石活性得到提高。另外，還可含有0.2-0.3%的氟化鈉用于牙齒硬化。在優(yōu)選的配方中，約含有約0.1-1%的其它香味劑，包括萜類(lèi)香味劑，如萱烯，其它香味劑(包括薄荷和薄荷油)也是香味劑中的一部分。
制備的牙粉是優(yōu)良的牙齒清潔劑，可抑制牙斑的生成還可預(yù)防牙齦炎。用抗斑牙粉刷牙后，可使牙齒美觀清潔，可預(yù)防牙斑形成使牙齒變暗。牙粉應(yīng)有規(guī)律地使用，至少每天二次至少使用1個(gè)月，優(yōu)選終生使用，但可用牙膏代替。
實(shí)施例4錠劑或片劑成分 百分含量(重量)三氯生 0.30(1)酚類(lèi)香味劑 1.0(2)Gantrez S-97，藥用級(jí) 0.3山梨醇 96.7
糖精鈉 0.20硬脂酸鎂 0.50聚多乙氧基醚20(乳化劑) 1.0100.00上述錠劑的制備是將山梨醇熔化，并將其它成分溶于其中，隨后混合物在室溫下固化。而片劑的制備是將粉狀成分混合，在壓片機(jī)上擠壓混合物使成片劑。所制備的錠劑和片劑每天一次使用一個(gè)月時(shí)，可有效地抑制牙斑的形成，但當(dāng)使用二或數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間，至少每天二次時(shí)，抗斑結(jié)果將更好。
當(dāng)用其它糖和糖醇可部分或全部代替山梨醇為基質(zhì)時(shí)，如甘露糖醇，蔗糖和葡萄糖，或其混合物，可得到類(lèi)似的結(jié)果。另外，樹(shù)脂和明膠也可做為這類(lèi)錠劑，糖果或片劑的基質(zhì)、活性成分的比例可以增加到高達(dá)2%的酚類(lèi)香味劑和高達(dá)1%的三氯生。
實(shí)施例5口香糖成分 百分含量(重量)三氯生 0.30
(1)酚類(lèi)香味劑 0.95(8)Gantrez AN-119 0.25山梨醇/甘露醇混合物(50∶50) 35.0糖精鈉 0.03糖膠樹(shù)膠基質(zhì) 20.0淀粉(結(jié)合劑) 10.0滑石(填充劑) 33.47100.00(8)馬來(lái)酸或馬來(lái)酸酐與乙烯甲基醚的共聚物，GAF公司生產(chǎn)，GAF報(bào)告分子量為250，000(蒸氣壓滲透壓測(cè)定法)。
上述配方中的咀嚼口膠的制備，是將配方中的化合物在適宜的混合器(如Banbury混合器)中混合。這種咀嚼口膠用于每天咀嚼時(shí)，可有效地抑制牙斑的形成。優(yōu)選每天咀嚼幾次，至少7到10天。當(dāng)活性成分三氯生和酚類(lèi)香味劑的比例在本說(shuō)明書(shū)所述范圍內(nèi)變化±10，20和38%時(shí)，仍然有效。為得到更好的抗斑作用，應(yīng)每天咀嚼口膠數(shù)次，每次一或數(shù)分鐘，至少使用1個(gè)月。
在工作實(shí)施例中，上述產(chǎn)品及其配方已給出、可用前面提到的其它活性成分和補(bǔ)充成分替代進(jìn)行改進(jìn)，其含量比在前述范圍內(nèi)可變化±10，20或30%，可得到有效的抗斑組合物。還可使用使三氯生穩(wěn)定的萜類(lèi)穩(wěn)定劑，如萱烯，其含量范圍通常為組合物的0.05-0.5%。三氯生也可被取代，優(yōu)選部分取代，如5-49%被2，2′-二羥基-5，5′-二溴-二苯基醚及其它溴化的，氯代的和羥基取代的相同類(lèi)型的二苯基醚取代，其也具有抗斑作用。所述的其它Gantrezes也可取代實(shí)施例中的Gantrezes，至少部分取代。其它提及的表面活性劑可用來(lái)取代十二烷基硫酸鈉和N-甲基N-COCO牛磺酸鈉。最好保持十二烷基硫酸鈉的含量在口腔清洗劑中不超過(guò)0.2%，是因?yàn)槠漭^高含量對(duì)香味有影響。在牙膏中，硅質(zhì)磨光劑可用其它磨光劑取代，包括，碳酸鈣，不溶性偏磷酸鈉，磷酸三鈣和磷酸二鈣。聚磷酸鹽可用做抗酒石劑。氟離子源，如，單氟磷酸鈉(MFPR)和氟化鈉，也可以存在。糖精鈉做為甜味劑也可被天冬門(mén)素(aspartame)取代。改變了的實(shí)施例配方的組合物當(dāng)按實(shí)施例和本說(shuō)明書(shū)中的方法使用時(shí)，也可有效地抗斑。
