專利名稱：：新的紅霉素衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及式(Ⅰ)新的紅霉素衍生物以及式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽的制備方法其中X和X′兩者一起與它們所連接的碳原子形成C＝O或C＝NOR基團(tuán)，其中R表示氫原子，含至少一個(gè)氮原子和任意的其它雜原子的、含至多12個(gè)鍵的單或雙環(huán)的、飽和或不飽和的、芳香的或非芳香的，在氮原子上被含至多4個(gè)碳原子的烷基任意取代的雜環(huán)基。含至多18個(gè)碳原子可被下列一或多個(gè)基團(tuán)任意取代的直鏈，支鏈或環(huán)狀的烷基、鏈烯基或炔基羥基，鹵素，氰基，硝基，脒基，胍基，雜環(huán)基，如前面定義，有至多6個(gè)碳原子的烷氧基、鏈烯氧基或炔氧基，有至多6個(gè)碳原子的烷硫基、鏈烯硫基或炔硫基，硫原子可被任意地氧化成亞砜或砜，芳基，芳烷基，芳氧基，芳烷氧基，芳硫基，芳烷硫基，硫原子可被任意地氧化成亞砜或砜，(這些烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，烷硫基，鏈烯硫基或炔硫基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳烷氧基，芳硫基或芳烷硫基中的每一個(gè)可被一或多個(gè)下列基團(tuán)任意取代羥基，有1至6個(gè)碳原子的烷氧基、烷硫基，有至多6個(gè)碳原子的鏈烯硫基、炔硫基、氨基，有至多6個(gè)碳原子的一烷基氨基，有至多12個(gè)碳原子的二烷基氨基，脒基，胍基，如前面定義的雜環(huán)基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳烷氧基和芳烷硫基還可被下列基團(tuán)任意取代甲基、乙基、丙基、氨甲?；?、氨甲基、二甲氨基甲基、氨乙基、二甲氨基乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基)其中R′4和R′2兩者相同或不同，表示氫原子，含至多18個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、鏈烯基或炔基，芳基或芳烷基，R′1和R′2基團(tuán)中的每一個(gè)被一或多個(gè)下列基團(tuán)任意取代羥基，含至多8個(gè)碳原子的烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、烷硫基、鏈烯硫基或炔硫基，氨基，含至多4個(gè)碳原子的一烷基氨基，含至多8個(gè)碳原子的二烷基氨基，氰基，游離的、酯化的或成鹽的羧基，?；虬被柞；?，含多至8個(gè)碳原子，可被Si(alk)3或Si(Oalk)3基團(tuán)任意取代(其中alk表示含至多4個(gè)碳原子的烷基)，可被前面定義的雜環(huán)基任意取代，或R′1和R′2與它們連接的氮原子形成一個(gè)含12個(gè)鍵的、任意地含其它雜原子的、飽和或不飽和的、芳香或非芳香的單或雙環(huán)的雜環(huán)基;季銨基，1，2-環(huán)氧乙基或2，2-二甲基-1，2-環(huán)氧乙基或通過親核試劑將此基團(tuán)開環(huán)而獲得的殘基，其中B1表示含至多6個(gè)碳原子的烷基或者烷氧基，或者芳基，芳烷基，芳氧基或芳烷氧基，游離或保護(hù)的甲?；?，游離，酯化的或成鹽的羧基，硫代氰酸鹽，酰基或氨基甲?；?，(CH2)nR′，R′表示氨基酸殘基和n表示包含于0和6之間的整數(shù)，或X表示基團(tuán)Ra和Rb，彼此相同或不同，表示氫原子或含至多18個(gè)碳原子，任意地含一或多個(gè)雜原子，被一或多個(gè)官能團(tuán)任意取代的，或被一個(gè)含至少一個(gè)氮原子和任意地選自氧，硫和氮的其它雜原子的單或雙環(huán)的，飽和或不飽和的，芳香或非芳香的含至多12個(gè)鍵的，在氮原子上可被含至多4個(gè)碳原子的烷基任意取代的雜環(huán)基任意取代的烴基團(tuán)，Ra和Rb可與它們連接的氮原子任意地形成一個(gè)雜環(huán)基，此雜環(huán)基是含至少一個(gè)氮原子和任意地選自氧、硫和氮的其它雜原子的，單或雙環(huán)的，飽和或不飽和的，芳香或非芳香的，含至多12個(gè)鍵的雜環(huán)，Ra和Rb可與基團(tuán)A形成一個(gè)9-N11-O環(huán)，和X′表示氫原子，Y和Y′相同或不同于X和X′，但具有X和X′的含義，B表示氫原子或OR4基團(tuán)，R4表示氫原子，或與A形成碳酸酯基或甲氨酸酯基，A與攜帶它的碳和10位上的碳形成一個(gè)雙鍵，或A表示OR′4基團(tuán)，R′4表示氫原子，或與B形成碳酸酯基，或A表示NR′5基團(tuán)，R′5表示c＝o基，與B形成甲氨酸酯基，R′6表示氫原子或具有至多12個(gè)碳原子的烷基、芳烷基或烷氧基或基團(tuán)R7和R8相同或不同，表示氫原子或含至多18個(gè)碳原子的烷基或芳烷基，或與氮原子形成如前面定義的雜環(huán)，q表示包含于1和6之間的整數(shù)，或A表示R9和R10表示氫原子或含至多8個(gè)碳原子的烷基，或與氮原子形成如前面定義的雜環(huán)，n表示包含于1和6之間的整數(shù)，R2表示含至多8個(gè)碳原子的烷基，或CONH2或CONHCOR11或CONHSO2R11，其中R11表示含至多18個(gè)碳原子的包含有任意的一或多個(gè)雜原子的烴基，R3在α或β位上表示氫原子或含至多8個(gè)碳原子的烷基或其中R12和R13表示氫原子、含至多8個(gè)碳原子的烷基或與氮原子形成如前面定義的雜環(huán)，n表示包含于1和6之間的整數(shù)，或R14和R15相同或不同，表示氫原子或至多含8個(gè)碳原子或雜原子的烷基或含至多8個(gè)碳原子的烷基或烷氧基，z表示氫原子或含至多18個(gè)碳原子的羧酸殘基，X和X′或Y和Y′所表示的肟可以是順式或反式構(gòu)型。作為本發(fā)明式(Ⅰ)衍生物與無機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽的實(shí)例，可以提及的是與下列酸形成的鹽乙酸、丙酸、三氟乙酸、馬來酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸和尤其是硬脂酸、乙基琥珀酸或十二烷基硫酸。在根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的產(chǎn)物的定義中雜環(huán)基較優(yōu)選地是下列一種基團(tuán)吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、奎寧環(huán)基、惡唑基、異惡唑基、嗎啉基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1-氮雜環(huán)丙烷基，當(dāng)然，在下列實(shí)施例部分提及的雜環(huán)基是較優(yōu)選的例證。烷基，鏈烯基或炔基較優(yōu)選地是下列一種基團(tuán)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基，異丁基、叔丁基、癸基或十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。鹵素優(yōu)選地是氟、氯或溴。芳基優(yōu)選地是苯基。芳烷基優(yōu)選地是(C6H5)-(CH2)a基，a是包含于1和6之間的整數(shù)，例如數(shù)1，2，3或4，或萘基。烷氧基優(yōu)選地是一種下列基團(tuán)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基、仲己氧基或叔己氧基。通過用硫原子代替氧原子，可以等價(jià)地使用相應(yīng)的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基……。另外，硫原子可被氧化，例如甲基亞磺?；?、甲基磺?；ｆ溝┭趸^優(yōu)選地是一種下列基團(tuán)乙烯氧基、1-丙烯氧基、烯丙基氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-甲基-1-丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基。用任意氧化的硫代替氧并可等價(jià)地使用相應(yīng)的鏈烯硫基。炔氧基較優(yōu)選地是乙炔氧基、炔丙氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基或己炔氧基。用任意氧化的硫代替氧并可等價(jià)地使用相應(yīng)的炔硫基。芳氧基較優(yōu)選地是一種下列基團(tuán)苯氧基、噻吩氧基、呋喃氧基、噻唑氧基、噻二唑氧基、惡唑氧基、四唑氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、異噻唑氧基、異噁唑氧基、三唑氧基、噻三唑氧基、吡啶氧基以及下列稠合基團(tuán)苯并噻吩氧基、苯并呋喃氧基、吲哚氧基、苯并咪唑氧基。當(dāng)然也可使用相應(yīng)的任意氧化的芳硫基，例如苯硫基、苯磺?；?、苯亞磺酰基……。芳烷氧基較優(yōu)選地是下列一種基團(tuán)芐氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、噻吩基甲氧基、噻吩基乙氧基、噻吩基丙氧基、糖氧基、呋喃基乙氧基、呋喃基丙氧基、噻唑基甲氧基、噻唑基乙氧基、四唑基甲氧基、噻二唑基甲氧基、噻二唑基乙氧基。當(dāng)然可以使用相應(yīng)的任意氧化的芳烷硫基。在保護(hù)的甲?；校绕淇梢蕴峒暗氖强s醛型基團(tuán)。下列基團(tuán)是優(yōu)選的1，3-二氧雜戊環(huán)-2-基、二甲氧甲基、二乙氧甲基。作為酯化的羧基，可以提及的是具有至多7個(gè)碳原子的烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基。可提及的還有下列基團(tuán)烷氧基烷氧羰基，如甲氧基甲氧羰基、異丙氧基甲氧羰基、烷硫基甲氧羰基，如甲硫基甲氧羰基、異丙硫基甲氧羰基，酰氧基烷氧羰基，如新戊酰氧甲氧羰基、乙酰氧乙氧羰基。在與羧基形成的鹽中，可提及的有鈉、鉀、鋰、鈣、鎂和銨鹽或與氨基有機(jī)堿如三甲胺、二乙胺、三乙胺，三(羥甲基)氨基甲烷形成的鹽。在酰基中，尤其可以提及的是下列基團(tuán)乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁酰基、正戊?；愇祯；⑹逦祯；托挛祯；?。本發(fā)明更特殊的目的是制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中X和X′與它們所連接的碳原子形成C＝NOR基，R具有前面相同含義。根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的化合物中，可以例舉的典型的化合物有式(Ⅰ)化合物，其中R表示被基團(tuán)取代的至多含6個(gè)碳原子的烷基，R′1和R′2具有前面的相同定義，例如這樣的基團(tuán)，其中R基團(tuán)是基團(tuán)R′1和R′2表示含至多4個(gè)碳原子的烷基和特別是(CH2)2-N(CH3)2基團(tuán)，或R′1表示氫原子的R′2表示可被含至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)基取代的含至多4個(gè)碳原子的烷基，和特別是基團(tuán)根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的較優(yōu)選的化合物中，可以提及的化合物還有其中R表示被甲氧基任意取代含至多6個(gè)碳原子的烷氧基取代的，含至多6個(gè)碳原子的烷基，例如其中R表示基團(tuán)根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的較優(yōu)選的化合物中，可以提及的化合物還有其中R表示含有至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)并且特別是3-哌啶基。本發(fā)明的另一特殊的目的是制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中X和X′與它們連接的碳原子形成C＝O基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的較優(yōu)選的化合物中，可以提及的有式(Ⅰ)化合物，其中X和X′和Y和Y′一起形成C＝O基;式(Ⅰ)化合物，其中Y和Y′一起形成C＝NOR基團(tuán)，R具有其前面的含義并且特別是芐基，式(Ⅰ)化合物，其中R2表示含1至4個(gè)碳原子的烷基，例如基團(tuán)甲基，式(Ⅰ)化合物，其中R3表示氫原子，(α或β)，式(Ⅰ)化合物，其中A表示OH基團(tuán)，式(Ⅰ)化合物，其中B表示OH基團(tuán)，式(Ⅰ)化合物，其中A和B形成一個(gè)環(huán)11，12-碳酸酯基，式(Ⅰ)化合物，其中A和B形成基團(tuán)R′6表示氫原子或具有至多12個(gè)碳原子的烷基、芳烷基或烷氧基或基團(tuán)R7和R8相同或不同，表示氫原子或含有至多18個(gè)碳原子的烷基或芳烷基，或與氮原子形成如前面定義的雜環(huán)，和q表示包含于1和6之間的整數(shù)。在這些化合物中，特別可以提及的是其中R′6表示含有至多12個(gè)碳原子的芳烷基的化合物，例如(CH2)4C6H5基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的較優(yōu)選的化合物中，可以提及的有式(Ⅰ)化合物，其中z表示氫原子。根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的較優(yōu)選的化合物中，可以提及的有在實(shí)施例部分描述的化合物和特別是實(shí)施例1、2、3、7、10、13、36和37的產(chǎn)物。通式(Ⅰ)的產(chǎn)物具有十分好的抗革蘭氏陽性細(xì)菌如葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌的抗菌活性。