專利名稱：化妝品組合物的制作方法
脫發(fā)癥(禿頭或頭發(fā)生長缺陷)對個(gè)人生活導(dǎo)致或或少的損害或不便，范圍從輕微的美容損害到嚴(yán)重的心理影響。
脫發(fā)具有多種病因。
脫發(fā)癥最常見的形式是雄性激素脫發(fā)，更精確的描述即常見的禿頭。黑猩猩、猩猩及其他靈長目動物和人容易產(chǎn)生雄性激素脫發(fā)癥。
顧名思義，雄性激素脫發(fā)癥是由雄性激素對發(fā)囊的刺激所引起，是由遺傳因子及年齡的相互影響而感染的。盡管有雄性之名，但它對男人和女人都有影響。
病發(fā)囊的初始階段可能是5α-雙氫睪酮的積累，這是一種可抑制發(fā)囊代謝的雄性激素活性組織。
對于不同的種族，雄性激素脫發(fā)癥的發(fā)病率差別很大。這種病在高加索人中最為常見和嚴(yán)重。
最初的組織變化表現(xiàn)在發(fā)囊鞘下部結(jié)締組織出現(xiàn)退化的病灶，并伴有血管周嗜堿的變化。發(fā)囊逐漸收縮，最后在發(fā)囊下形成一股硬化的玻璃狀結(jié)締組織。但是，既使在所有的皮囊都短而小、最多只能生出一些毫毛的那些頭皮區(qū)域，仍然保留有少量被遏制的可因受刺激而生長的囊泡末梢，給人以虛假的治愈的希望。
雄性激素脫發(fā)癥是一種非常普遍的病癥，至少對于其不太嚴(yán)重的情況是如此。在青春期，前額發(fā)線的均勻退縮對于男性的發(fā)生率約為96%，女性約為80%。
如上所述，脫發(fā)癥還有一些其它的病因，例如化學(xué)品，如藥劑的施用。其中一些例子是抗凝血藥(如大劑量的肝素、類肝素和香豆素)、細(xì)胞抑制劑、三苯乙醇、氟哌啶醇、維生素A等的過度服用;對硼酸鈉、硫氰酸鉀及大量鉍的職業(yè)接觸等?？诜茉兴幰脖粦岩蓵疬@種疾病，萘心安、四氧乙心安、左多巴和布洛芬等的使用也懷疑會引起這種疾病。
脫發(fā)也可能具有營養(yǎng)或代謝方面的原因，或者也可能是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂而引起。而且萎縮狀態(tài)和簇狀脫發(fā)(alopecia areata)之間的重要聯(lián)系近來被一些人所強(qiáng)調(diào)。自體免疫和簇狀脫發(fā)之間的關(guān)系也早已被人們所認(rèn)識。脫發(fā)(包括簇狀脫發(fā))也經(jīng)常被認(rèn)為與皮膚疾病如頭皮濕疹、牛皮癬及其它皮膚病有聯(lián)系，也與系統(tǒng)疾病(systemic disease)如紅斑性狼瘡(LE)有聯(lián)系。
如今對脫發(fā)癥還沒有非常滿意的治療和預(yù)防辦法。雖然局部施用敏樂定可以引起頭發(fā)再生，但這并不是權(quán)威性的治療方法。
肝素、類肝素及相應(yīng)的葡糖胺聚糖(glycosaminoglycans)被認(rèn)為對刺激頭發(fā)生長是有效的(例如DE3543221 A1，GB936 916，GB 1 098 935，EP35 919，EP182 756，EP277 428，EP279 244，EP295 092，EP297 455)。
在EP295 092中，描述了透明質(zhì)酸碎片局部應(yīng)用于頭皮時(shí)是一種有效的頭發(fā)生長刺激劑。這種透明質(zhì)酸碎片含有7-50個(gè)單糖單元，該碎片或是由一種葡萄糖醛單元和/或一種N-乙酰氨基葡萄糖單元封端或是由這兩種端基單元的不飽和衍生物封端。這些化合物的特征是具有“天然”粘多糖組分。
一個(gè)40歲的患有常見的男性禿頭癥的男子，用含有10%w/w硫糖鋁(sucralfate)的軟膏每天施用兩次，3-4個(gè)星期以后，令人驚異地發(fā)現(xiàn)在其禿頂?shù)膫?cè)前額區(qū)域有頭發(fā)長出。開始時(shí)，在此區(qū)域出現(xiàn)“羽毛狀”毛發(fā)，幾天以后此“羽毛狀”毛發(fā)變成真正的頭發(fā)，8天以后，便長出許多與頭皮上別的頭發(fā)沒有區(qū)別的真正的頭發(fā)，只是與原來的部分灰白的頭發(fā)相比，新長出的頭發(fā)較短且都有顏色。
鑒于硫糖鋁或硫酸化單糖、二糖或低聚糖已明顯地被認(rèn)為不能用于治療和預(yù)防脫發(fā)的事實(shí)，上述現(xiàn)象更是不平常的。硫酸化單糖、雙糖或低聚糖也不屬于任何以前使用或建議用作治療脫發(fā)癥的化學(xué)物質(zhì)或治療藥物，如敏樂定、維生素A、類甾醇，尤其是去炎松、嘧定氨基甲酸酯、方形酸、PUVA中的變應(yīng)素和補(bǔ)骨脂素及天然粘多糖等。
硫糖鋁和其它二糖聚硫鋁(disacharide polysulfate-aluminium)化合物當(dāng)局部施用于人的皮膚時(shí)對緩解肛門直腸(anorectal)病癥是有效的，并對促進(jìn)傷口的愈合有效(WO89/00047)。已經(jīng)報(bào)道硫酸化低聚糖，特別是硫酸化單糖和雙糖(如八硫酸化蔗糖)可以用作傷口愈合劑(EP 230 023)。WO89/05645和WO89/05646披露了硫糖鋁和八硫酸化蔗糖的廣泛的藥效，例如消炎效果、抗感染效果、抗惡性腫瘤效果、皮膚保護(hù)效果、抗皺紋效果及其它局部或系統(tǒng)施用后所顯示的效果。WO89/07932披露了硫糖鋁和八硫酸化蔗糖用作治療齦炎和牙周病。
