專利名稱：制取3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，更確切地說(shuō)是涉及制取新的化合物，即3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)衍生物的方法。
已知有一種制取3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)衍生物，即3，15，16，18-四羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)?shù)姆椒?SU，A，99459)。
按照上述方法，用二氯乙烷在80-85℃下由兔唇花屬唇形科(使醉的)(Lagochilusinebrians)植株的地上部分提取出3，15，16，18-四羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)，繼而分離出目標(biāo)產(chǎn)物。
使用這種方法不能獲得3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)?shù)钠渌苌铩?br> 本發(fā)明的任務(wù)是，制定一種獲得具有更高止血效能的新化合物的方法。
該任務(wù)是這樣解決的，按照本發(fā)明，制取上述化合物，即3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)衍生物的方法，其特征在于，使3，15，16，18-四羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)在沸騰的有機(jī)溶劑介質(zhì)中進(jìn)行催化脫氫反應(yīng)，然后分離出目標(biāo)產(chǎn)物。
為了提高目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)量，在脫氫之前，將3，15，16，18-四羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)在有2%硫酸水溶液存在的情況下用丙酮適當(dāng)處理。
此外，最好使用活性阮內(nèi)鎳作為脫氫催化劑。
最好使用甲苯作為有機(jī)溶劑。
上述方法按以下方式實(shí)施。
在反應(yīng)器中裝入3，15，16，18-四羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)，有機(jī)溶劑(苯、甲苯、酮等)，以及脫氫催化劑，最好為活性阮內(nèi)鎳。在上述溶劑沸騰的情況下進(jìn)行反應(yīng)。
在催化脫氫反應(yīng)結(jié)束之后，按以下方式分離目標(biāo)產(chǎn)物。濾出催化劑。用苛性鈉處理濾液，然后用濃硫酸處理直至呈酸性反應(yīng)。使用有機(jī)溶劑，例如乙醚來(lái)萃取析出的沉淀物。洗滌萃取液直至呈中性反應(yīng)，蒸出上述乙醚并使剩余物再結(jié)晶，獲得了目標(biāo)產(chǎn)物3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15，16-交酯。
為要從3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15，16-交酯出發(fā)，分離出3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物形式的目標(biāo)產(chǎn)物，此時(shí)，可將3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15，16-交酯溶于乙醇，并用苛性堿水溶液堿化直至pH＝9，蒸出溶液，將剩余物從乙醇中再結(jié)晶。
在進(jìn)行催化脫氫過(guò)程之前，最好在2%硫酸水溶液存在的情況下，用丙酮處理3，15，16，18-四羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)。
按照本發(fā)明的方法獲得的新化合物-3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)?shù)难苌锞哂邢铝型ㄊ?
它具有止血的效能。
按照上述方法獲得的化合物，其止血效能的藥理學(xué)研究，是在體內(nèi)和在玻璃試管內(nèi)利用生物化學(xué)試驗(yàn)方法并使用凝血彈性描記器進(jìn)行的。
試驗(yàn)在狗、家兔、白鼠身上進(jìn)行，方法是通過(guò)口服，靜脈和皮下注射一次施加該化合物，劑量為1.5、1.0、25和50毫克/公斤動(dòng)物體重。為進(jìn)行研究，在施加該化合物之前以及在施加之后經(jīng)過(guò)10、30、60和120分鐘均從狗的裸露大腿靜脈取血。對(duì)于凝血彈性描記器的試管，取血量為0.36毫升，而對(duì)于生物化學(xué)試驗(yàn)時(shí)最多達(dá)10毫升(使用1.34%的草酸鈉溶液作為防腐劑，其添加比例為1∶9)。
按照上述方法獲得的化合物，以1和5毫克/公斤狗體重的劑量進(jìn)行靜脈注射，其結(jié)果實(shí)際上不改變凝血彈性譜(ΤЭГ)的指標(biāo)。
在另一系列的試驗(yàn)中，按10毫克/公斤動(dòng)物體重的劑量施加化合物3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物，此時(shí)顯示出，上述化合物促進(jìn)了狗血的凝固過(guò)程。
下面的試驗(yàn)系列是按25毫克/公斤動(dòng)物體重的劑量施加化合物3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物。所獲得的數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理并列于表1。