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的化合物可用作在治療敏感病菌感染上的藥物，并且特別是可用作治療下述病的藥物葡萄球菌感染(staphylococcia)例如葡萄球菌敗血病，臉或皮膚的惡性葡萄球菌感染，膿皮炎，膿毒性或化膿性潰瘍，癤，炭疽，蜂窩織炎，丹毒和痤瘡，葡萄球菌感染如初期或后期流行性急性咽峽炎，支氣管沛炎，肺化膿，鏈球菌皮病(streptococcia)如急性咽峽炎，耳炎，竇炎，猩紅熱，肺炎球菌病(pneumococcia)如肺炎，支氣管炎;布魯氏菌病，白喉，淋球菌感染。本發(fā)明化合物還具有抗由病菌引起的感染的作用，這些病菌如流感嗜血桿菌，立克次體，支原體，肺炎，衣原體，Legionella，尿素原體，弓形體。根據(jù)本發(fā)明的藥物中特別要保留的是前面定義的優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物即實(shí)施例1、2、3、7、10、13、36和37的產(chǎn)物及它們藥物上可接受的鹽。式(Ⅰ)化合物以及它們藥物上可接受的鹽還可用于制備含有作為活性成分的上述定義的至少一種藥物的藥物組合物。這些組合物可以在皮膚和粘膜表面使用，通過頰、直腸或非腸道途徑或局部途徑給藥，但較優(yōu)選的給藥途徑是頰途徑。它們可以是固體或液體并且可以以人的藥物中通常使用的藥物形式存在，例如普通的或糖衣片劑，膠囊劑，顆粒劑，栓劑，注射劑，油膏劑，霜?jiǎng)?，凝膠;它們可以根據(jù)常規(guī)方法制得。一種或多種活性成分可與這些藥物組合物中通常使用的賦形劑混合，如滑石，阿拉伯膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，可可脂，水或非水載體，源于動物或植物的脂肪物，石蠟衍生物，甘醇，各種潤濕劑，分散劑或乳化劑以及防腐劑。為了能夠當(dāng)場溶于合適的載體中，例如無熱原的無菌水，這些組合物也可以以粉末形式存在。根據(jù)治療的疾病，病人的情況，施藥途徑以及考慮到化合物，服藥的劑量是各不相同的。例如，對于成年人，通過口服的劑量可以是每天含50mg至300mg之間的實(shí)施例1中描述的產(chǎn)物。本發(fā)明的目的式(Ⅰ)化合物的制備方法的特征在于式(Ⅱ)化合物其中X，X′，B和A具有前面的含義，與在水介質(zhì)中的酸進(jìn)行反應(yīng)以獲得式(Ⅲ)化合物式(ⅠⅢ)化合物與2′位羥基的保護(hù)試劑進(jìn)行反應(yīng)以得到式(Ⅳ)化合物其中OM表示保護(hù)的羥基，并且其它取代基具有前面的含義，式(Ⅳ)化合物的3位羥基與氧化劑進(jìn)行反應(yīng)以得到式(Ⅴ)化合物如果需要，它可與能引入R′3基團(tuán)的試劑進(jìn)行反應(yīng)，R′3具有除氫外與R3相同的含義，然后，或者若適合可與2′位羥基的釋放劑進(jìn)行反應(yīng)以得到式(ⅠA)化合物它是其中Y和Y′與它們連接的碳原子形成酮官能團(tuán)的式(Ⅰ)化合物，然后如果需要，此式(ⅠA)化合物可與酮或β-酮酯的肟化試劑進(jìn)行反應(yīng)以得到需要的式(Ⅰ)化合物，然后如果需要，獲得的化合物可與2′位羥基的酯化試劑進(jìn)行反應(yīng)，或者首先進(jìn)行酮或β-酮酯基的肟化試劑的反應(yīng)，然后如果適合再進(jìn)行2′位羥基的釋放劑的反應(yīng)以得到需要的式(Ⅰ)化合物，然后如果需要，這樣獲得的式(Ⅰ)化合物與酸進(jìn)行反應(yīng)以形成鹽。在本發(fā)明方法的優(yōu)選的實(shí)例中克拉定糖的水解作用是用含水鹽酸或鹽酸的甲醇溶液進(jìn)行的，2′位羥基的保護(hù)作用可用酸或官能酸的衍生物如酸酐，酰鹵或硅的衍生物進(jìn)行，根據(jù)所用的保護(hù)劑，式(Ⅴ)的產(chǎn)物可構(gòu)成或不構(gòu)成式(Ⅰ)的產(chǎn)物，R′3基的引入可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行，例如通過鹵化，2′位羥基的釋放作用可通過甲醇分解作用進(jìn)行，3位羥基的氧化作用可根據(jù)瓊斯氧化反應(yīng)或者用稀硫酸中的三氧化鉻，或者在二甲基亞砜(DMSO)存在下用二酰亞胺進(jìn)行，酮基的肟化作用可用帶有所需要的取代基R的RONH2羥基胺或用H2N-O-(CH2)n-Hal羥基胺一步進(jìn)行以得到式(Ⅰ)化合物，其中表示＝N-O-(CH2)n-Hal基團(tuán)，如果需要它可與下式的胺進(jìn)行反應(yīng)其中R′1和R′2有已指明的含義，以得到式(Ⅰ)化合物，其中表示＝N-O-(CH2)n基團(tuán)如果合適，可用例如烷基化作用，?；饔没蜻€原劑將其轉(zhuǎn)化以得到需要的式(Ⅰ)化合物，2′位的酯化作用可根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行，成鹽作用可根據(jù)常規(guī)方法用酸進(jìn)行。用作原料的式(Ⅱ)化合物是由歐洲專利0216169，41355和0180415中描述的已知產(chǎn)物用下列實(shí)施例部分描述的方法制得的。6-0-甲基紅霉素肟在例如Ep0180415中有描述。根據(jù)本發(fā)明的方法，不同的步驟可以不同的順序進(jìn)行。制備通式(Ⅰ)的本發(fā)明的目的化合物的方法，其特征在于與制備其中X和X′形成C＝NOR基團(tuán)的式(Ⅰ)產(chǎn)物一樣，所用的式(ⅣA)產(chǎn)物(其中X和X′表示C＝N-OR基團(tuán))由相應(yīng)的式(Ⅱ)的酮通過NH2OR在酸介質(zhì)中的反應(yīng)制得，根據(jù)反應(yīng)的pH，以獲得10(11)位飽和或不飽和的相應(yīng)的式(ⅣA)產(chǎn)物若在10(11)位沒有不飽和，則A表示OH基，或若在10(11)位有不飽和，則A表示氫原子，R、R2、B和Z具有前面相同的含義。制備通式(Ⅰ)的本發(fā)明的目的化合物的方法，其特征還在于為制備式(Ⅰ)化合物(其中X和X′形成C＝NOR基團(tuán)，R為前面的定義)使式(ⅠA)化合物(其中X和X′形成酮基)與式NH2OR化合物進(jìn)行反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物，其中X和X′形成C＝NOR基團(tuán)和Z表示氫原子，然后如果合適，該化合物可酯化或成鹽。本發(fā)明的方法包括制備新的工業(yè)化合物即式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)的產(chǎn)物。下列實(shí)施例說明了本發(fā)明，但不作任何限制。實(shí)施例13-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素9--肟]步驟A3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基紅霉素9--肟]將100mg制備1中獲得的產(chǎn)物和0.3cm3的22°Be鹽酸溶液倒入并懸浮于3cm3水中，攪拌下將其于室溫下維持3小時(shí)。通過加入幾滴20%氫氧化銨將溶液調(diào)pH至堿性，加入2cm3飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯和氯仿進(jìn)行萃取。干燥后，將溶劑蒸掉。殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜層析，首先用純乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯-三乙胺(98/2)混合物洗脫，獲得50mg需要的產(chǎn)物。分析IR(液體石蠟于Nicolet)CO1733cm-1MS(FAB)(M+H)+＝676+步驟B3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)]-6-O-甲基-3-氧紅霉素2′-O-乙?；?--肟]將上步制備的150mg產(chǎn)物、38mg碳酸鉀和33微升乙酸酐倒入并懸浮于2cm3丙酮中，然后將獲得的懸浮液攪拌20小時(shí)。加入1cm3的冰，隨即攪拌5分鐘并用氯化鈉飽和。加入1cm3水，隨即用乙酸乙酯苯取，用硫酸鎂干燥并蒸除溶劑。將獲得的110mg粗產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行色譜層析，用乙酸乙酯-三乙胺混合物(96/4)洗脫，分離得110mg需要的產(chǎn)物。分析MS(FAB)(M+H)+＝718+步驟C3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-[O-[2-(二甲氨基)-乙基]-肟]步驟C1氧化將上步獲得的110mg產(chǎn)物、0.21cm3二甲亞砜和165mg1-[3-(二甲氨基)-丙基]-3-乙基-碳化二亞胺氫氯化物(EDAC)在氬氣氛下加入2cm3二氯甲烷溶液中，將此溶液維持?jǐn)嚢?0分鐘并加入165mg三氟乙酸吡啶鎓。2小時(shí)后加入70微升二甲亞砜和55mgEDAC。攪拌20分鐘并加入55mg三氟乙酸吡啶鎓。向獲得的溶液中加入2cm3水，攪拌10分鐘，將溶液導(dǎo)入二氯甲烷，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸除溶劑。將獲得的240mg粗產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行色譜層析，用乙酸乙酯和三乙胺(95/5)的混合物洗脫，得到85mg需要的產(chǎn)物。步驟C22′位羥基的釋放將上步獲得的85mg產(chǎn)物溶于3cm3甲醇中，攪拌24小時(shí)，減壓下蒸除溶劑，獲得的產(chǎn)物通過色譜層析純化，用乙酸乙酯-三乙胺(95/5)的混合物洗脫，得到75mg需要的產(chǎn)物。分析IR(CHCl3于Nicolet)OH3606，3510，3415cm-1c＝o1744，1714cm-1UVmax287nmε＝10900MS(FD)M+＝673+NMR(CDCl3，400MHz，δppm)3.86(H2)，3.12(H4)，4.31(H5)，1.39(CH3于6位)，2.74(OCH3于6位)，3.56(H8)，2.5-2.65(H10，CH2-N)，3.89(H11)，1.22(12-CH3)，5.17(H13)，0.86(H15)，4.09(O-CH2-CH2)，2.27(CH3-N)，0.97-1.16-1.26-1.3-1.32(CH3)，4.31(H′1)，3.19(H′2)，2.5(H′3)，3.64(H′5).D＝+4°(c＝0.5%CHCl3).制備16-0-甲基紅霉素9-[O-[2-(二甲氨基)-乙基]-肟]在氮?dú)夥障?，?60mg氯-2-N，N-二甲胺氫氯化物溶于1.5cm3二甲亞砜中，加入50%油中的60mg氫化鈉，氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘并加入380mg6-O-甲基紅霉素9-肟，0.5cm3四氫呋喃和30mg氫化鈉，于氮?dú)夥障聦@得的溶液靜置4小時(shí)。加入幾滴飽和氯化銨溶液，加入20cm3乙酸乙酯，隨即用飽和酸式碳酸鈉水溶液，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑。獲得的殘余物于硅膠上進(jìn)行色譜層析，用氯仿，甲醇，氫氧化銨97/7/0.5的混合物洗脫，得到200mg需要的產(chǎn)物。D＝-99°(c＝1%，氯仿).IR光譜(CHCl3)OH3600cm-1c＝o1728cm-1c＝N1626cm-1質(zhì)譜(FAB)(M+H)+＝834+實(shí)施例23-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-[O-[(2-甲氧乙氧基)-甲基]-肟]步驟A3-0-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基紅霉素9-[O-[(2-甲氧乙氧基)-甲基]-肟]由制備2中獲得的1.7g產(chǎn)物開始，按實(shí)施例1步驟A操作，得到1.25g需要的產(chǎn)物。D＝-28°±1.5°(c＝0.95%CHCl3).IR光譜(CHCl3于Nicolet)OH3420cm-1c＝o1725cm-1c＝N1636cm-1質(zhì)譜(FAB)(M+H)+＝693+步驟B2′-O-乙?；?3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基紅霉素9-[O-[(2-甲氧乙氧基)-甲基]-肟]由步驟A中獲得的346mg產(chǎn)物開始，按實(shí)施例1步驟B操作，得到351mg需要的產(chǎn)物。分析IR(CHCl3于Nicolet)OH3620，3600cm-1c＝o1730cm-1MS(FAB)(M+H)+＝735+[alpha]D＝-52.5°±1°(c＝1%CHCl3)步驟c2′-O-乙?；?3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-[O-[(2-甲氧乙氧基)-甲基]-肟]將4g步驟B中制備的產(chǎn)物和2.71cm3瓊斯試劑溶于100cm3丙酮中，于0℃將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。加入10cm31-丙醇并于0℃繼續(xù)攪拌20分鐘。減壓下蒸除丙酮。將殘余物導(dǎo)入50cm3二氯甲烷和20cm3水中。用碳酸鉀將其調(diào)至pH8，用二氯甲烷萃取，隨即用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后于減壓下蒸除溶劑。將獲得的4.5g產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液乙酸乙酯-三乙胺98-2)，得到2.45g需要的產(chǎn)物。IR光譜(CHCl3于Nicolet)C＝N1630cm-1C＝O1742，1716cm-1OH3510，3410cm-1步驟D3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-[O-[(2-甲氧乙氧基)-甲基]-肟]由上述步驟C獲得的300mg產(chǎn)物開始，按實(shí)施例1步驟C2操作，得到0.27g需要的產(chǎn)物。