根據(jù)在本發(fā)明中的觀察及發(fā)明者在硫酸化糖類方面的知識，認(rèn)為不僅是硫糖鋁和八硫酸化蔗糖的鈉鹽，而且其它相應(yīng)的硫酸化單糖、二糖和低聚糖-一種非天然葡糖胺聚糖結(jié)構(gòu)的物質(zhì)-對刺激頭發(fā)生長也是有效的。
一方面，本發(fā)明提供了一種治療和/或防止脫發(fā)的方法，即對患者根據(jù)治療或預(yù)防的需要而使用有效劑量的硫酸化單糖、二糖或低聚糖或其衍生物、鹽類或復(fù)合物。
另一方面，本發(fā)明涉及利用硫酸化單糖、二糖或低聚糖來制備一種用于治療和/或阻止脫發(fā)的組合物。
更進(jìn)一方面，本發(fā)明涉及硫酸化單糖、二糖或低聚糖用作對付或阻止頭發(fā)脫落和/或維護(hù)頭發(fā)的自然色澤的化妝品。
用于本發(fā)明的硫酸化糖類可以是一種硫酸化單糖，如硫酸化的木糖、果糖、葡萄糖、核糖、阿拉伯糖、半乳糖、鼠李糖、巖藻糖、山梨糖、阿洛酮糖、塔格糖或古洛糖，或一種硫酸化二糖，如硫酸化的蔗糖、乳糖、麥芽糖或纖維素二糖，或一種硫酸化低聚糖，如硫酸化的麥芽三糖、麥芽四糖，或一種硫酸化的棉子糖(一種含有硫酸化的蔗糖和半乳糖組分的低聚糖)，或一種硫酸化松三糖(含硫酸化的蔗糖和葡萄糖)。此處的術(shù)語“一種低聚糖”是指與被人們普遍接受的術(shù)語相一致的由3～20個(gè)單糖單元組成的糖類。
優(yōu)選的硫酸化單糖，二糖或低聚糖是多硫酸化或過硫酸化糖類，即在碳水化合物的羥基位置有兩個(gè)或多個(gè)，或在所有的羥基位置都有含硫取代基團(tuán)。
在某些情況下，硫酸化單糖、二糖或多糖可以是與金屬(例如堿金屬或堿土金屬如Na、K、Ca Mg或Ba，或Al、Zn、Cu、Zr、Ti、Bi、Mn、Os)或有機(jī)堿(如一種氨基酸)結(jié)合而成的鹽類或復(fù)合物。目前優(yōu)選的鹽類是鉀鹽和鈉鹽，較好的復(fù)合物是鋁的復(fù)合物。另外，單糖、二糖或低聚糖可以是其合適的衍生物，例如脂肪羧酸(如甲酸、乙酸、丙酸、肉豆蔻酸或硬脂酸)的單酯、雙酯或聚酯。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選是含有一種過硫酸化二糖，例如八硫酸化蔗糖。
優(yōu)選的硫酸化二糖可用下面的結(jié)構(gòu)式表示
其中R代表H、SO3[Al2(OH)5]、SO3H或一種上面提到過的羧酸的酰基，式中R所代表的基團(tuán)可以相同或不同，但其中應(yīng)至少一個(gè)R是硫酸根基團(tuán)或是其生理上可接受的鹽類或復(fù)合物。
按照本發(fā)明，特別優(yōu)選的化合物是硫糖鋁和八硫酸氫蔗糖(Sucrose octakis(hydrogen sulfate))的鉀鹽和鈉鹽。
硫糖鋁也可表述為八硫酸氫蔗糖鋁(sucrose octakis(hydrogen sulfate)aluminium)復(fù)合物，其CAS號為54182-58-0。其商品為一種實(shí)際上不溶于水和大多數(shù)有機(jī)溶劑的白色粉末，可溶于酸和堿。事實(shí)上，其商品的化學(xué)組成可能存在微小的差異。例如由于硫酸化可能不太完全，以致于產(chǎn)品中可能含有一定比例的非八硫酸化(過硫酸化)分子，即可能含有少量的低硫酸化(如七硫酸化)分子。商品中這些微小的差異是眾所周知的，這可從商品中鋁含量可在17-21%，硫含量可在9.5-12.5%范圍內(nèi)變化的事實(shí)反映出來。在本文中，術(shù)語“硫糖鋁”也包含這種通常可以接受的微小差異。
如US 3，432，489中所披露的，硫糖鋁可以由1-10%w/w的八硫酸化蔗糖或其堿金屬或堿土金屬鹽的水溶液與含有1-10%w/w鋁離子的水溶液(優(yōu)選AlCl(OH)2)在室溫下和PH為4～4.5范圍內(nèi)反應(yīng)而制備。八硫酸化蔗糖可以由蔗糖與ClSO3H、H2SO4或H2SO4-C5H5N反應(yīng)而制備。
硫酸化糖類也可用其它方法，如EP 230 023中所披露的方法制備。
硫酸化蔗糖優(yōu)先選自由五硫酸化蔗糖、六硫酸化蔗糖、七硫酸化蔗糖和八硫酸化蔗糖組成的一組物質(zhì)。
硫酸化蔗糖的施用方法一般是在患處局部施用。但皮內(nèi)施用或皮下施用，如用針頭注射或皮膚噴射(dermajet)或其它方法施用，也都是可行的。
雖然硫酸化糖類可采用上述方法施用，但典型的情況是將其與一種或多種可吸收藥物的載體或賦形劑結(jié)合，以便適用于局部施用或通過注射和別的方式導(dǎo)入皮內(nèi)或皮下，換句話說，它可以具有液態(tài)、半固態(tài)或固態(tài)的制劑形式，或是將其制成系列制劑，例如制成軟膏、洗劑、凝膠、冷霜、乳劑、溶液、懸浮劑、微乳液、脂質(zhì)體或滾球操作體(roll-ball applicator)、棉球操作體(sponge applicator)或噴霧裝置;洗發(fā)劑、頭發(fā)刺激劑、頭發(fā)調(diào)理劑(hair codlitioners)、香脂、霧狀物、糊狀物、粉劑、棉球、細(xì)長片(strip)、硬膏、襯墊、敷料、或浸漬或攜帶有硫酸化糖類的梳或刷子(當(dāng)梳或刷子在患處使用時(shí)便釋放出硫酸化糖類)等等。