本發(fā)明參考工作實(shí)施例及其具體內(nèi)容說(shuō)明如此，但并不限于此，因?yàn)榫ù斯に嚨娜?，擁有了本說(shuō)明書(shū)，即可以不脫離本發(fā)明而利用取代物和等價(jià)物。
權(quán)利要求
1.抗斑口腔組合物，其包括適用于口腔的賦形劑或基質(zhì)，有效劑量的三氯生和可以顯著提高三氯生抗牙斑作用的劑量的酚類(lèi)香味劑。
2.權(quán)利要求1的抗斑口腔用組合物，其中組合物為牙膏，凝膠狀牙膏，牙粉，口腔清潔劑，口腔清洗劑，牙齒硬化劑，抗結(jié)石組合物，口膠或錠劑，而且三氯生與酚類(lèi)香味劑的相對(duì)比例范圍約為5∶1-1∶100。
3.權(quán)利要求2的抗斑口腔組合物，其中酚類(lèi)香味劑從下列一組化合物中選擇，桉葉油素，百里酚，水楊酸甲酯，薄荷醇，苯酚，其鹵代衍生物及其混合物，三氯生與這類(lèi)酚類(lèi)香味劑或混合物的比例范圍約為2∶1-1∶20。
4.權(quán)利要求3的抗斑口胺組合物，其中酚類(lèi)香味劑至少含有下列物質(zhì)中的一種，桉葉油素，百里酚，水楊酸甲酯，薄荷醇，和氯代百里酚，三氯生與這類(lèi)香味劑在口腔組合物中的百分含量范圍分別約為0.01-1%和0.02-2%。
5.權(quán)利要求4的抗斑口腔用組合物，其為牙膏，凝膠狀牙膏或牙粉，其包括約0.1-0.5%的三氯生和約0.5-1.5%的酚類(lèi)香味劑。
6.權(quán)利要求5的抗斑口腔用組合物，其中酚類(lèi)香味劑從下列一組化合物中選擇，桉葉油素，百里酚，水楊酸甲酯和薄荷醇及其混合物。
7.權(quán)利要求6的抗斑口腔用組合物，其為牙膏或凝膠狀牙膏，其中，桉葉油素，百里酚，水楊酸甲酯和薄荷醇中各物質(zhì)含有至少10%的其酚類(lèi)香味成分。
8.權(quán)利要求7的抗斑牙膏或凝膠牙膏，其含有約0.1-0.5%的三氯生，約0.5-1.5%的酚類(lèi)香味劑，該牙膏或凝膠牙膏包括至少約0.05%的各種下列物質(zhì)，桉葉油素，百里酚，水楊酸甲酯和薄荷醇，約10-40%的牙齒磨光劑，約15-45%的濕潤(rùn)劑，約0.5-8%的增稠劑，約0.2-5%的表面活性劑和約20-70%的水。
9.權(quán)利要求8的抗斑牙膏，其含有約0.5-5%的馬來(lái)酸酐或馬來(lái)酸與乙烯甲基醚的線性共聚體，其分子量范圍約為5，000-2，000，000。
10.權(quán)利要求8的抗斑牙膏，其含有約0.2-0.4%的三氯生;約0.7-1.2%的酚類(lèi)香味劑，該牙膏中含有至少約0.15%的各種下列物質(zhì)桉葉油素，百里酚，水楊酸甲酯和薄荷醇，約15-25%的精細(xì)硅牙料磨光劑;約20-40%的濕潤(rùn)劑;約2-6%的樹(shù)脂和/或硅質(zhì)增稠劑;約0.5-3%的牙科清潔劑;約1-3%的馬來(lái)酸酐或馬來(lái)酸與乙烯甲基醚線性共聚體的鹽;其分子量范圍約為50，000-1，500，000，和約35-55%的水。
11.權(quán)利要求4的抗斑口腔用組合物，其為口腔清潔劑或口腔清洗劑，其含有約0.01-0.2%的三氯生和約0.02-1%的酚類(lèi)香味劑。
12.權(quán)利要求11的抗斑口腔用組合物，其為口腔清潔劑或口腔清洗劑，含有約0.01-0.1%的三氯生和約0.02-0.5%的酚類(lèi)香味劑，香味劑從桉葉油素，百里酚，水楊酸甲酯和薄荷醇，或其混合物中選擇。
13.權(quán)利要求12的抗斑口腔清潔劑或口腔清洗劑，其含有約0.03-0.06%的三氯生;約0.05-0.25%酚類(lèi)香味劑，至少其中10%為下列一種化合物桉葉油素，百里酚，水楊酸甲酯和薄荷醇;約5-20%的乙醇;約10-50%濕潤(rùn)劑和高達(dá)約85%的水。