分析IR(CHCl3于Nicolet)OH3430，3505cm-1C＝O1744，1714cm-1NMR(CDCl3，400MHz)0.86ppm(乙基CH3)，1.00-1.17ppm1.26-1.30-1.32ppm(CH3無歸屬)，1.23ppm(CH3于12位)，1.38ppm(CH2于6位)，2.37ppm(N(CH3)2)，2.61ppm(H10和H3′)，2.73ppm(OCH3于6位)，3.13ppm(H4)，3.26ppm(H2′)，3.38ppm(MEM的OCH3)，3.53ppm，3.76ppm(MEM的OCH2CH2O)，3.59ppm(H5′)，3.70ppm(H6)，3.86ppm(H2)，3.91ppm，(H11)，4.33ppm(H1′和H5)，5.14ppm(OCH2O)，5.18ppm(H15).MS分子峰(M+)690+制備26-O-甲基紅霉素9-[O-[(2-甲氧乙氧基)-甲基]-肟]于+5℃將1.35g甲醇鈉加入15.2g脫6-O-甲基紅霉素9-肟的80cm3四氫呋喃溶液中，于+5℃攪拌15分鐘，然后加入2.85cm3(2-甲氧(乙氧基)甲基氯化物的20cm3四氫呋喃溶液，于+5℃攪拌30分鐘，然后令其冷至室溫。減壓下蒸除四氫呋喃，殘余物導(dǎo)入二氯甲烷中，用水洗滌，干燥并蒸干。殘余物(16.1g)于硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨95-5-0.1)并得到需要的產(chǎn)物的8.1g第一部份和3.56g第二部份。IR光譜(CHCl3)OH3600cm-1C＝O1728cm-1C＝N1630cm-1質(zhì)譜(FAB)(M+H)+851+實(shí)施例33-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素步驟A3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基紅霉素將380mg6-O-甲基紅霉素懸浮在3cm3水中。加入0.3cm322°Be的鹽酸。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。在20℃下加入幾滴氫氧化銨使混合物呈堿性PH(＞8)，然后用5cm3乙酸乙酯稀釋。將水相用氯化鈉飽和，潷析，用乙酸乙酯萃取，在硫酸鎂上干燥并蒸除溶劑。得到350mg粗品，將其在硅膠上進(jìn)行色譜層析，用乙酸乙酯-三乙胺(96-4)混合物洗脫，得到200mg所需產(chǎn)品。IR光譜(CHCl3，在Nicolet上)OH3450cm-1C＝O1725，1689cm-1質(zhì)譜(FAB)(M+H)+590+步驟B2′-O-乙酰基-3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基紅霉素。在攪拌及氮?dú)夥障?，?10mg上一步驟所得產(chǎn)品，80微升乙酸酐和90mg碳酸鉀溶到4cm3丙酮中。室溫下12小時(shí)后，加入20微升乙酸酐和10mg碳酸鉀。再在室溫下攪拌12小時(shí)。加入冰，攪拌，然后用二氯甲烷萃取，在硫酸鎂上干燥并蒸除溶劑。將所得產(chǎn)品在硅膠上進(jìn)行色譜層析，用乙酸乙酯-三乙胺(96-4)混合物洗脫，可以得到所需產(chǎn)品。分析質(zhì)譜(FAB)(M+H)+631+步驟C3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素。步驟C1氧化將420mg上一步驟所得產(chǎn)品，0.84cm3二甲亞砜和0.84g1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物溶入5cm3二氯甲烷中。將所得溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。向溶液中加入4cm3水。攪拌10分鐘并將所有溶液加入20cm3二氯甲烷中，然后用水洗滌，在硫酸鎂上干燥并蒸除溶劑。將所得產(chǎn)品在硅膠上進(jìn)行色譜層析，用異丙醚-三乙胺(9-1)混合物洗脫，得到130mg所需產(chǎn)品。步驟C2水解按照實(shí)施例1步驟C2那樣進(jìn)行，用前面制得的130mg產(chǎn)品開始，在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液異丙醚-三乙胺(9-1)后得到100mg所需產(chǎn)品。分析IR(CHCl3，在Nicolet上)OH3475cm-1C＝O1745，1714，1689cm-1MS(M+H)+＝588+NMR(CDCl3，300MHz，ppm)3.86(H2)，2.6(H4)，1.35(6-CH3)，2.7(6-OCH3)，3.1(H8)，2.97(H10)，3.91(H11)，1.22(H12)，5.12(H13)，0.86(H15)，4.32(H1)，3.18(H′2)，2.46(H′3)，2.26(N-CH3)，3.57(H′5).D＝+21°(C＝0.5%，CHCl3)實(shí)施例43-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-[(苯基甲氧基)-亞氨基]紅霉素9-[O-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲基]-肟將500mg實(shí)施例2所得產(chǎn)品溶入10cm3乙醇中。加入172微升三乙胺和543mgO-芐基羥胺鹽酸化物。將反應(yīng)物回流并持續(xù)4天。然后加入172微升三乙胺和543mgO-芐基羥胺鹽酸化物。所有反應(yīng)物進(jìn)一步回流3天。將反應(yīng)物過濾，蒸除溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷和水中。用氫氧化銨中和。潷析后，將水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相合并，用水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并濃縮至干。得到800mg油狀物，將其在硅膠上進(jìn)行色譜層析，并依次用乙酸乙酯及AcOEt/TEA(99-1)混合物洗脫。得到500mg固體，將其進(jìn)行制備性HPLC純化。洗脫液乙腈-乙酸銨0.2M(4-1)得到130mg所需產(chǎn)品。NMR(CDCl3)300MHz0.86(t)ppm(乙基CH3)，0.90到1.45(其它甲基)，2.27(s)(N(Me)2)，2.90(dq)(H10)，2.30(m)(H3)，3.28(m)(H4或H′5，保護(hù)的)，4.52(q)(H2)，2.70(s)(6-OMe)，3.54(m)和3.76(m)(MEM的OCH2CH2O)，5.13(MEM和OCH2φ的OCH2O)，4.00(寬s)(H11)，4.59(d)(H1′)，3.18(dd)(H2)，4.01(d)(H5)，5.29(dd)(H13)，7.31(苯基)。質(zhì)譜分子峰(M+H)+＝796+IR光譜(CHCl3，在Nicolet上)OH3600cm-1+締合復(fù)合物C＝O1730″C＝N～1636″1606″芳族1494″實(shí)施例53-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-3-(羥亞氨基)-6-O-甲基紅霉素9-[O-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲基]-肟]將110mg實(shí)施例4制得的產(chǎn)品溶入12.5cm3乙醇中。加入52mg10%在活性碳上的鈀。將溶液在氫氣壓下保持2天。過濾并蒸發(fā)后得到產(chǎn)品，將其通過硅膠進(jìn)行色譜層析純化，用異丙醚-甲醇-三乙胺(90-5-5)混合物洗脫，得到39mg所需產(chǎn)品(1異構(gòu)體)。NMR(CDCl3)300MHz0.87(t)ppm(乙基CH3)，0.99(d)到1.18(d)1.26(d)1.40(d)(其它甲基)，1.23(s)(12-Me)，1.36(s)(6-Me)，2.23(s)(N(Me)2)，2.90(dq)(H10)，～2.30(m)(H3′+1其它H)，4.49(q)(H2)，2.86(s)(6-OMe)，3.38(s)(MEM的OMe)，3.54(m)和3.76(m)(MEM的OCH2CH2O)，5.15(MEM的OCH2O)，4.56(d)(H1′)，3.27(dd)(H2′)，4.05(寬s)4.20(d)(H5和H11)5.31(dd)(H13)，～3.31;4.39(s);1.80(移動的H′S)。MS分子峰M+＝705+IR(CHCl3，在Nicolet上)OH～3590cm-1+締合的C＝O1725″實(shí)施例63-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-2-甲基-6-O-甲基-3-氧紅霉素9--肟]步驟A2′-O-乙酰基-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧)]-2-甲基-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-[O-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲基]-肟]將0.1g實(shí)施例2步驟B所制得的產(chǎn)品和17微升碘甲烷溶入1cm3二氯甲烷中。然后加入0.046g硫酸氫四丁基銨，0.20cm3水和0.27cm3常規(guī)碳酸鈉溶液。攪拌5小時(shí)，然后用二氯甲烷萃取并用水洗滌。合并有機(jī)相，干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)至干。將殘余物溶于乙酸乙酯中并過濾。將濾液蒸發(fā)至干。得到130mg產(chǎn)品，將其在硅膠上進(jìn)行色譜層析并用乙酸乙酯-三乙胺(98-2)混合物洗脫。得到49mg所需產(chǎn)品。Rf＝0.2。分析NMR(CDCl3，300MHz)發(fā)現(xiàn)2位上質(zhì)子消失并變換為H4質(zhì)子。0.85ppm(CH3(-CH2))，0.99-1.28-1.88ppm(CH3(-CH))，1.25-1.36-1.50ppm(CH3(-C))，2.03ppm(OAc)，3.30ppm(dq，J＝3a和7Hz)(H4)，3.4到3.8ppm(OCH2CH2O)。步驟B3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-2-甲基-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-[O-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲基]-肟]將0.095g步驟A所得產(chǎn)品溶入5cm3甲醇中。在室溫下攪拌24小時(shí)。得到95mg產(chǎn)品，將其在硅膠上進(jìn)行色譜層析純化，用乙酸乙酯-三乙胺混合物(98-2)洗脫。得到46mg所需產(chǎn)品。分析NMR(CDCl3，300MHz)發(fā)現(xiàn)“OAC”基團(tuán)的質(zhì)子消失。0.85ppm(CH3(-CH2))，0.99-1.18-1.23-1.35ppm(CH3(-CH))，1.26-1.32-1.37-1.52ppm(CH3(-C))，2.82ppm(6-OMe)，3.54到3.76ppm(OCH2CH2O)，3.35-4.33ppm(移動的H′)。MS(M+H)+705+實(shí)施例73-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素環(huán)11，12-碳酸鹽步驟A3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基紅霉素2′-乙酸鹽環(huán)11，12碳酸鹽將952微升22°Be鹽酸加入876mg6-O-甲基紅霉素2′-乙酸鹽4″-(苯基甲基碳酸鹽)環(huán)11，12-碳酸鹽(按照W.R.Baker，J.D.Clark，R.L.Stephens和K.H.Kim，J.Org.chem.，1988，53，2340-2345得到)在25cm3甲醇中的懸浮液中。室溫下攪拌16小時(shí)，蒸除甲醇，中間物用2N碳酸鈉中和。用二氯甲烷萃取，然后干燥，過濾并蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜層析，用乙酸乙酯-三乙胺(95-5)洗脫，得到463mg所需產(chǎn)品。NMR譜(CDCl3)300MHz0.87(t)ppm((乙基的CH3)，1.28(s)(6-Me)0.94(d)-1.11(d)-1.19(d)-1.24(d)-1.25(d)，((其它Me)，1.49(s)(12-Me)，2.06(s)(OAc)，2.26(s)(N(Me)2)，2.5到2.75(H2，H3′，H3)，2.95(q)(H10)，2.92(s)(6-OMe)，3.49(m)(H6′，和H3)，3.70(d，J＝2.5)(H5)，4.73(s)(H11)，4.58(d，J＝7.5)(H1′)，4.75(dd)(H2′)，5.13(dd)(H13)。步驟B3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素環(huán)11，12-碳酸鹽2′-乙酸鹽將962微升二甲基亞砜和752mg1-乙基-3-(3-二甲基氨-丙基)碳化二亞胺鹽酸化物(EDAC)溶入368mg上述步驟A所得產(chǎn)品的中。在室溫下攪拌20分鐘并加入742mg三氟乙酸吡啶鎓，然后繼續(xù)攪拌16小時(shí)。加入10cm3水，攪拌并用二氯甲烷萃取，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜層析，用乙酸乙脂-三乙胺(98-2)洗脫。得到278mg所需產(chǎn)品，將其用于下一步驟。步驟C3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基]-氧)-6-O-甲基3-氧紅霉素環(huán)11，12-碳酸鹽。將278mg步驟B所得產(chǎn)品在20cm3甲醇中的溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸除溶劑并將殘余物(245mg，其中75mg自前一制備中得到)在硅膠上進(jìn)行色譜層析，由此得到254mg所需產(chǎn)品，將其自乙醚中結(jié)晶得到176mg所希望的產(chǎn)品。D+63°(c＝0.45%，CHCl3)NMR譜(CDCl3)400MHzppm2.65(s)(6-OCH3)，2.68(m)(H6)，2.97(q)(H10)，3.04(q)(H4)，3.18(dd)(H2′)，3.81(q)(H2)，4.31(d)(H1′)，4.18(d)(H5)，4.61(H11).