上述組合物也適用于做化妝品，其中的所述組合物用于頭發(fā)或通常是被頭發(fā)覆蓋的頭皮區(qū)域以防止頭發(fā)脫落和/或保持頭發(fā)的自然色澤。用做化妝品的優(yōu)選的成品形式是凝膠、乳劑、懸浮劑、脂質(zhì)體、洗發(fā)劑、頭發(fā)刺激劑、頭發(fā)調(diào)理劑、肥皂、香脂及海棉狀物等。
在某些情況下將硫酸化糖類與其它形式的療法結(jié)合可能是有趣的，特別是那些本身能引起頭發(fā)生長的藥劑，例如維生素A、敏樂定、方形酸、變應(yīng)素、刺激劑、皮質(zhì)類甾醇，或者是阻止或改變引起脫發(fā)的原因，例如在由于真菌感染而引起的脫發(fā)的情況下，使用的含有硫糖鋁和抗真菌劑(如酮康唑、霉康唑、克霉唑)的軟膏、抗真菌劑(如無環(huán)鳥苷)、消炎劑、抗菌劑、等等。硫酸化糖類與其它對皮膚有益的藥物配合使用也是有利的，例如與維生素(包括維生素B和E)、乳酸、收斂劑、潤滑劑，以及一些別的試劑如透明質(zhì)酸或其它葡糖胺聚糖、硫酸軟骨素B、硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素、乙酰肝素或硫酸乙酰肝素等配合。一般來說，硫酸化糖類將是制品中的主要活性成分。
另外，配方中加入藥理可接受量的滲透增強(qiáng)劑將是有利的，例如加入水楊酸或其它角質(zhì)層分離劑、氨基酸、巰乙酸鹽(或酯)、二甲亞砜、水化劑(如甘油)等。
硬膏、棉球、細(xì)長片、襯墊或其它敷料可以將敷藥材料如藥棉、紗布或聚合材料等用硫酸化糖類的溶液或懸浮液浸漬后再干燥而制得。也可以是，將含有硫酸化糖類的糊狀物、洗劑、冷霜、凝膠等分散涂在敷藥材料上。
在某些情況下硫酸化單糖、二糖或低聚糖也可以用注射或其它方法導(dǎo)入皮膚或頭皮的皮內(nèi)或皮下。
對于局部施用，可以按照傳統(tǒng)的藥理實(shí)踐使用傳統(tǒng)的賦形劑來配制藥品。用于制備任何特殊組合物的賦形劑的特性取決于這種組合物的使用方法。能用于組合物的除水以外的賦形劑包括固體和液體，例如潤膚劑、溶劑、致濕劑、增稠劑和粉劑等。各種類型賦形劑(使用單一的賦形劑或使用一種和多種賦型的混合物，)的例子如下潤膚劑有十八烷醇、甘油單蓖麻醇酸酯、甘油單硬脂酸酯、1，2-丙二醇、1，3-丁二醇、十六烷醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、軟脂酸異丁酯、硬脂酸異十六酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸已酯、油酸葵酸、2-十八烷醇、異十六烷醇、軟脂酸十六酯、二甲基聚硅氧烷、葵二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、軟脂酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸異丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、蓖麻油、乙?；蛎?、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、軟脂酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂醇酯、乳酸肉豆蔻醇酯、油酸葵酯、肉豆蔻酸肉豆蔻醇酯;
溶劑有水、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、乙二醇單丁醚、二甲亞砜、四氫呋喃、動植物油、甘油、乙醇、丙醇、1，2-丙二醇及其它二醇或醇、固定油;
致濕劑有甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸鈉、可溶膠原、鄰苯二甲酸二丁酯、明膠;
粉劑有白堊、滑石、高嶺土、淀粉及其衍生物、樹膠、膠態(tài)二氧化硅、聚丙烯酸鈉、化學(xué)改性硅酸鎂鋁、水合硅酸鋁、羧乙烯基聚合物、羧甲基纖維素的鈉鹽、乙二醇單硬脂酸酯;
膠凝劑和溶脹劑有果膠、明膠及其衍生物、纖維素及其衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素或氧化纖維素)、瓜耳樹膠、金合歡樹膠、刺梧桐樹膠、黃蓍膠、膨潤土、瓊脂、聚羧己烯制劑(carbomer)、墨角藻(bladderwrack)、長角豆屬(ceratonia)、葡萄糖及其衍生物、茄替膠、潤滑脂、卵葉車前子繭衣(ispaghula husk)、黃原膠;
聚合物有聚乳酸或聚乙二醇酸(polyglycolic acid)聚合物或共聚物、石蠟、聚乙烯、聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮;
表面活性劑有非離子型表面活性劑(例如乙二醇酯和丙三醇酯、聚乙二醇醚和酯類、糖醚和糖酯如山梨聚糖酯等)、離子型表面活性劑(如銨離子皂、金屬離子皂、硫酸化脂族醇、烷醚硫酸鹽、磺化油)、兩性表面活性劑和卵磷脂(lecitins);
緩沖劑有鈉、鉀、鋁、鎂和鈣的鹽類(如氯化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)或?yàn)⑹猁})。
本發(fā)明中的制劑也可以包含其它添加物如穩(wěn)定劑、防腐劑等。
另外，使硫酸化糖類混入到聚合物基質(zhì)、微粒(nanoparticles)、膠質(zhì)體或膠束中，或吸附在離子交換樹脂上，或擔(dān)載在聚合物上以提供使藥劑緩慢釋放的制劑可能是有利的。