14.權(quán)利要求13的抗斑口腔清洗劑，其含有0.03-0.06%的三氯生;約0.05-0.25的酚類(lèi)香味劑，該香味劑至少包括15%下列物質(zhì)之一，桉葉油素，百里酚，水楊酸甲酯和薄荷醇;約0.05-1%馬來(lái)酸酐或馬來(lái)酸與乙烯甲基醚的線性共聚物，其分子量約為50，000-1，500，000;約0.05-1%的牙科表面活性劑;約1-20%甘油;約1-20%丙二醇;約1-25的山梨醇;和約5-20%的乙醇和約27.69-84.82%的水。
15.治療牙齒，抑制牙斑形成的方法，其包括將牙斑抑制量的權(quán)利要求1的組合物應(yīng)用于牙齒。
16.權(quán)利要求15的方法，其中應(yīng)用于牙齒的組合物的牙膏，凝膠狀牙膏，牙粉，口腔清潔劑，口腔清洗劑，牙齒硬化劑，抗結(jié)石組合物，口膠或錠劑，三氯生與酚類(lèi)香味劑的相對(duì)比例范圍約為5∶1-1∶100，而且組合物反復(fù)用于牙齒。
17.權(quán)利要求16的方法，其中用于牙齒的組合物為牙膏或凝膠狀牙膏，其含有約0.1-0.5%的三氯生;約0.5-1.5%的酚類(lèi)香味劑，對(duì)于牙膏或凝膠狀牙膏其含有至少約0.05的下列桉葉油素，百里酚，水楊酸甲酯和薄荷醇;約10-40%的牙科磨光劑;約15-45%的濕潤(rùn)劑;約0.5-8%的增稠劑，約0.2-5%的表面活性劑和約20-70%的水，而且該組合物用于刷牙，每天至少一次，至少連續(xù)使用7天。
18.權(quán)利要求17的方法，其中，用于牙齒的組合物為牙膏，其含有約0.2-0.4%的三氯生;約0.7-1.2%的酚類(lèi)香味劑，對(duì)于牙膏，其至少含有約0.15%的桉葉油素，百里酚，水楊酸甲酯和薄荷醇;約15-25%的精細(xì)硅質(zhì)牙科磨光劑;約20-40%的濕潤(rùn)劑;約2-6%的樹(shù)脂和/或硅質(zhì)增稠劑;約0.5-3%的牙科清潔表面活性劑;約1-3%的馬來(lái)酸酐或馬來(lái)酸與乙烯甲基醚的線性共聚物的鈉鹽，其分子量范圍約為50，000-1，500，000;和約35-55%的水，這類(lèi)牙膏用于刷牙，每天至少二次，至少連續(xù)使用10天。
19.權(quán)利要求16的方法，其中用于牙齒的組合物為口腔清潔劑或口腔清洗劑，其含有約0.01-0.1%的三氯生和約0.02-0.5%的酚類(lèi)香味劑，該香味劑從下列物質(zhì)中選擇，桉葉油素，百里酚，水楊酸甲酯和薄荷醇，及其混合物，這類(lèi)口腔清潔劑或口腔清洗劑用于浸洗口腔和牙齒，至少每天一次，至少連續(xù)使用4天。
20.權(quán)利要求19的方法，其中用于牙齒的組合物為口腔清洗劑，其含有約0.03-0.06%的三氯生;約0.05-0.25%的酚類(lèi)香味劑，其中至少15%的桉葉油素，百里酚，水楊酸甲酯和薄荷醇;約0.05-1%馬來(lái)酸酐或馬來(lái)酸與乙烯甲基醚的線性共聚物，其分子量范圍約為50，000-1，500，000;約0.05-1%的牙科清潔表面活性劑;約5-20%的乙醇;約15-45%的濕潤(rùn)劑;和約32.69-79.82%的水，這類(lèi)口腔清洗劑用于漱口，至少每天二次，至少連續(xù)使用7天。
全文摘要
抗斑口腔用組合物，如牙膏，凝膠狀牙膏，牙粉，口腔清潔劑或口腔清洗劑，牙齒硬化劑，抗結(jié)石劑，口膠或錠劑，含有抗斑成分三氯生。由于口腔組合物中含有酚類(lèi)香味劑，如桉葉油素，百里酚，水楊酸甲酯，薄荷醇，苯酚，其鹵代衍生物，及其混合物，其抗斑作用被意外地大為提高。優(yōu)選的這類(lèi)組合物為牙膏，凝膠狀牙膏和口腔清潔劑或口腔清洗劑。本發(fā)明還包括反復(fù)將該類(lèi)抗斑口腔用組合物用于牙齒，達(dá)到上述抗斑作用的方法。
文檔編號(hào)A61K8/92GK1075417SQ9210067
公開(kāi)日1993年8月25日 申請(qǐng)日期1992年1月29日 優(yōu)先權(quán)日1991年1月30日
發(fā)明者阿布達(dá)爾·加發(fā) 申請(qǐng)人:科爾加特·帕爾莫利弗公司