實(shí)施例8(9s)3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-9-脫氧-6-O-甲基-3-氧-9-(1-哌啶基)紅霉素步驟A9-脫氧-9-亞氨-6-O-甲基紅霉素將45.1cm315%的氯化鈦加入8.4g6-O-甲基紅霉素9-肟(按EP0180415得到)與220cm3甲醇和44g乙酸銨的溶液中。室溫下攪拌3小時(shí)并將所有溶液傾入500cm3二氯甲烷中。加入10%的碳酸鉀溶液，然后過濾，潷析，水洗，干燥并蒸發(fā)至干。得到7.08g所希望的產(chǎn)品，將其用于下面步驟。步驟B9-氨基-9-脫氧-6-O-甲基紅霉素將上一步驟所得的7.0g產(chǎn)品溶入140cm3乙酸中并在氫氣氛下，在1400毫巴的壓力下，在700mg80%氧化鉑存在下將其催化還原。一旦吸收停止，將溶液過濾，然后用二氯甲烷洗滌并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。得到6.71g所希望的產(chǎn)品，將其用于下面的步驟。步驟C9-氨基-3-O-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基]-9-脫氧-6-O-甲基紅霉素將2g上面所得產(chǎn)品，40cm3水及1cm322°Be的鹽酸在室溫下攪拌5小時(shí)。加入氯化鈉，然后用氫氧化銨將PH調(diào)至8-9。用二氯甲烷萃取并將溶液減壓至干。將殘余物(2.2g)在硅膠上進(jìn)行色譜層析，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(92-5-3)洗脫。得到1.22g所需產(chǎn)品，將其用于下面步驟。步驟D(9s)3-O-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-9-脫氧-6-O-甲基-9-(1-哌啶基)紅霉素將0.28cm3乙酸和在水中的50%的0.6cm3戊二醛加入0.59g步驟C所得產(chǎn)品在2.8cm3甲醇中的溶液中，然后加入0.125g氰基氫硼鈉。在室溫下將其攪拌1小時(shí)30分。將反應(yīng)物傾入90cm35%的磷酸單鈉的水溶液中，將其用二氯甲烷萃取，干燥，過濾并蒸發(fā)至干。得到0.7g殘余物，將其在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液乙酸乙酯-三乙胺(98-2))。得到328mg所需產(chǎn)品。IR光譜(CHCl3，在Nicolet上)OH復(fù)合物3490-3390cm-1C＝O1723cm-1NMR譜(CDCl3)300MHz0.85(t)ppm(乙基CH3)，1.01(s)(12-CH3)，1.28(s)(6-CH3)，2.72(dg)，(H2)，3.84(dl)(H3)，≈1.54(m)(H4)，≈3.39(遮蓋的)(H5)，3.10(s)(6-OMe)，5.02(dd)(H13)，1.47(m)和1.89(m)，(乙基CH2)，3.93(s)(H11)，2.85到3.1(m)(H9和H10)，2.65(混合物)和2.86(混合物)(NCH2′)4.62(d)(H1′)，3.24(dd)(H2′)，2.50(m)(H3′)，1.27(m)和1.66(m)(CH2在位置4′上)3.53(m)(H5′).步驟E(9s)3-O-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-9-脫氧-6-O-甲基-9-(1-哌啶基)紅霉素2′-乙酸鹽將242.8mg碳酸鉀和172.7微升乙酸酐加入160mg步驟D所得產(chǎn)物的9cm3丙酮溶液中，在室溫下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)物傾入冰中，再將其用乙醚萃取，依次用碳酸氫鈉溶液和水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干，得到164mg所需產(chǎn)品。IR光譜(CHCl3，在Nicolet上)OAc1743cm-1內(nèi)酯1723cm-1OH≈3520cm-1NMR譜(CDCl3)250MHz0.84(t)ppm(乙基CH3)，1.05到1.30(CH3ofCH3CH)，2.11(s)(OAc)，3.12(寬s)(6-OMe)，≈5.01(H13)，3.94(寬s)(H11)，2.6到3.1(CH2N和H2，H9，H10)，4.85(d)(H1′)，4.65(dd)(H2′)，≈3.46(H5′).步驟F(9s)3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)-氧]-9-脫氧-6-O-甲基-3-氧-9-(1-哌啶基)紅霉素2′-乙酸鹽按實(shí)施例7步驟B那樣進(jìn)行操作，起始用207mg步驟E所得產(chǎn)品，用489微升二甲基亞砜，374mg[1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳化二亞氨(E.D.A.C)和374mg三氟乙酸吡啶鎓。在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液異丙醚-甲醇-三乙胺(95-5-5)后得到120mg所希望的產(chǎn)品，將其用于下面步驟。步驟G(9s)3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-9-脫氧-6-O-甲基-3-氧-9-(1-哌啶基)紅霉素如實(shí)施例7步驟C那樣進(jìn)行操作，起始用120mg步驟E所得產(chǎn)品。在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液異丙醚-甲醇-三乙胺(95-5-5))后，再進(jìn)行MicrobondapackC18，洗脫液乙腈-水(80-20)(用0.075%三氟乙酸)，得到70mg所需產(chǎn)品。D+39°(C＝1%CHCl3)NMR譜(CDCl3)300MHz0.88(t)ppm(乙基CH3)，1.08(s)(12-Me)，1.23(s)(6-Me)，1.01到1.28;1.44(d)(CH3CH的CH3)，2.34(s)(N(Me)2)，2.5到2.8(CH2N，H3′和其它)，3.13(s)(OMe)，3.51(m)(H5′和H2′)，3.22(s)(H11′)，3.98(q)(H2)，4.35(d)(H1′)，4.78(d)(H5′)，5.05(dd)(H13′)。實(shí)施例9(9s)9-氨基3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-9-脫氧-6-O-甲基-3-氧紅霉素步驟A3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-9-脫氧-6-O-甲基-9-[[(苯甲氧基)羰基]-氨基]紅霉素2′-(苯甲基碳酸鹽)將0.8cm3氯甲酸芐酯加入1.5g實(shí)施例8步驟C所得產(chǎn)品，11cm3二噁烷和0.88g碳酸鉀的混合物中。室溫下攪拌5小時(shí)并加入0.44g，碳酸鉀和0.4g氯甲酸芐酯。繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將其溶于二氯甲烷中，用水洗滌，干燥并真空蒸發(fā)至干。將殘余物(2.5g)在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液二氯甲烷-甲醇-三乙胺(96-3-1))。得到1.71g所需產(chǎn)品，將其用于下面步驟。步驟B(9s)3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-9-脫氧-6-O-甲基-3-氧-9-[[(苯基甲氧基)-羰基]-氨基]紅霉素2′-(苯甲基碳酸鹽)按照實(shí)施例7步驟B那樣完成操作，起始用2g步驟A所得產(chǎn)品，使用1.5cm3二甲基亞砜，1.8gE.D.A.C和1.8g三氟乙酸吡啶鎓。在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3))后，得到757mg所需產(chǎn)品，將其用于下面步驟。步驟C(9s)3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-9-脫氧-6-O-甲基-3-氧-9-[[(苯甲氧基)-羰基]-氨基]紅霉素按照實(shí)施例7步驟C那樣進(jìn)行操作，起始用0.75g上面所得產(chǎn)品。硅膠上進(jìn)行色譜層析后，得到372mg所需產(chǎn)品，將其用于下面步驟。步驟D(9s)9-氨基-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基]-氧)-9-脫氧-6-O-甲基-3-氧紅霉素將150mg步驟E所得產(chǎn)品，6cm3乙酸和150mg在9.5%活性碳上的鈀在氫氣壓(1.5巴)下攪拌24小時(shí)。過濾后，用乙醇洗滌并蒸發(fā)至干，將殘余物溶于二氯甲烷中，依次用2N碳酸鈉和水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫劑氯仿-甲醇-氫氧化銨(9-1-0.1))后得到50mg所需產(chǎn)品。NMR譜(CHCl3)ppm1.88(H8)，1.94(H10)，2.48(H3′)，2.55(H9)，3.08(H4)，3.28(H2′)，3.65(H11)，3.8(H2)，4.3(H1′)，5.13(H13).實(shí)施例1011，12-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧-12，11-[氧羰基-[(4-苯丁基)-亞氨基]]紅霉素步驟A11，12-二脫氧-3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-[(4-苯丁基-亞氨基]]紅霉素2′-乙酸鹽將649mg11，12-二脫氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-[(4-苯丁基)-亞氨基]]紅霉素2′-乙酸鹽-4″-(苯甲基碳酸鹽)(其制備在后面描述)加入含13cm3甲醇和0.23cm3濃鹽酸的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。減壓下蒸除甲醇并加入10cm3乙酸乙酯。冰冷卻，中和及潷析后，水相用乙酸乙酯萃取，洗滌并干燥。得到626mg產(chǎn)品，將其在硅膠上進(jìn)行色譜層析，洗脫液乙酸乙酯-甲醇(95-5)。這樣得到339mg所需產(chǎn)品。IR光譜CHCl3OH3618cm-13594cm-1C＝O1740cm-11711cm-1C6H5C1492cm-1質(zhì)譜的分子峰789.6＝MH+NMR譜CHCl3300MHz2.45-2.8(m)CH2ph+H2+H8+H3′ax3.42(dd)H33.65(m)CH2N-C＝O4.76(dd)H2′ax7.11-7.28芳香族步驟B11，12-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-[(4-苯丁基-亞氨基]]紅霉素2′-乙酸鹽)在21℃下，將含300mg前面步驟制得的產(chǎn)品，和2.15cm3二氯甲烷的溶液傾入含0.4cm3DMSO，1.6cm3二氯甲烷和438mgEDAC的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。冷卻到15℃后，加入438mg三氟乙酸吡啶鎓的1.5cm3二氯甲烷溶液。將反應(yīng)混合物依次用碳酸氫鈉溶液和水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。得到348mg產(chǎn)品，將其用于下面的步驟。Rf＝0.13NMRCDCl3ppm2.07(s)3.00H43.89(q)H23.66(m)7.10到7.30芳族H4.74(dd)H2′步驟C11，12-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧-12，11-[氧羰基-[(4-苯丁基-亞氨基]]紅霉素將278mg前面步驟制得的產(chǎn)品懸浮在3cm3甲醇中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60小時(shí)。在硅膠上進(jìn)行色譜層析并用乙酸乙酯-甲醇混合物(95-5)洗脫后，減壓蒸除甲醇。得到280mg產(chǎn)品，將其用二氯甲烷-甲醇(9-1)混合物進(jìn)行色譜層析得到133mg所需產(chǎn)品。IR光譜OH3440cm-1C＝O1747cm-11711cm-1NMR2.49(dd)H3′3.20ddH2′3.10H43.86H2實(shí)施例10起始產(chǎn)品的制備將830mg4-苯基-丁基胺在氬氣氛下，加入含1.17g10，11-二脫氧-11-脫氧-6-O-甲基-紅霉素2′-乙酸鹽-12-(1H-咪唑-1-羧酸鹽)-4″-苯甲基碳酸鹽(其制備見J.Org.Chem.(1988)53，2340-2345中描述)，2.7cm3丙二腈和0.27cm3水的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在50°攪拌2小時(shí)。加入150cm3二氯甲烷并將其在冰浴中冷卻。加入30cm30.5M酸式磷酸鈉溶液，然后將其潷析，用二氯甲烷萃取，洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。所得產(chǎn)品在硅膠上進(jìn)行色譜層析，洗脫劑乙酸乙酯-甲醇(95-5)。得到952mg所需產(chǎn)品。IR光譜C＝O1739cm-11711cm-1CH6H5O1495cm-1紫外光譜inf216nmE1＝103inf259nmE1＝4.5inf266nmE1＝3質(zhì)譜分子峰＝1081.7＝MH+NMR譜CDCl3400NHz.2.5到2.8NCH2C6H5H8H5′3.663.60H1′7.10到7.25C6H5(CH2)47.35C6H5CH2O實(shí)施例1111，12-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧-12，11-[氧羰基-[[2-[甲基-(苯甲基)-氨基]-乙基]-亞氨基]]紅霉素步驟A11，12-二脫氧-3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-[[2-[甲基-(苯甲基)-氨基]-乙基]-亞氨基]]紅霉素將460mg后面制得的產(chǎn)品(實(shí)施例11的起始產(chǎn)品的制備)，9.2cm3甲醇和0.23cm3濃鹽酸溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后于室溫下繼續(xù)攪拌48小時(shí)。