硫糖鋁中藥理上的活性成分可能是不含鋁組分的八硫酸氫蔗糖(sucrose octakis(hydrogen sulfate))的復(fù)合鈉鹽和鉀鹽。由于這種鹽類可溶于水，可以看出在制備微溶性的硫糖鋁組合物時(shí)其小的顆粒大小是一個(gè)重要的因素。一種得到小顆粒硫糖鋁的方法是使用碾磨、磨碎或粉碎裝置(如三滾磨)將硫糖鋁粉磨細(xì)，優(yōu)選是與一種具有一定粘度的適合于懸浮所得細(xì)小微粒的合適液態(tài)賦形劑混在一起碾磨，這種賦形劑優(yōu)選是具有較低的蒸氣壓以避免其過多的蒸氣與所得到的細(xì)小微粒附聚成團(tuán)，如聚醇(poly alcohol)，例如甘油或分子量一般在200-6000范圍的聚乙烯醇(如PEG400)。制出的產(chǎn)品將含有高達(dá)60-70%(重量)的硫糖鋁微粒，微?；旧暇鶆虻貞腋≡谫x形劑中，而且具有大約5～10μm或更細(xì)的幾乎單一的微粒大小(占硫糖鋁重量的95%)。這種漿糊狀物還可利用已知的藥學(xué)方法進(jìn)一步分散在任何合適的制劑中。另外一種得到小顆粒硫糖鋁的出發(fā)點(diǎn)是從硫糖鋁“濾餅”開始，這是一種在合成硫糖鋁時(shí)得到的中間產(chǎn)物。這種硫糖鋁“濾餅”含有約50%(重量)的水，微粒大小約為5～10μm或更細(xì)。這種材料例如可以與具有較低蒸氣壓的、可與水混溶的液體(例如甘油)混合，以阻止水的蒸發(fā)，保持硫糖鋁小的顆粒大小。在制備硫糖鋁和其它硫酸化糖類組合物時(shí)應(yīng)考慮的另一個(gè)重要因素是八硫酸氫蔗糖(sucrose octakis(hydrogen sulfate))的強(qiáng)的負(fù)電荷，可能大多數(shù)硫酸化糖類都是如此。硫糖鋁、八硫酸氫蔗糖(sucrose octakis(hydrogen sulfate))的鹽類及其它硫酸化糖類的藥效可能決定于這種帶負(fù)電荷的本體的存在，而且藥劑的藥效可能由于賦形劑中帶正電荷的單價(jià)或雙價(jià)離子的存在而減弱。借助有關(guān)文獻(xiàn)(如馬丁代爾的《The Extra Pharmacopoeia》、倫敦藥學(xué)出版社，或其它藥學(xué)工具書)的指導(dǎo)，本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員應(yīng)該能考慮到這一點(diǎn)。
在這方面應(yīng)該提及的是，用此處描述的最好的方式加入硫糖鋁或其它不溶或難溶于水的硫酸化糖類時(shí)，應(yīng)考慮硫酸化糖類的物理和化學(xué)性質(zhì)，特別應(yīng)考慮下文將提到的顆粒大小;此處討論的可溶于水的硫酸化糖類(如八硫酸氫蔗糖(sucrose octakis(hydrogen sulfate))的鈉鹽和鉀鹽)的加入一般非常簡單，只須將以干燥或溶解方式存在的硫酸化糖類原樣加入到制劑或組合物中即可。
在制備制劑時(shí)硫酸化糖類的用量一般為整個(gè)制劑重量的0.001-99%;典型的用量是0.1-75%;例如大約0.2-30%，優(yōu)選是的0.5-20%;如2-20%，例如3-15%。對用于治療和/或預(yù)防的制劑，硫酸化糖類的含量也可以是整個(gè)制劑重量的約0.001-99%w/w，典型的含量是0.01-50%w/w;例如0.05-30%w/w，優(yōu)選為0.1-20%w/w，如0.5-15%w/w。
用于各種特殊情況的制劑中硫酸化糖類的濃度當(dāng)然取決于制劑的類型及用途，還取決于硫酸化糖類的溶解性質(zhì)以及對于微溶或幾乎不溶的硫酸化糖類，還取決于其顆粒大小;微溶或幾乎不溶的硫酸化糖類或其復(fù)合物的顆粒越小，其溶解越快。不溶或微溶的硫酸化糖類的鹽類或其復(fù)合物優(yōu)選以微細(xì)粉末的形式使用，例如顆粒大小為200μm或更小的(如100μm或小)粉末。對某些用途來說，希望顆粒非常小，例如50μm或更小(如20μm或更小)，在某些情況下希望顆粒為10μm或更小(如5μm或更小)。
含硫酸化糖類的局部施用制劑一般每天使用1-10次，使用次數(shù)取決于配方、要治療的病癥的嚴(yán)重程度、患者的年齡及其它因素。根據(jù)在治療脫發(fā)癥時(shí)使用其它藥劑(特別是敏樂定)的經(jīng)驗(yàn)，預(yù)期其效果將到取決于該制劑在幾個(gè)月甚至幾年內(nèi)的連續(xù)使用?？紤]到硫糖鋁沒有明顯的副作用，如此長的使用周期并不會產(chǎn)生有害的影響。
本發(fā)明將通過以下非限定性實(shí)施例來進(jìn)一步闡述。
實(shí)施例 1八硫酸化蔗糖的鈉鹽和鉀鹽的制備Ⅰ.八硫酸化蔗糖將254.7g(1.6mol)三氧化硫吡啶在1300ml無水吡啶中打漿。在攪拌下加入68.5g(0.2mol)蔗糖。將此反應(yīng)混合物加熱至65℃并在此溫度下保持240分鐘。在反應(yīng)過程中，反應(yīng)物分離成一種可流動的厚的油層。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，停止攪拌，潷去吡啶相，而將油相溶解于600ml離子交換水中。