將殘余物依次用水和二氯甲烷吸收。呈堿性PH后，將其潷析，水相用二氯甲烷萃取，洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。得到432mg產(chǎn)品，將其在硅膠上進(jìn)行色譜層析，用乙酸乙酯-甲醇(9-1)洗脫。這樣得到312mg所需產(chǎn)品。IR光譜OH3618cm-13594cm-1C＝O1742cm-11709cm-1NMRCDCl3300MHz1.42(s)6Me1.24(s)12Me2.20(s)CH3-N＜3.48(d)-3.77(d)＞N-CH2-C6H53.80(m)-3.95(m)C-N-CH23.404.74H2′步驟B11，12-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-12，11-〔氧羰基-〔2-〔甲基-(甲基-苯基)-氨基]-乙基]-亞氨基]]紅霉素2′-乙酸鹽將200mg前面步驟制得的產(chǎn)品的1.4cm3二氯甲烷溶液加入含286mgEDAC，0.26mgDMSO和1.2cm3二氯甲烷的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。冷卻到14℃后，在該溫度下加入含286mg三氯乙酸吡啶鎓和1.3cm3二氯甲烷的溶液。在15℃下攪拌30分鐘并使混合物恢復(fù)至室溫。用碳酸氫鈉處理后，將混合物用二氯甲烷稀釋，洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。得到350mg所需粗品，將其在硅膠上進(jìn)行色譜層析純化，洗脫液乙酸乙酯-甲醇(95-5)。得到145mg所需產(chǎn)品。在EtOH中的UV光譜最大258nmε＝400在EtOH-NaOH(0.1N)中最大292nmε＝20100在β-酮酯存在下NMR步驟C11，12-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧-12，11-[氧羰基-[[2-(甲基-(苯甲基)-氨基]-乙基]-亞氨基]紅霉素將上面步驟制得的106mg產(chǎn)品和6cm3甲醇在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸除甲醇，得到106mg產(chǎn)品，將其在硅膠上進(jìn)行色譜層析，洗脫液乙酸乙酯-三乙胺(95-5)得到55mg所需產(chǎn)品。NMR1.34(s)12Me1.48(s)6Me2.18(s)2.27(s)3.00到3.24H2′和H43.57(s)H114.23(d)和4.28(d)H1′和H52.48H3′H6和CH2Φ實(shí)施例11起始產(chǎn)品的制備11，12-二脫氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-[[2-[甲基-(苯甲基)-氨基]-乙基]-亞氨基]]紅霉素步驟A11，12-二脫氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-[[2-[(苯甲基)-氨基]-乙基]-亞氨基]]紅霉素將1.1g10，11-二脫氧-11-脫氧-6-O-甲基-紅霉素2′-乙酸鹽-12-(1H-咪唑-1-羧酸鹽)-4″-(苯甲基碳酸鹽)加入2.7cm3甲基氰化物和0.27cm3水的混合物中。加入1.8cm3N-芐基乙二胺。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌5小時(shí)。將混合物用二氯甲烷稀釋并在冰浴中冷卻。加入30cm30.5M的磷酸單鈉溶液，然后潷析，用二氯甲烷萃取，洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。得到1.6g產(chǎn)品，將其在硅膠上進(jìn)行色譜層析，用乙酸乙酯-甲醇(98-2)洗脫，得到800mg所需產(chǎn)品。物理分析紅外光譜C＝O1739cm-11710cm-1C6H51494cm-1質(zhì)譜分子峰＝1082＝MH+NMR譜CDCl3300MHz3.07(q)H103.34(s)3″OMe3.61(s)H113.83(m)CH2N-C＝O和N-CH2ph7.15到7.35N-CH2ph芳香族步驟B11，12-二脫氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-[[2-[甲基-(苯甲基)-氨基]-乙基]-亞氨基]]紅霉素將50cm337%的甲醛溶液和甲酸加入含13cm3二氯甲烷和0.60g上面步驟所得產(chǎn)品的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后在70℃下攪拌7小時(shí)。用二氯甲烷稀釋后，加入水并用碳酸氫鈉中和混合物，然后潷析，洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。在硅膠上進(jìn)行色譜層析，用乙酸乙酯-甲醇(95-5)洗脫后，得到480mg所需產(chǎn)品。分析IR光譜C＝O1737cm-11708cm-1C6H51494cm-1MSMH+＝1096.9+NMR譜1.12(s)12Me1.40(s)6Me2.19CH3-N＜2.96(s)6OMe3.62(sl)H114.30(m)H5″ax4.73(dd)H2″ax7.15到7.39芳香族2.87H2實(shí)施例123-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-[O-(2-溴乙基)肟]先后將880mg和440mg2-溴乙基氧胺氫溴化物在室溫下攪拌24小時(shí)后加入在20cm3甲醇中的1.18g實(shí)施例3所得產(chǎn)品中，同時(shí)保持PH＝3。再攪拌18小時(shí)后，加入30cm3水，分離出結(jié)晶，用水洗滌，在60℃下干燥，可得到1.2g在10cm3水中的(9R)-9-脫氧-12-脫氧-3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-9，12-橋氧-9-甲氧基紅霉素(M.P.＝188-190℃，加入濃氫氧化銨直至PH＝11-12。用乙酸乙酯萃取，然后減壓濃縮并得到1.0g所希望的產(chǎn)品。M.P.＝150-152℃。NMR譜(ppm)CDCl30.86(t)乙基CH31.23(s)12-Me1.40(s)6-Me2.26(s)N(Me)22.45(m)H32.60(pl)H102.76(s)6-OMe3.13(m)H43.18(dd)H2′3.52(m)CH2Br3，55(m)H′53.70(m)H8Eisom.3.86(q)H23.90(d)H114.18到4.35H′1，H5和NOCH2+移動的1H5.17(dd)H133.26(s)3.45移動的H′實(shí)施例133-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[2-[[2-(1-吡咯烷基)-乙基]-氨基]-乙基]-肟]將0.3g實(shí)施例12所得產(chǎn)物和3cm3N-氨基乙基吡咯烷在室溫下攪拌72小時(shí)，加入5cm3乙醇并繼續(xù)攪拌24小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)，將干萃取物(0.35g)在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液乙酸乙酯-甲醇-三乙胺90-8-2)并得到0.204g所需產(chǎn)品。NMR譜(ppm)300MHzCDCl30.86CH3-CH20.988-CH31.2212-CH31.386-CH31.75-2.49吡咯烷基的CH22.26-N-(CH3)23.19H′23.86H25.17H13按實(shí)施例12那樣操作，以實(shí)施例3所得產(chǎn)物和以鹽酸化物形式存在的合適的羥胺衍生物起始，制得下面實(shí)施例的產(chǎn)品實(shí)施例143-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[(2-吡啶基)-甲基]肟M.P.＝167-169℃實(shí)施例153-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[(3，5-二甲基-4-異噁唑基)-甲基]肟M.P.＝222-224℃實(shí)施例163-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[(4-硝基苯基-甲基]肟Rf＝0.40(CH2Cl2-MEOH-9-1)。實(shí)施例173-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-肟M.P.＝268-270℃按照實(shí)施例13的操作，以實(shí)施例12所得的溴衍生物和合適的胺試劑起始，制得下面實(shí)施例的產(chǎn)品實(shí)施例183-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-O-[2-(二乙基氨)-乙基]肟，m.p.＝158-160℃。[α]D＝+2.5(C＝0.5%CHCl3)實(shí)施例193-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-O-[2-(1-吡咯烷基)-乙基]-肟，m.p.＝210-212℃。[α]D＝+8.5(C＝0.85%CHCl3)實(shí)施例203-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-O-[2-(1-氮雜環(huán)丁烷基)-乙基]-肟，Rf＝0.37(AcOEt-MEOH-TEA90-5-5)。實(shí)施例213-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-O-[2-(4-嗎啉基)-乙基]肟，m.p.＝198-200℃。[α]D＝+5到+8(C＝0.85%CHCl3)。實(shí)施例223-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-O-[2-(1-哌啶基)-乙基]肟，m.p.＝194-196℃。[α]D＝+10°(C＝0.6%CHCl3)實(shí)施例233-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[2-(丙氨基)-乙基]肟，Rf＝0.34(AcOEt-TEA95-5)。實(shí)施例243-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[2-[[2-(二甲氨基)-乙基]-氨基]-乙基]肟Rf＝0.17(AcOEt-MEOH-TEA80-10-10)。實(shí)施例253-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)-9-O-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-乙基]肟，m.p.＝160-162℃。D＝-3°(C＝0.4%MEOH)。實(shí)施例263-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[2-[[3-(二甲氨基)-丙基]-氨基]-乙基]肟[α]D＝+6°(c＝1%CHCl3)。實(shí)施例273-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[2-[[2-(1-哌啶基)-乙基]-氨基]-乙基]肟[α]D＝+4°(c＝0.7%CHCl3)。實(shí)施例283-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[2-[(1-甲基乙基)-氨基)-乙基]肟，m.p.＝188-190℃。D＝+7°(C＝1%CHCl3)。實(shí)施例293-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[2-(六氫-1H-吖庚因-1-基)-乙基]肟，m.p.＝206-208℃。D＝+1.2°(C＝0.85%MEOH)。實(shí)施例303-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-(2-氨基乙基)肟m.p.＝190-192℃。實(shí)施例313-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[2-[(2-丙基)-氨基]-乙基]肟m.p.＝152-154℃。實(shí)施例323-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-O-[2-[(苯甲基)-氨基]-乙基]肟m.p.＝200及222-224℃[α]D＝+2°(c＝1%MEOH)。實(shí)施例333-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[2-[甲基-(苯甲基)-氨基]-乙基]肟m.p.＝130-135℃[α]D＝+15°(c＝0.9%MEOH)。實(shí)施例343-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)-9-O-[2-[[3-(二乙基氨基)-丙基]-甲基-氨基]乙基]肟Rf＝0.2(CH2Cl2-MEOH-NH4OH90-10-1)。實(shí)施例353-O-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(3S)9-O-[2-(二甲基氨基)-乙基]肟將在12cm3甲醇中的0.59g實(shí)施例3步驟A所得產(chǎn)物和0.27gN，N-二甲基氨基乙氧基胺鹽酸化物的溶液加熱回流4小時(shí)。將溶液倒入乙醇水溶液中并用氫氧化銨調(diào)節(jié)PH＝8-9，然后潷析，洗滌，干燥，過濾并減壓蒸發(fā)至干。將殘余物(0.76g)在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液乙酸乙酯-三乙胺95-5)，得到158mg從己烷中結(jié)晶出來的所希望的產(chǎn)物。m.p.＝156℃。