Ⅱ.八硫酸化蔗糖鉀將按上述Ⅰ所制得的八硫酸化蔗糖溶液的一部分在室溫和攪拌下用10%w/wKOH溶液調(diào)節(jié)其PH＝9。此溶液在真空中50℃下蒸發(fā)以除去吡啶和水，直至還剩下880g物質(zhì)。將此溫?zé)崛芤哼^濾，PH調(diào)至9.5，溶液慢慢冷卻至5℃讓其析出沉淀。然后過濾，并分別用300ml 1∶1的去離子水/甲醇溶液和300ml甲醇洗滌濾出物。濕濾餅在50℃下真空干燥。此初產(chǎn)品40℃時(shí)溶于700ml的離子交換水中。將此液體過濾，PH調(diào)至9.5，然后慢慢冷卻溶液至5℃以析出沉淀。過濾出沉淀出的物質(zhì)，并分別用300ml 1∶1離子交換水甲醇溶液和300ml甲醇洗滌，濕濾餅在50℃下真空干燥，此物質(zhì)再按上述方法重沉淀兩次。
收率147g(約53%)八硫酸化蔗糖鉀。
Ⅲ.八硫酸化蔗糖鈉在室溫和攪拌下將一部分按上述Ⅰ所述所制得的八硫酸化蔗糖溶液用10%NaOH水溶液調(diào)至H＝9。此溶液在真空中50℃下蒸發(fā)以除去吡啶和水。當(dāng)蒸發(fā)掉250ml溶劑后，加入580ml乙二醇，然后繼續(xù)蒸發(fā)直至達(dá)到10mm真空度。在該溶液中加入100ml乙醇。將溶液過濾，PH調(diào)至9.5，然后于30-35℃在劇烈攪拌下慢慢加入350ml乙醇析出沉淀。加完乙醇后，將混合物冷卻至10℃，濾出固體物質(zhì)并分別用50ml 1∶1乙醇/乙二醇溶液和200ml甲醇洗滌，濕濾餅在50℃下真空干燥。將此初產(chǎn)品溶解于520ml乙二醇中并加熱至40℃，加入100ml乙醇。將此溶液過濾并將其PH調(diào)至9.5。于30-35℃時(shí)在劇烈攪拌下慢慢加入350ml乙醇，析出沉淀。加完乙醇后，將混合物冷卻至10℃并濾出固體物質(zhì)，該固體物質(zhì)分別用50ml 1∶1的乙醇/乙二醇溶液和200ml乙醇洗滌，濕濾餅在50℃下真空干燥。此物質(zhì)按上述方法再次沉淀，然后在500ml乙醇中室溫下干燥2小時(shí)，過濾，并用200ml乙醇洗滌，然后在50℃真空干燥。
收率146g(約63%)八硫酸化蔗糖鈉。
實(shí)施例 2按下列配方制得一種冷霜(所有含量均為重量百分含量)硫糖鋁＊分散在聚乙二醇400 15.0%中的2∶1的懸浮液(最終產(chǎn)品中硫糖鋁含量為10%)羊毛脂 10.0%植物油(夜櫻草油) 20.0%聚乙二醇400單硬脂酸酯 10.0%水 至100.0%＊硫糖鋁由西德Guilini Chemie提供將植物油、羊毛脂和聚乙二醇單硬脂酸酯融化并與溫?zé)崴浞只旌弦灾瞥梢环N軟膏。將硫糖鋁懸浮液混入這種軟膏中。
實(shí)施例 3按下列配方制得一種洗劑(所有含量均為重百分含量)硫糖鋁＊分散于聚乙二醇400中 15.0%的2∶1懸浮液(最終產(chǎn)品中硫糖鋁含量為10%甘油 10.0%乙醇 50.0%
水 至100.0%＊硫糖鋁為西德Guilini Chemie提供各種組分按上述順序混合在一起得到一種洗劑。
實(shí)施例 4按下列配方制得一種頭發(fā)刺激劑(所有含量均為重量百分含量)硫酸化蔗糖鈉 3.0%乙醇 25.0%水 至100.0%硫酸化蔗糖鈉溶于水后再將乙醇加入溶液中。
實(shí)施例 5按下列配方用實(shí)施例4中所述的方法制得一種頭發(fā)刺激劑(所有含量均為重百分含量)硫酸化蔗糖鈉 1.5%乙醇 40.0%水 至100.0%實(shí)施例 6按下列配方制得一種洗劑(所有含量均為重量百分含量)硫酸化蔗糖鈉 0.5%異丙醇 10.0%乙醇 至100.0%
實(shí)施例 7按下列配方制得一種冷霜(所有含量均為重量百分含量)硫酸化蔗糖鈉 2.0%十六烷醇 6.0%礦物油 4.0%石蠟 2.0%三乙醇胺 0.5%黃原膠 0.5%水 至100.0%實(shí)施例 8按下列配方制得一種洗劑(所有含量均為重量百分含量)硫糖鋁 5.0%羥乙基纖維素 0.5%乙醇 25.0%1.2-丙二醇 40.0%水 至100.0%實(shí)施例 9按下列配方制得一種溶液(所有含量均為重量百分含量)硫酸化蔗糖鈉 3.0%水 50%乙醇 25% 至100.0%1，2-丙二醇 25%
實(shí)施例 10按下列配方制得一種洗發(fā)香波(所有含量均為重量百分含量)丙二醇油酸酯(PEG-55) 1.5%十二烷基硫酸鈉(28%) 23.0%丙胺基可卡因膽堿 9.0%(cocamidopropyl bethaine)二甲聚硅氧烷 1.5%八硫酸化蔗糖鈉 3.0%NaCl 9.5%水 至100%芬諾皮普(phenopip(防腐劑)) 0.5%實(shí)施例 11按下列配分制得一種摩絲調(diào)理劑(mousse-conditioner)(所有含量均為重量百分含量)硬脂酸甘油酯(PEG-100硬脂酸酯) 1.5%十六醇 1.5%二甲聚硅氧烷 0.5%軟化水 至100%芬諾皮普(phenopip(防腐劑)) 0.5%八硫酸化蔗糖鈉 2.0%95%的上述混合與5%的丁烷混在一起放在噴霧瓶中實(shí)施例 12按下列配方制得一種皮膚洗劑(所有含量均為重量百分含量蠟光整理方形羊毛脂醇(cire de lanol“seppic CTO”) 4.2%聚乙二醇硬脂酸酯400“Simulsol M 45” 1.8%花生油 5.5%肉豆蔻酸異丙酯 4.8%凈水 68.0%硫糖鋁微粒(＜5μm) 7.0%聚乙二醇400(Macrogolum 400) 3.5%85%甘油 4.2%對氧苯甲酸10%稀釋液 1.0%(Dil paraoxibenzoas 10%)實(shí)施例 13按下列配方制得一種冷霜固體石蠟 19.6mg十六醇 196.0mg聚乙二醇1000單鯨蠟基 196.0mg(cetamacrogolum 1000)白凡士林 588.0mg檸檬一氫酸 12.3mg檸檬酸鈉(Natrii citras) 32.5mg丙二醇(propyleneglycolum) 56.0mg凈水 1504.0mg硫糖鋁微粒(＜5μm) 196.0mg實(shí)施例 14