NMR譜300MHz(CDCl3)0.87(t)乙基CH31.33-1.41(s)6和12甲基2.72(d，q)H23.48(d，J＝10.5Hz)H3～3.72(d，J＝1.5Hz)H54.32(d，d)H131.84(d，J＝1Hz)10甲基5.77H114.21OCH22.66CH2N4.39(d)H′13.25(dd)H′22.48(m)H′3實(shí)施例363-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-11-脫氧-10，11-二脫氫-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)-9-O-[2-(二甲基氨基)-乙基]肟步驟A3-O-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基紅霉素乙酸鹽(3S)-9-O-[2-(二甲基氨基)-乙基]肟將在4cm3丙酮中的228mg實(shí)施例35所得產(chǎn)物，96mg碳酸鉀和0.05cm3乙酸酐在室溫下攪拌24小時(shí)。進(jìn)一步加入19mg碳酸鉀和0.010cm3乙酸酐并繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰中并用氫氧化銨調(diào)PH＝8-9。用二氯甲烷萃取，然后干燥，過濾并減壓蒸發(fā)至干。得到250mg產(chǎn)物，將其在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液乙酸乙酯-三乙胺95-5)得到175mg所需產(chǎn)品。NMR譜300MHz(CDCl3)0.86(t)15甲基0.90(d)6甲基1.25-1.406和12甲基1.83(d，J＝1Hz)10CH32.06(s)OAC2.73H23.41(d，J＝10Hz)H34.91(dd)H135.74(d，J＝1Hz)H114.18(t)OCH2N2.66CH2N4.60(d)H′14.77(dd)H′2步驟B3-脫〔(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-11-脫氧-10，11-二脫氫-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[2-(二甲基氨基)-乙基]肟將160mg上面步驟A所得產(chǎn)物的2cm3二氯甲烷溶液加入到2cm3二氯甲烷中的240微升二甲基亞砜和240mg1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDAC)的溶液中。在室溫下攪拌30分鐘，然后冷至15℃并保持該溫度，加入260mg三氟乙酸吡啶鎓的2cm3二氯甲烷溶液。將該溶液繼續(xù)在15℃下攪拌1小時(shí)，加入5cm3水，用氫氧化銨調(diào)節(jié)PH至8-9，用二氯甲烷萃取，水洗，干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干，溶于10cm3甲醇中，攪拌16小時(shí)并在減壓下蒸發(fā)至干。將干的萃取液0.3g在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液乙酸乙酯-三乙胺95-5)。得到62mg所需產(chǎn)品。NMR譜300MHz(CDCl3)0.86(t)15CH31.77和1.8510CH33.89H24.91(dd)H135.66和5.76H114.10到4.30OCH22.65CH2N3.20(dd)H′22.26和2.27-2.30N(CH3)2實(shí)施例373-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-(3-哌啶基)肟a)將0.6g實(shí)施例3所得產(chǎn)物和0.86g下面制備中所得產(chǎn)物在12cm3甲醇中的溶液在65℃加熱6小時(shí)。蒸除溶劑，殘余物用10cm3二氯甲烷吸收，加入10cm3水并用氫氧化銨調(diào)節(jié)PH至8。潷析后，用鹽水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)至干，將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液乙酸乙酯-三乙胺98-2)，得到550mg中間產(chǎn)物芐氧羰基化合物。b)氫解將250mg上面所得產(chǎn)物在10cm3甲醇中的溶液和100mg在活性碳上的鈀在室溫及1.5巴氫氣壓下攪拌12小時(shí)。過濾并用甲醇洗滌后，將濾液減壓下蒸發(fā)至干。將殘余物(200mg)在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液氯仿-甲醇-氫氧化銨92-8-0.5)并得到160mg所需產(chǎn)物。NMR譜300MHz(CDCl3)0.86(t)乙基CH31.39(s，d)6CH32.26(s)N(CH3)22.58H102.67-3.16-CH2-NH-CH2-3.58H′53.70H83.87H3實(shí)施例37的制備O-[1-(芐氧基-羰基)-哌啶-3-基]羥胺鹽酸化物步驟A1-芐氧羰基3-羥基哌啶將8.2g碳酸鉀和7.7cm3氯甲酸芐酯在10cm3二噁烷中的溶液在0℃下滴加入5g3-羥基哌啶的50cm3二噁烷溶液中。在室溫下攪拌2小時(shí)，再加入5g碳酸鉀、20cm3水和3cm3氯甲酸芐酯的10cm3二噁烷溶液。在室溫下將溶液攪拌1小時(shí)，減壓濃縮，用10cm3水吸收，用乙醚萃取，干燥并減壓濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液乙酸乙酯-己烷1-1)后，得到10.8g所需產(chǎn)物。IR光譜CHCl3OH3612cm-1C＝O1693cm-1芳香族1498cm-1步驟BN-[[1-(芐氧羰基)-哌啶-3-基]-氧]苯鄰二甲酰亞胺在25℃，30分鐘內(nèi)將10.05g二乙基偶氮二羧酸酯加入10.8g步驟A所得產(chǎn)物，8.24gN-羥基苯鄰二甲酰亞胺和13.25g三苯基膦在225cm3四氫呋喃的溶液中。攪拌4小時(shí)后減壓蒸發(fā)溶劑。將得到的殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液乙酸乙酯-己烷1-1)得到13g2種非對映異構(gòu)體所希望的產(chǎn)物。IR光譜，CHCl3苯鄰二甲酰亞胺中CO1790，1732cm-1羰芐氧中CO1693cm-1步驟CO-[1-(芐氧羰基)-哌啶-3-基]羥胺鹽酸化物將11.9g步驟B所得產(chǎn)物及1.46cm3水合肼在60cm3乙醇中的溶液在60℃下攪拌1小時(shí)。濾除不溶部分，然后用乙醚洗滌并將濾液減壓蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液乙酸乙酯-己烷4-6)得到6g所希望產(chǎn)品的堿。鹽酸化物的制備將上面所得產(chǎn)物溶于乙醚-甲醇混合物中并用氯化氫乙醚處理該溶液。分離后，用乙醚洗滌并干燥，得到6.32g所希望的鹽酸化物。IR光譜CHCl3ONH23330，1586cm-1CO1688cm-1苯基1498cm-1NMR譜250MHz(CDCl3)1.42-1.74H4-H53.10-4.9H2-H35.13CH2-Bz5.23NH27.36芐基實(shí)施例383-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-O-[2-[(2-甲氧乙基)-氨基]-乙基]肟步驟A3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基紅霉素9-O-[2-(溴)-乙基]肟按實(shí)施例12那樣進(jìn)行操作，將溴試劑與實(shí)施例3步驟A制得的3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基紅霉素反應(yīng)。得到所希望的產(chǎn)品。步驟B3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基紅霉素9-O-[2-[(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基]肟將在3cm32-甲氧基乙基胺中的0.72mg步驟A所得產(chǎn)物在室溫下攪拌20小時(shí)。減壓蒸除溶劑，將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液乙酸乙酯-三乙胺-甲醇9-0.5-0.5)，得到自乙醚中結(jié)晶出的730mg所希望的產(chǎn)物。步驟C3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基紅霉素9-O-[2-[(芐氧羰基)-(2-甲氧乙基)-氨基]-乙基]肟的2′-O-(苯甲基碳酸鹽)將溶解在5cm3二噁烷中的0.44cm3氯甲酸芐酯滴加入在10cm3二噁烷中的620mg步驟B所得產(chǎn)物及490mg碳酸鉀的混合物中，在室溫下攪拌3小時(shí)后，加入0.4cm3氯甲酸酯和500mg碳酸鉀并在室溫下攪拌20小時(shí)。加入3cm3水，攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸除溶劑。在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液乙酸乙酯)后，得到616mg所希望產(chǎn)品。Rf＝0.27。步驟D3-O-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-O-[2-(芐氧羰基)-(2-甲氧乙基)-氨基]-乙基]肟的2′-O-(苯甲基碳酸鹽)將724mg1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(EDAC)加入在4cm3二氯甲烷中的0.670cm3二甲基亞砜中，然后加入步驟C所得的616mg產(chǎn)物在4cm3二氯甲烷中的溶液并攪拌15分鐘，同時(shí)保持溫度約16℃。滴加入溶于5cm3二氯甲烷中的724mg三氯乙酸吡啶鎓。攪拌3小時(shí)后，加入10cm3二氯甲烷和10cm3水，用氫氧化銨將溶液堿化至PH＝8，然后潷析，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)溶劑。在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液乙酸乙酯)后，得到369mg所希望的產(chǎn)品。Rf＝0.28。步驟E3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-O-[2-[(2-甲氧乙基)-氨基]-乙基]肟在100mg9.5%鈀/活性碳存在下氫化(1.5巴)在10cm3甲醇中的369mg步驟D所得產(chǎn)品。將反應(yīng)物攪拌20小時(shí)，然后過濾，用甲醇洗滌，蒸除溶劑并將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜層析。得到200mg所希望的產(chǎn)品。Rf＝0.23。實(shí)施例393-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[2-[(3-(二乙基氨基)-丙基]-甲基-氨基]-乙基]肟將7.5微升甲酸和14.8微升甲醛加入如實(shí)施例34所示制備的100mg3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[2-[(3-(二乙氨基)-丙基]-氨基]-乙基]肟在6cm3氯仿的溶液中。將該溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加熱回流3小時(shí)，使其放置至室溫，加入10cm3水，用碳酸鈉使反應(yīng)物堿化至PH＝9，用二氯甲烷水液萃取，將有機(jī)相干燥并減壓除去溶劑。得到96mg粗品，將其在硅膠上進(jìn)行色譜層析(洗脫液乙酸乙酯-三乙胺95-5)。用二氯甲烷吸收殘余物，過濾并蒸除溶劑。得到69mg所希望產(chǎn)品。NMR譜(ppm)1.02(t)2.52(q)NCH2CH3′S2.35到2.75NCH2CH2(6H)′S按實(shí)施例39那樣進(jìn)行操作，分別以實(shí)施例23，24，26，13的產(chǎn)品起始可制得實(shí)施例40到43的產(chǎn)品。實(shí)施例403-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[2-(甲基丙基氨基)-乙基]肟Rf＝0.39(AcOEt-TEA96-4)實(shí)施例413-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[2-[2-(二甲基氨基)-乙基]-甲基-氨基]-乙基]肟Rf＝0.25(乙醚異-MEOH-TEA80-10-10)實(shí)施例423-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[2-[[3-(二甲氨基)-丙基]-甲基氨基]-乙基]肟Rf＝0.30(CH2Cl2-MEOH-TEA94-3-3)實(shí)施例433-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-[2-[[2-(1-吡咯烷基)-乙基]-甲基氨基]-乙基]肟Rf＝0.2(AcOEt-MEOH-TEA92-5-3)實(shí)施例443-脫氧-2，3-二脫氧-3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基紅霉素9-0-((2-甲氧乙氧基)甲基)肟[α]D＝-32°(C＝1%CHCl3)實(shí)施例45脫-3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基-3-氧-紅霉素9-O-((2-甲基-4-噻唑基)甲基)肟m.p.＝116-118℃實(shí)施例463-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基α-L-核-吡喃己糖基)-3-O-苯基-氨基羰基)紅霉素9-O-((2-甲氧基乙氧基)甲基)肟[α]D-18.5°(C＝1%CHCl3)實(shí)施例473-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧-6-O-甲基-3-氧-紅霉素實(shí)施例483-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧-紅霉素(E)9-O-(2-(((四氫-2-呋喃基)甲基)乙基)肟m.p.