硫糖鋁對一般男性型禿頭的療效用實(shí)施例2中所制得的制劑應(yīng)用于一個(gè)患有常見男性禿頭癥的40歲男子，每天局部施用兩次。3-4星期后，在其禿的側(cè)前額頭皮區(qū)域長出了頭發(fā)。開始時(shí)，在此區(qū)域出現(xiàn)“羽毛”狀毛發(fā)，幾天以后此“羽毛”狀毛發(fā)變成真正的頭發(fā)，8天以后，便長出許多與頭皮上別的頭發(fā)沒有區(qū)別的真正的頭發(fā)，只是與原來的部分灰白的頭發(fā)相比，新長出的頭發(fā)較短且都具有顏色。
實(shí)施例 15硫酸化蔗糖鈉在治療脫發(fā)癥方面的臨床檢驗(yàn)。一次試驗(yàn)性研究。
總共有50名患者在11個(gè)月時(shí)間內(nèi)(1989年4月-1990年3月)參加了一次試驗(yàn)性研究，以評價(jià)局部施用硫酸化蔗糖鈉在治療脫發(fā)癥時(shí)的效果。
試驗(yàn)所用制劑為懸浮于由50%水、25%乙醇和25% 1.2-丙二醇(w/w)所組成的媒介物中的含量為3.0%的硫酸化蔗糖鈉溶液，此溶液裝于35ml的瓶中，瓶子帶有棉球以便將該制劑局部施用于頭皮上。試驗(yàn)制劑每天早晚各施用于頭皮一次，最好施用于頭發(fā)已都分脫落或全部脫落的區(qū)域。平均每個(gè)患者每月施用一瓶制劑。
所有患者都由一個(gè)皮膚病專家進(jìn)行治療，治療效果由同一個(gè)研究者每月進(jìn)行臨床評價(jià)。
臨床效果分成幾類很好-明顯的美容效果;好-有大量的新頭發(fā)長出，但還沒達(dá)到具有明顯的美容化妝效果的程度;沒有效果-沒有或只有很少的頭發(fā)長出。
有35例患者臨床診斷為患男性雄性激素脫發(fā)癥，他們的年齡為17-50歲，其中有15例進(jìn)行了約3個(gè)月治療，10例進(jìn)行了約6個(gè)月治療，10例進(jìn)行了約9個(gè)月治療。得到下列結(jié)果臨床效果年齡組(年齡) 患者 很好 好 沒有效果 中途退出的人數(shù)量17-25 20 8 8 425-40 10 4 2 2 2＞40 5 2 2 1有4個(gè)17-25年齡段的患者以前使用過敏樂定(Rigain)但不成功。施用此處的試驗(yàn)制劑也沒有效果。另有4個(gè)25-40年齡段的患者以前使用過敏樂定(Regain)但不成功，而使用此處的試驗(yàn)制劑，4個(gè)人都顯示出好的效果。
大約80%的男性雄性激素脫發(fā)癥患者患有從程度中等到非常嚴(yán)重的頭皮溢脂癥，他們在試用此制劑之前或在試用過程中同時(shí)局部施用甾族化合物(倍他米松)和焦油制劑進(jìn)行治療。
有兩位患者的頭發(fā)幾乎全部或已全部脫落，并伴有皮膚炎。第一位40歲的男子已禿頭20年，用此試驗(yàn)藥劑治療10個(gè)月后，觀察到完整的頭發(fā)再生。第二位17歲的男性患者已脫發(fā)2-3年，用此試驗(yàn)藥劑治療8個(gè)月后，效果很小。
5位患者路德維格(Ludwig)型脫發(fā)癥的年齡為20-49歲的婦女用此試驗(yàn)藥劑療了6-8個(gè)月。其中3位患者的效果好，有2位患者只有輕微的療效，而這兩位患者過去施用敏樂定(Regain)時(shí)反應(yīng)較好。
5位患有簇狀脫發(fā)癥的年齡為39-46歲的婦女治療2-9個(gè)月后，收到了很好的效果。
一位頭發(fā)質(zhì)地非常差并患有牛皮癬的46歲婦女用此試驗(yàn)藥劑治療9個(gè)月后，收到了很好的療效。
兩位患有盤狀紅斑性狼瘡癥的年齡為34歲和40歲的女性患者分別治療了2個(gè)月和4個(gè)月，收到了很好的療效，除了在被損害的最中心部分之外，有頭發(fā)重新長出。
總而言之，含硫酸化蔗糖鈉的溶液(分散于水/乙醇/丙二醇媒介物中的含3%硫酸化蔗糖鈉的溶液)的局部施用，在3-11個(gè)月的時(shí)期內(nèi)每天早晚施用，對治療男性雄性激素脫發(fā)癥和女子路德維格型脫發(fā)癥具有療效。而且此藥劑對治療伴有潛伏性疾病(如頭頂皮炎、牛皮癬、和盤狀紅斑性狼瘡等)的部分脫發(fā)者、全部脫發(fā)者或簇狀脫發(fā)者具有療效。
治療一個(gè)月以后，患者的頭發(fā)生長效果特別明顯，與局部使用敏樂定治療相比，本試驗(yàn)制劑具有明顯較好的療效。
實(shí)施例 16硫酸化蔗糖鈉用于處理在進(jìn)行抗癌治療后的頭發(fā)脫落時(shí)的預(yù)防效果及治療效果的臨床考察。一次試驗(yàn)性研究。
從實(shí)施例11所制得的含有硫酸化蔗糖鈉的試驗(yàn)制劑用于幾個(gè)正在進(jìn)行輻照和/或細(xì)胞抑制劑抗癌治療的患者的脫發(fā)預(yù)防和治療。一位婦女在進(jìn)行抗癌治療后立即施用這種試驗(yàn)制劑，方法是用此試驗(yàn)制劑每天在右邊的眼眉和眼睫處處理兩次，而左邊的眼眉和眼睫不施用制劑，這樣持續(xù)四周，在施用制劑的一邊，眉毛和睫毛在抗癌治療后仍能保留，而不施用制劑的一邊其眉毛和睫毛脫落了。另外四名也正在進(jìn)行抗癌治療的婦女，在其頭發(fā)已脫落的頭皮處每天兩次施用本試驗(yàn)制劑。在該四條患者的脫發(fā)區(qū)域，觀察到比平常情況下快得多的頭發(fā)的重新生長。
總之，3%w/w濃度的硫酸化蔗糖鈉溶液的局部施用在阻止抗癌治療后的頭發(fā)脫落方面是有效的，而且硫酸化蔗糖鈉能刺激抗癌治療后的頭發(fā)的重新生長。另外，結(jié)果表明局部施用硫酸化蔗糖鈉在美容化妝方面(如阻止頭發(fā)脫落)具有有益的用途。
實(shí)施例 17硫糖鋁在治療脫發(fā)癥時(shí)的臨床評價(jià)。一次試驗(yàn)性評價(jià)。
一種含有5%微細(xì)硫糖鋁(＜5μm，德國Guilini Chemie提供)、25%乙醇、25% 1.2-丙二醇和45%蒸餾水的組合物，每天兩次施用于頭皮上，該組合物裝于一個(gè)帶有海綿施用器的瓶中。每名患者每月使用此試驗(yàn)制劑的平均消耗量為一瓶。一個(gè)年齡約55歲的、患有漢密爾頓(Hamilton)3級男性雄性激素脫發(fā)癥，使用本試驗(yàn)制劑兩個(gè)月，在部分光禿的頭皮上的男性長出了濃密的小頭發(fā)梢。在停止使用本制劑約四個(gè)月后仍持續(xù)這種效果。另外6個(gè)患有漢密爾頓3級和4級脫發(fā)癥的年齡為30-48歲的男性，使用本試驗(yàn)制劑3-6個(gè)月，6個(gè)人都確有頭發(fā)末梢重新長出，此效果在使用6-8星期后特別明顯。一個(gè)在20年內(nèi)頭發(fā)全部脫落的50歲患者，在使用本試驗(yàn)制劑6個(gè)星期后，在整個(gè)頭皮上觀察到濃密的細(xì)小頭發(fā)梢重新長出。
可以得出結(jié)論每天在頭皮上兩次局部施用懸浮于水/乙醇/1，2-丙二醇賦形劑中的含5%微細(xì)硫糖鋁的制劑，對治療男子雄性激素脫發(fā)癥(也包括中年患者)是有效的。
權(quán)利要求
1.一種治療和/或阻止脫發(fā)的方法，該方法包括根據(jù)治療和預(yù)防的需要而對患者施用有效劑量的硫酸化單糖、二糖或低聚糖，或其衍生物、鹽或其復(fù)合物。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中所述的單糖、二糖或低聚糖被多硫酸化。
3.按權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的單糖從由木糖、果糖、葡萄糖組成的一組物質(zhì)中選出。
4.按權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的二糖從由蔗糖、乳糖、麥芽糖和纖維素組成的一組物質(zhì)中選出。
5.按權(quán)利要求4的方法，其中所述的二糖是蔗糖、蔗糖衍生物、或其復(fù)合物或鹽類。
6.按權(quán)利要求5的方法，其中所述的二糖是至少四硫酸化的二糖。
7.按權(quán)利要求6的方法，其中所述的多硫酸化二糖選自由五硫酸化蔗糖、六硫酸化蔗糖、七硫酸化蔗糖和八硫酸化蔗糖組成的一組物質(zhì)。
8.按權(quán)利要求1的方法，其中所述的硫酸化單糖、二糖或低聚糖與金屬形成復(fù)合物或形成鹽類，所述的金屬選自由堿金屬或堿土金屬(如Na、K、Ca、Mg或Ba)或Al、Zn、Cu、Zr、Ti、Bi、Mn、Os組成的一組金屬，或與有機(jī)堿(如一種氨基酸)形成復(fù)合物或形成鹽類。
9.按權(quán)利要求5的方法，其中所述的多硫酸化蔗糖是其鉀鹽或鈉鹽的形式。
10.按權(quán)利要求5的方法，其中所述的多硫酸化蔗糖的復(fù)合物是硫糖鋁。
11.按照前述任一權(quán)利要求之一的方法，其中所述的硫酸化單糖、二糖或低聚糖與葡糖胺聚糖結(jié)合使用，所述的葡糖胺聚糖選自由透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、硫酸軟骨素B、硫酸角質(zhì)素、乙酰肝素、硫酸乙酰肝素組成的一組物質(zhì)。
12.按照前述任一權(quán)利要求之一的方法，其中所述的硫酸化單糖、二糖或低聚糖將根據(jù)治療和/或預(yù)防的需要制成合適的配合物形式以有效劑量局部施用;例如制成如軟膏、洗劑、凝膠、冷霜、乳劑、溶液、懸浮液、洗發(fā)劑、頭發(fā)刺激劑、頭發(fā)調(diào)節(jié)劑、肥皂、香脂、噴霧物、糊狀物、粉劑、棉球、細(xì)長片、硬膏、襯墊、敷料、或裝于梳子或刷子形式，將硫酸化單糖、二糖或低聚糖混入到賦形劑中或釋放系統(tǒng)中，所述的釋放系統(tǒng)是粉末、溶液、微脂粒或膠囊釋放形式，其濃度大約為0.001-99%w/w，典型的含量為0.01-50%w/w，例如0.05-30%;優(yōu)選為0.1-20%，如0.5-15%w/w。
13.按照權(quán)利要求1-11之一的方法，其中所述的硫酸化單糖、二糖或低聚糖以合適的制劑形式及有效治療劑量和/或預(yù)防劑量采用注射或其它不經(jīng)腸道的方法導(dǎo)入皮內(nèi)或者是皮下或頭皮下，合適的制劑形式可以是如溶液、懸浮液、微脂粒、膠囊或植入物，制劑中硫酸化單糖、二糖或低聚糖的含量約為0.001-99%w/w，典型的含量為0.01-50%w/w，例如0.05-30%w/w，優(yōu)選為0.1-20%w/w，如0.5-15%w/w。