＝129-131℃實(shí)施例49(E)9-O-(2-((2-丙烯基)氨基)脫-3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧紅霉素m.p.＝174-176℃實(shí)施例503-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧紅霉素(Z)9-肟M.P.＝228-230℃實(shí)施例513-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧紅霉素(2R)(E)-(2-氨基-3-甲氧基-3-氧-丙基)肟Rf0.33(ETIso-MeOH-TEA85/10/5)實(shí)施例523-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)-9-O-(2-((3-1H-咪唑-1-基)丙基氨基)乙基)肟Rf0.4(CHCl3-MeOH-NH4OH90/10/1)實(shí)施例53脫-3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-((2-哌啶基)甲基)肟Rf0.5(AcOEt-MeOH-TEA10/5/5)實(shí)施例543-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-((3-哌啶基)肟異構(gòu)體ARf0.35(CHCl3-MeOH-NH4OH92/8/0.5)實(shí)施例553-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-((3-哌啶基)肟異構(gòu)體BRf0.32(CHCl3-MeOH-NH4OH92/8/0.5)實(shí)施例563-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-(2-(甲基(2-丙烯基)氨基)乙基)肟m.p.＝164-166℃實(shí)施例573-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-(2-(甲氨基)乙基)肟m.p.＝163-165℃實(shí)施例583-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-(3-(1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁基)肟Rf0.2(AcOEt-TEA98/2)實(shí)施例593-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-((1-甲基-2-哌啶基)甲基)肟Rf0.38(AcOEt-TEA95/5)實(shí)施例603-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧紅霉素(E)9-O-((1-氮雜二環(huán)(2.2.2)辛-3-基)肟(草酸氫鹽)m.p.＝182-184℃作為通式(Ⅰ)產(chǎn)品的實(shí)施例可用下面產(chǎn)品表示，相應(yīng)于前面實(shí)施例的產(chǎn)品，其中X和X′具有下面的意義藥理學(xué)的組合物實(shí)施例制備的化合物包括實(shí)施例1的產(chǎn)品150mg賦形劑s.q.f.1g賦形劑是淀粉，滑石，硬脂酸鎂實(shí)施例7的產(chǎn)品150mg賦形劑s.q.f.1g賦形劑是淀粉，滑石，硬脂酸鎂實(shí)施例10的產(chǎn)品150mg賦形劑s.q.f.1g賦形劑是淀粉，滑石，硬脂酸鎂本發(fā)明產(chǎn)品的藥理學(xué)研究A)體外活性在液體介質(zhì)中的稀釋方法準(zhǔn)備一系列試管，其中置有相同數(shù)量的無菌培養(yǎng)基。增大量的所要研究的產(chǎn)物分布在每個(gè)試管中，然后給每個(gè)試管接種一種菌種。在37℃的烘箱中培養(yǎng)24小時(shí)后，通過可以使最小抑制濃度(M.I.C.)有所提高的透照測定生長抑制，用微克/cm3表示。得到下面結(jié)果1)實(shí)施例1產(chǎn)物-24小時(shí)后讀數(shù)金黃色釀膿葡萄球菌011UC40.08金黃色釀膿葡萄球菌011HT170.08金黃色釀膿葡萄球菌011G02511.2釀膿鏈球菌A族02A1UC11≤0.01無乳鏈球菌B族02B1HT1≤0.01鏈球菌SPC族02COCB30.02糞鏈球菌D族02D2UC10.04糞鏈球菌D族02D3HT10.04血鏈球菌02sgGR18≤0.01緩癥鏈球菌02mitCB10.02緩癥鏈球菌02mitGR160.3肺炎鏈球菌032UC10.15肺炎鏈球菌030SJ12.5肺炎鏈球菌030SJ50.152)實(shí)施例2產(chǎn)物-24小時(shí)后讀數(shù)金黃色釀膿葡萄球菌011UC40.3金黃色釀膿葡萄球菌011HT170.3金黃色釀膿葡萄球菌011G025I1.25釀膿鏈球菌A族02A1UC10.15無乳鏈球菌B族02B1HT10.08鏈球菌SPC族02COCB30.3糞鏈球菌D族02D2UC10.6糞鏈球菌D族02D3HT10.6鏈球菌SPG族02GOGR50.3血鏈球菌02sgGR180.3緩癥鏈球菌02mitCB10.15鏈球菌SPC族02COCB15.03)實(shí)施例7產(chǎn)物-24小時(shí)后讀數(shù)金黃色釀膿葡萄球菌011UC40.15金黃色釀膿葡萄球菌011HT170.08金黃色釀膿葡萄球菌011G025I0.3釀膿鏈球菌A族02A1UC1≤0.02無乳鏈球菌B族02B1HT1≤0.02鏈球菌SPC族02COCB30.04糞鏈球菌D族02D2UC10.04糞鏈球菌D族02D3HT10.04血鏈球菌02sgGR182.5緩癥鏈球菌02mitCB1≤0.02肺炎鏈球菌032UC1≤0.02肺炎鏈球菌030SJ50.34)實(shí)施例10的產(chǎn)物-24小時(shí)后讀數(shù)GRAM+菌株金黃色釀膿葡萄球菌011UC40.04金黃色釀膿葡萄球菌011HT170.04金黃色釀膿葡萄球菌011G025I0.04表皮葡萄球菌012G011C0.04釀膿鏈球菌A族02A1UC1≤0.02無乳鏈球菌B族02B1HT1≤0.02鏈球菌SPC族02COCB3≤0.02糞鏈球菌D族02D2UC1≤0.02糞鏈球菌D族02D3HT1≤0.02鏈球菌SPG族02GOGR5≤0.02血鏈球菌02sgGR180.3緩癥鏈球菌02mitCB1≤0.02無乳鏈球菌B族02B1SJ10.3鏈球菌SPC族02COCB10.15血鏈球菌02sgGR100.08緩癥鏈球菌02mitGR160.15肺炎鏈球菌032UC1≤0.02肺炎鏈球菌030SJ10.3肺炎鏈球菌030SJ50.04GRAM-菌株流感嗜血桿菌351HT32.5流感嗜血桿菌351CB122.5流感嗜血桿菌351CA15流感嗜血桿菌351GR655)實(shí)施例13產(chǎn)物-24小時(shí)后讀數(shù)GRAM+菌株金黃色釀膿葡萄球菌011UC40.3金黃色釀膿葡萄球菌011HT170.3金黃色釀膿葡萄球菌011G025I1.2表皮葡萄球菌012G011C0.6釀膿鏈球菌A族02A1UC10.04無乳鏈球菌B族02B1HT1＜0.02鏈球菌SPC族02COCB30.08糞鏈球菌D族02D2UC10.15糞鏈球菌D族02D3HT10.15鏈球菌SPG族02GOGR50.04血鏈球菌02sgGR18≤0.02緩癥鏈球菌02mitCB10.04無乳鏈球菌B族02B1SJ1-鏈球菌SPC族02COCB1-血鏈球菌02sgGR102.5緩癥鏈球菌02mitGR16-肺炎鏈球菌032UC1-肺炎鏈球菌030SJ10.6肺炎鏈球菌030SJ51.26)實(shí)施例36的產(chǎn)物-24小時(shí)后讀數(shù)GRAM+菌株金黃色釀膿葡萄球菌011UC41.2金黃色釀膿葡萄球菌011HT170.3金黃色釀膿葡萄球菌011G025I-表皮葡萄球菌012G011C2.5釀膿鏈球菌A族02A1UC10.15無乳鏈球菌B族02B1HT10.04鏈球菌SPC族02COCB30.3糞鏈球菌D族02D2UC10.3糞鏈球菌族02D3HT10.15鏈球菌SPG族02GOGR50.03血鏈球菌02sgGR18-緩癥鏈球菌02mitCB10.08無乳鏈球菌B族02B1SJ1-鏈球菌SPC族02COCB1-血鏈球菌02sgGR10-緩癥鏈球菌02mitGR16-肺炎鏈球菌032UC10.08肺炎鏈球菌030SJ1-肺炎鏈球菌030SJ5-7)實(shí)施例37的產(chǎn)物-24小時(shí)后讀數(shù)GRAM+菌株金黃色釀膿葡萄球菌011UC40.15金黃色釀膿葡萄球菌011HT170.08金黃色釀膿葡萄球菌011G025I-表皮葡萄球菌012G011C0.15釀膿鏈球菌A族02A1UC10.04無乳鏈球菌B族02B1HT1≤0.02鏈球菌SPC族02COCB30.04糞鏈球菌D族02D2UC10.08糞鏈球菌D族02D3HT10.08鏈球菌SPG族02GOGR50.04血鏈球菌02sgGR181.2緩癥鏈球菌02mitCB10.04無乳鏈球菌B族02B1SJ11.2鏈球菌SPC族02COCB11.2血鏈球菌02sgGR100.6緩癥鏈球菌02mitGR160.3肺炎鏈球菌032UC1≤0.02肺炎鏈球菌030SJ12.5肺炎鏈球菌030SJ50.3B)體內(nèi)活性金黃色釀膿葡萄球菌感染試驗(yàn)通過金黃色釀膿葡萄球菌對大鼠的感染試驗(yàn)來研究實(shí)施例2產(chǎn)物的活性。通過腹膜內(nèi)注射0.5cm3在PH＝7情況下培養(yǎng)22小時(shí)并用生理水稀釋至1/6的金黃色釀膿葡萄球菌株第54146號，使十只重量在18到20g之間的一組雄性大鼠感染。在感染時(shí)及感染4小時(shí)后服用每OS測定量產(chǎn)品。得到下面結(jié)果<tablesid="table1"num="001"><tablealign="center">動物死亡數(shù)劑量mgD1,24hD2,48hD3,72h3天后存活率對照91/100.1730/100.31126/101010/103010/10</table></tables>DP50全部服用12.49mg/kg(ReedandMuench方法)結(jié)論本發(fā)明化合物具有良好的體內(nèi)抗菌活性。權(quán)利要求1.制備式(I)化合物以及式(1)化合物酸加成鹽的方法其中X和X′兩者一起與它們所連接的碳原子形成C=O或C=NOR基團(tuán)，其中R表示氫原子，含至少一個(gè)氮原子和任意的其它雜原子、含至多12個(gè)鍵的單或雙環(huán)的、飽和或不飽和的、芳香的或非芳香的、在氮原子上被含至多4個(gè)碳原子的烷基任意取代的雜環(huán)基，含至多18個(gè)碳原子可被下列一或多個(gè)基團(tuán)任意取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、鏈烯基或炔基羥基，鹵素，氰基，硝基，脒基，胍基，雜環(huán)基，如前面定義，有至多6個(gè)碳原子的烷氧基、鏈烯氧基或炔氧基，有至多6個(gè)碳原子的烷硫基、鏈烯硫基或炔硫基，硫原子可被任意地氧化成亞砜或砜，芳基，芳烷基，芳氧基，芳烷氧基，芳硫基，芳烷硫基，硫原子可被任意地氧化成亞砜或砜，(這些烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、烷硫基、鏈烯硫基或炔硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基或芳烷硫基中的每一個(gè)，可被一或多個(gè)下列基團(tuán)任意取代羥基，有1至6個(gè)碳原子的烷氧基、烷硫基，有至多6個(gè)碳原子的鏈烯硫基、炔硫基、氨基，可至多6個(gè)碳原子的一烷基氨基，有至多12個(gè)碳原子的二烷基氨基，脒基，胍基，如前面定義的雜環(huán)基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳烷氧基和芳烷硫基還可被下列基團(tuán)任意取代甲基、乙基、丙基、氨甲?；奔谆?、二甲氨基甲基、氨乙基、二甲氨基乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基)其中R′1和R′2兩者相同或不同，表示氫原子，含至多18個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、鏈烯基或炔基，芳基或芳烷基，R′1和R′2基團(tuán)中的每一個(gè)可被一或多個(gè)下列基團(tuán)任意取代羥基，含至多8個(gè)碳原子的烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、烷硫基、鏈烯硫基或炔硫基，氨基，含至多4個(gè)碳原子的一烷基氨基，含至多8個(gè)碳原子的二烷基氨基，氰基，游離的酯化的或成鹽的羰基，?；虬被柞；?，含多至8個(gè)碳原子，可被Si(alk)3或Si(Oalk)3基團(tuán)任意取代(其中alk表示含至多4個(gè)碳原子的烷基)，可被前面定義的雜環(huán)基任意取代，或R′1和R′2與它們連接的氮原子形成一個(gè)含12個(gè)鍵的、任意地含其它雜原子的、飽和或不飽和的、芳香或非芳香的單或雙環(huán)的雜環(huán)基，季銨基，1，2-環(huán)氧乙基或2，2-二甲基-1，2-環(huán)氧乙基或通過親核試劑將此基團(tuán)開環(huán)而獲得的殘基，其中B1表示含至多6個(gè)碳原子的烷基或者烷氧基，或者芳基、芳烷基、芳氧基或芳烷氧基，游離或保護(hù)的甲酰基，游離、酯化的或成鹽的羧基，硫代氰酸鹽，?；虬被柞；?