14.硫酸化單糖、二糖或低聚糖，或其衍生物、鹽或其復(fù)合物制備用于治療和/或阻止頭發(fā)脫落的組合物的應(yīng)用。
15.按照權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述的硫酸化單糖、二糖或低聚糖為多硫酸化糖類。
16.按照權(quán)利要求14或15的應(yīng)用，其中所述的單糖選自由木糖、果糖和葡萄糖組成的一組物質(zhì)。
17.按照權(quán)利要求14或15的應(yīng)用，其中所述的二糖選自由蔗糖、乳糖、麥芽糖和纖維素組成的一組物質(zhì)。
18.按照權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述的二糖是蔗糖、蔗糖衍生物、或其復(fù)合物或鹽類。
19.按照權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中所述的二糖是至少四硫酸化的糖類。
20.按照權(quán)利要求19的應(yīng)用，其中所述的多硫酸化二糖選自由五硫酸化蔗糖、六硫酸化蔗糖、七硫酸化蔗糖和八硫酸化蔗糖組成的一組物質(zhì)。
21.按照權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述的硫酸化單糖、二糖或低聚糖與金屬結(jié)合形成復(fù)合物或形成鹽類，所述的金屬選自由堿金屬或堿土金屬(如Na、K、Ca、Mg、Ba)或Al、Zn、Cu、Zr、Ti、Bi、Mn、Os組成的一組金屬，或是與有機(jī)堿(如一種氨基酸)結(jié)合形成復(fù)合物或形成鹽類。
22.按照權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中所述的多硫酸化蔗糖是其鉀鹽或鈉鹽。
23.按照權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中所述的硫酸化蔗糖的復(fù)合物是硫糖鋁。
24.按照權(quán)利要求14-23任一權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中所述的硫酸化單糖、二糖或低聚糖與葡糖胺聚糖結(jié)合，所述的葡糖胺聚糖選自由透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、硫酸軟骨素B、硫酸角質(zhì)素、乙酰肝素、硫酸乙酰肝素組成的一組物質(zhì)。
25.按照權(quán)利要求14-24任一權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中所述的硫酸化單糖、二糖或低聚糖將根據(jù)治療和/或預(yù)防的需要制成合適的制劑形式以有效治療劑量和/或預(yù)防劑量局部施用;所述的制劑形式可以是如軟膏、洗劑、凝膠、冷霜、乳劑、溶液、懸浮液、洗發(fā)劑、頭發(fā)刺激劑、頭發(fā)調(diào)節(jié)劑、肥皂、香脂、噴霧物、糊狀物、粉劑、棉球、細(xì)長片、硬膏、襯墊、敷料、或裝于梳子或刷子中的形式;硫酸化單糖、二糖或低聚糖混入到賦形劑中或釋放系統(tǒng)中，釋放系統(tǒng)為粉末、溶液、微脂?；蚰z囊釋放形式，制劑中硫酸化單糖、二糖或低聚糖的含量大約為0.001-99%w/w，典型的含量為0.01-50%w/w，例如005-30%，優(yōu)選為0.1-20%，如0.5-15%w/w。
26.按照權(quán)利要求14-24之一的應(yīng)用，其中所述的硫酸化單糖、二糖或低聚糖以合適的制劑形式及有效治療劑量和/或預(yù)防劑量采用注射或其它不經(jīng)腸道的方法導(dǎo)入皮內(nèi)或皮下或頭皮內(nèi)或頭皮下，所述的制劑形式可以是如溶液、懸浮液、微脂球、膠囊或植入物，制劑中硫酸化單糖、二糖或低聚糖的含量約為0.001-99%w/w，典型的含量是0.01-50%w/w，例如0.05-30%w/w，優(yōu)選是0.1-20%w/w，如0.5-15%w/w。
27.硫酸化單糖、二糖或低聚糖對付或阻止頭發(fā)脫落和/或保持頭發(fā)的自然色澤的應(yīng)用。
28.硫酸化單糖、二糖或低聚糖制備用于對付或阻止頭發(fā)脫落和/或保持頭發(fā)的自然色澤的組合物的應(yīng)用。
全文摘要
一種治療和/或防止脫發(fā)(禿頭、頭發(fā)生長缺陷)的方法，即對患者根據(jù)治療和預(yù)防的需要而施用有效劑量的硫酸化單糖、二糖或低聚糖、或其衍生物、鹽或其復(fù)合物。優(yōu)選的糖類是多硫酸化糖類(如多硫酸化二糖特別是蔗糖)，或其衍生物、復(fù)合物或鹽類。特別有用的多硫酸化二糖是五硫酸化蔗糖、六硫酸化蔗糖、七硫酸化蔗糖和八硫酸化蔗糖，例如它們的鉀鹽或鈉鹽或硫糖鋁。
文檔編號A61K8/44GK1060599SQ90108300
公開日1992年4月29日 申請日期1990年10月19日 優(yōu)先權(quán)日1989年4月20日
發(fā)明者丹尼爾·巴-沙勒姆, 尼爾斯·布克 申請人:布克醫(yī)療技術(shù)有限公司