，(CH2)nR′，R′表示氨基酸殘基和n表示包含于0和6之間的整數(shù)，或X表示Ra和Rb彼此相同或不同，表示氫原子或含至多18個(gè)碳原子、任意地含一或多個(gè)雜原子、被一或多個(gè)官能團(tuán)任意取代的、或被一個(gè)含至少一個(gè)氮原子和任意地選自氧、硫和氮的其它雜原子的、單或雙環(huán)的、飽和或不飽和的、芳香或非芳香的含至多12個(gè)鍵的、在氮原子上可被含至多4個(gè)碳原子的烷基任意取代的雜環(huán)基任意取代的烴基團(tuán)，Ra和Rb可與它們連接的氮原子任意地形成一個(gè)雜環(huán)基，此雜環(huán)基是含至少一個(gè)氮原子和任意地選自氧、硫和氮的另一雜原子的、單或雙環(huán)的、飽和或不飽和的、芳香或非芳香的、含至多12個(gè)鍵的雜環(huán)，Ra和Rb可與基團(tuán)A形成一個(gè)9-N11-0環(huán)，和X′表示氫原子，Y和Y′相同或不同于X和X′，但具有X和X′的含義，B表示氫原子或OR4基團(tuán)，R4表示氫原子，或與A形成碳酸酯基或甲氨酸酯基，A與攜帶它的碳和10位上的碳形成一個(gè)雙鍵，或A表示OR′4基團(tuán)，R′4表示氫原子，或與B形成碳酸酯基，或A表示基團(tuán)，R′5表示C=O基，與B形成甲氨酸酯基，R′6表示氫原子或具有至多12個(gè)碳原子的烷基、芳烷基或烷氧基或基團(tuán)；R7和R6相同或不同，表示氫原子或含至多18個(gè)碳原子的烷基或芳烷基，或與氮原子形成如前面定義的雜環(huán)，q表示包含于1和6之間的整數(shù)，或A表示R9和R10表示氫原子或含至多8個(gè)碳原子的烷基，或與氮原子形成如前面定義的雜環(huán)，n表示包含于1和6之間的整數(shù)，R2表示含至多8個(gè)碳原子的烷基，或CONH2或CONHCOR11或CONHSO2R11，其中R11表示含至多18個(gè)碳原子的包含有任意的一或多個(gè)雜原子的烴基，R3在α或β位上表示氫原子或含至多8個(gè)碳原子的烷基或其中R12和R13表示氫原子、含至多8個(gè)碳原子的烷基或與氮原子形成如前面定義的雜環(huán)，n表示包含于1和6之間的整數(shù)，或R14和R15′相同或不同，表示氫原子或至多含8個(gè)碳原子或雜原子的烷基或含至多8個(gè)碳原子的烷基或烷氧基，Z表示氫原子或含至多18個(gè)碳原子的羧酸殘基，X和X′或Y和Y′所表示的肟可以是順或反式構(gòu)型，其特征在于式(Ⅱ)化合物其中X，X′，B和A具有前面的含義，與水介質(zhì)中的酸進(jìn)行反應(yīng)以獲得式(Ⅲ)化合物式(Ⅲ)化合物與2′位羥基的保護(hù)試劑進(jìn)行反應(yīng)以得到式(Ⅳ)化合物其中OM表示保護(hù)的羥基，其它的取代基具有前面的含義，式(Ⅳ)化合物的3位羥基與氧化劑進(jìn)行反應(yīng)以得到式(Ⅴ)化合物如果需要，它可與能引入R′3基團(tuán)的試劑進(jìn)行反應(yīng)，R′3具有除氫外與R3相同的含義，然后，或者若適合可與2′位羥基的釋放劑進(jìn)行反應(yīng)以得到式它是其中Y和Y′與它們連接的碳原子形成酮基的式(Ⅰ)化合物，然后如果需要，此式(ⅠA)化合物可與酮或β-酮酯的肟化試劑進(jìn)行反應(yīng)以得到需要的式(Ⅰ)化合物，然后如果需要，獲得的化合物可與2′位羥基的酯化試劑進(jìn)行反應(yīng)，或者首先進(jìn)行酮或β-酮酯的肟化試劑的反應(yīng)，然后如果適合再進(jìn)行2′位羥基的釋放劑的反應(yīng)以得到需要的式(Ⅰ)化合物，然后如果需要，這樣獲得的式(Ⅰ)化合物與酸進(jìn)行反應(yīng)以形成鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制備式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中X和X′形成C＝NOR基團(tuán)，其特征在于所用的式(ⅣA)產(chǎn)物，其中X和X′表示C＝N-OR基團(tuán)，由相應(yīng)的式(Ⅱ)的酮通過NH2OR在酸介質(zhì)中的反應(yīng)制得，根據(jù)反應(yīng)的PH，以獲得10(11)位飽和或不飽和的相應(yīng)的式(ⅣA)產(chǎn)物若在10(11)位沒有不飽和，則A表示OH基，或若在10(11)位有不飽和，則A表示氫原子，R、R2、和Z具有前面權(quán)利要求1中相同的含義。3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制備式(Ⅰ)化合物，其中X和X′形成C＝NOR基團(tuán)，R如前面的定義，其特征在于式(ⅠA)化合物，其中X和X′形成酮基，與式NH2OR化合物進(jìn)行反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物，其中X和X′形成C＝NOR基團(tuán)和Z表示氫原子，然后如果合適，化合物可酯化或成鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于開始使用的式(Ⅱ)化合物在10(11)位上沒有不飽和。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中的任一方法，其特征在于酮基的肟化作用可用帶有所需取代基R的RONH2羥氨或用H2N-O-(CH2)n-Hal羥氨一步進(jìn)行以得到式(Ⅰ)化合物，其中表示＝N-O-(CH2)n-Hal基團(tuán)，如果需要它可與下式的氨進(jìn)行反應(yīng)其中R′1和R′2具有已指明的含義，以得到式(Ⅰ)化合物，其中，表示基團(tuán)如果合適，可用例如烷基化作用、?；饔没蜻€原劑將其轉(zhuǎn)化，以得到需要的式(Ⅰ)化合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一方法，其特征在于用肟化試劑NH2OR，其中R具有權(quán)利要求1指明的含義，制備式(Ⅰ)化合物，其中X和X′一起表示C＝NOR基團(tuán)。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中的任一方法，其特征在于使用肟化試劑NH2OR，其中R表示含有至多6個(gè)碳原子的被取代的烷基，R′1和R′2具有權(quán)利要求1中相同的含義。8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中的任一方法，其特征在于使用肟化試劑NH2OR，其中R基團(tuán)是R′1和R′2表示含有至多4個(gè)碳原子的烷基。9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于使用肟化試劑NH2OR，其中R表示(CH2)2-N(CH3)2基團(tuán)。10.根據(jù)權(quán)利要求1至6中的任一方法，其特征在于使用肟化試劑NH2OR，其中R基團(tuán)是R′1表示氫原子和R′2表示含有至多4個(gè)碳原子可被含至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)基取代的烷基。11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其特征在于使用肟化試劑NH2OR，其中R表示基團(tuán)12.根據(jù)權(quán)利要求1至6中的任一方法，其特征在于使用肟化試劑NH2OR，其中R表示含至多6個(gè)碳原子的可被含至多6個(gè)碳原子的烷氧基取代的烷基，其中的烷氧基可被甲氧基任意取代。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于使用肟化試劑NH2OR，其中R表示基團(tuán)14.根據(jù)權(quán)利要求1至6中的任一方法，其特征在于使用肟化試劑NH2OR，其中R表示含有至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)。15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于使用肟化試劑NH2OR，其中R表示3-哌啶基。16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于用式(Ⅱ)化合物作原料，其中X和X′具有前面的含義，制備式(Ⅰ)化合物，其中X和X′一起表示酮基。17.根據(jù)權(quán)利要求2至14中的任一方法，其特征在于使用NH2OR肟化試劑，其中R具有權(quán)利要求1中指明的含義，制備式(Ⅰ)化合物，其中Y和Y′一起表示C＝NOR基團(tuán)。18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于使用NH2OR肟化試劑，其中R表示芐基。19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中的任一方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作原料，其中R2表示含有1至4個(gè)碳原子的烷基。20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其特征在于用式(Ⅱ)化合物作原料，其中R2表示甲基。21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中的任一方法，其特征在于式(Ⅴ)化合物或者與2′位羥基釋放劑進(jìn)行反應(yīng)以得到式(ⅠA)化合物，其中R′表示氫原子，如果需要，它可與酮或β-酮酯的肟化試劑進(jìn)行反應(yīng)，然后如果需要再與2′位羥基的酯化試劑反應(yīng)，或者首先進(jìn)行肟化試劑的反應(yīng)，然后再進(jìn)行2′位羥基的釋放劑的反應(yīng)以得到式(Ⅰ)化合物，其中R3表示氫原子，然后如果需要將如此得到的式(Ⅰ)化合物與酸反應(yīng)以得到其鹽。22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中的任一方法，其特征在于用式(Ⅱ)化合物作原料，其中A表示OH基團(tuán)。23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中的任一方法，其特征在于用式(Ⅱ)化合物作原料，其中B表示OH基團(tuán)。24.根據(jù)權(quán)利要求1至21中的任一方法，其特征在于用式(Ⅱ)化合物作原料，其中A和B一起形成環(huán)11，12碳酸酯基。25.根據(jù)權(quán)利要求1至21中的任一方法，其特征在于用式(Ⅱ)化合物作原料，其中A和B形成二價(jià)基團(tuán)R′6表示氫原子或具有至多12個(gè)碳原子的烷基、芳烷基或烷氧基或基團(tuán)R7和R8相同或不同，表示氫原子或含有至多18個(gè)碳原子的烷基或芳烷基，或與氮原子形成一如前面定義的雜環(huán)，和q表示包含于1和6之間的整數(shù)。26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其特征在于用式(Ⅱ)化合物作原料，其中A和B形成二價(jià)基團(tuán)其中R′6表示含有至多12個(gè)碳原子的芳烷基。27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其特征在于用式(Ⅱ)化合物作原料，其中A和B形成二價(jià)基團(tuán)其中R′6表示(CH2)4C6H5基團(tuán)。28.根據(jù)權(quán)利要求1至27中的任一方法，其特征在于式(Ⅴ)或(ⅠA)化合物與2′位羥基的釋放試劑反應(yīng)以得到式(Ⅰ)化合物，其中Z表示氫原子。29.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于選擇式(Ⅱ)化合物和試劑來制備3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素-9-[O-[2-(二甲氨基)-乙基]-肟]。30.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于選擇式(Ⅱ)化合物和試劑來制備11，12-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧-12，11-[氧羰基-[(4-苯基丁基)-亞氨基]]紅霉素。31.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于選擇式(Ⅱ)化合物和試劑來制備下列命名的式(Ⅰ)化合物中的任一種化合物3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素-9-[O-[(2-甲氧乙氧基)-甲基]-肟]，3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素，3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素-環(huán)11，12-碳酸酯。32.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于選擇式(Ⅱ)化合物和試劑來制備下列命名的式(Ⅰ)化合物中的任一種化合物(E)3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-O-[2-[[2-(1-吡咯烷基)-乙基]-氨基]-乙基]-肟，(E)3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-O-(3-哌啶基)-肟，(E)3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-氧]-11-脫氧-10，11-二脫氧-6-O-甲基-3-氧紅霉素9-O-[2-(二甲氨基)-乙基]-肟。33.制備藥物組合物的方法，其特征在于在用作此用途的指定形式下，將至少一種如權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)衍生物或至少一種它們的藥物上可接受的酸加成鹽用作活性成分。34.制備藥物組合物的方法，其特征在于在用作此用途的指定形式下，將至少一種如權(quán)利要求2至28中任一權(quán)利要求中定義的式(Ⅰ)衍生物或至少一種它們的藥物上可接受的酸加成鹽用作活性成分。35.制備藥物組合物的方法，其特征在于在用作此用途的指定形式下，將至少一種如權(quán)利要求29至32中任一權(quán)利要求中定義的式(Ⅰ)衍生物或至少一種它們的藥物上可接受的酸加成鹽用作活性成分。36.新的工業(yè)產(chǎn)物，權(quán)利要求1中定義的式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物。全文摘要本發(fā)明涉及以式(I)表示的新的紅霉素衍生物、它們的酸加成鹽以及以式(I)化合物或其鹽作為活性成分的藥物組合物的制法。式(I)化合物或其鹽以及含有式(I)化合物或其鹽的藥物組合，具有十分好的抗革蘭氏陽性細(xì)菌如葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌的活性。因此能夠用作治療由上述這些細(xì)菌感染而引起的疾病的藥物。文檔編號A61P31/12GK1065069SQ9111187公開日1992年10月7日申請日期1991年11月21日優(yōu)先權(quán)日1990年11月21日發(fā)明者C·阿古里達(dá),Y·貝內(nèi)代蒂,J·-F·尚托特,A·德尼,C·弗羅芒坦,O·勒馬特雷申請人:魯索-艾克勒夫公司