表1化合物3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物對(duì)狗的凝血彈性譜指標(biāo)的作用(劑量25毫克/公斤動(dòng)物重量，10只動(dòng)物為一組)血液的凝固反應(yīng)時(shí)間，R，MM序號(hào)指標(biāo)1234512345671算術(shù)平均值，M23.010.012.09.011.02均方根偏差，±δ8.703.003.502.202.683算術(shù)平均值的平均誤差，±m(xù)2.101.101.200.800.924凝固特性系數(shù)，t=M1-M2M12+M22-]]>－5.404.506.355.405試驗(yàn)的精確度，P-＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01
續(xù)表1凝塊形成時(shí)間，K，MM123451289101112120.012.011.010.09.028.42.62.22.22.232.80.90.80.81.142.02.63.13.44.05＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01續(xù)表1血液凝固的總系數(shù)，T，MM123451213141516171119.090.097.080.094.0225.021.026.020.040.039.68.79.36.915.041.01.51.63.21.35-＞0.5＞0.5＞0.5＞0.5
續(xù)表1反映凝塊彈性的最大幅度，ma，MM12345121819202122170.070.073.070.070.028.111.69.712.57.333.84.23.34.22.64-00005-0000續(xù)表1血液凝固的持續(xù)時(shí)間，R+K，MM12345122324252627143.120.022.718.818.121.33.03.04.04.034.31.31.714.01.44-5.04.55.35.55-＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01
續(xù)表1凝固指數(shù)，Ci = (m a)/(R + K) , MM1234512282930313211.72.93.44.03.320.61.00.81.41.030.20.30.30.40.34-3.45.05.14.65-＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01附注1.原始數(shù)據(jù)2，3，4，5.施加該化合物后經(jīng)過(guò)30，60，90和120分鐘。
表1的數(shù)據(jù)顯示出，在按照本發(fā)明的方法制取的化合物3，16，18-三羥基-9.13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物的作用下，確實(shí)改變了凝血彈性譜中R，K，R+K和Ci的指標(biāo)。
按本發(fā)明的方法獲得的化合物3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物，以25毫克/公斤狗體重的劑量施加時(shí)，有效地提高了凝血薄層的活性，并且促進(jìn)了凝血酶原向凝血酶轉(zhuǎn)變，實(shí)際上加速了凝塊的形成(凝固時(shí)間“K”減少40-55%)，確實(shí)縮短了血液的總凝固時(shí)間(R+K)，減少了血液的凝固反應(yīng)時(shí)間(R)，并大大地提高了指標(biāo)Ci(凝固指數(shù))(提高71-133%)。
利用凝血彈性譜在玻璃試管內(nèi)研究了化合物3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物的止血作用。所得數(shù)據(jù)列于表2。
正如由表2的數(shù)據(jù)所示，按本發(fā)明的方法制取的化合物3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物，在以劑量0.01;0.1;0.2和1.0毫克施加到0.26毫升血液中時(shí)，大大地縮短了指標(biāo)R(凝血反應(yīng)時(shí)間)，即加快了血液凝固的第Ⅰ和第Ⅱ階段-形成活性凝血薄層并且加速了凝血酶原向凝血酶轉(zhuǎn)變。
在另一個(gè)試驗(yàn)系列中，研究了按本發(fā)明的方法制取的化合物3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物在生物化學(xué)試驗(yàn)中的作用。
表3列出了按所述方法獲得的上述化合物作用的數(shù)據(jù)，注射劑量為25毫克/公斤狗體重(靜脈)。
表3化合物3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物對(duì)狗的血液凝固系統(tǒng)某些指標(biāo)的作用(劑量25毫克/公斤動(dòng)物體重，每10只動(dòng)物為一組)血液凝固時(shí)間，分序號(hào)1234512345671算術(shù)平均值，M5.13.93.73.03.42算術(shù)平均值的平均誤差，±m(xù)0.200.130.160.100.153凝固特性系數(shù)，t=M1-M2M12+M22-]]>-9.28.719.011.04試驗(yàn)的精確度，P-＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01
續(xù)表3續(xù)表3血漿對(duì)抗凝血?jiǎng)┑娜淌苣芰Γ?234512131415161716.84.84.64.34.120.60.240.20.260.213-8.311.09.613.04-＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01續(xù)表3凝血時(shí)間，秒12345121819202122117.012.012.011.011.020.60.40.40.40.43-12.012.014.012.04-＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01
附注1。原始數(shù)據(jù)2，3，4，5-施加上述化合物3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物之后，經(jīng)過(guò)30、60、90和120分鐘。
表3中的數(shù)據(jù)表明，在施用按本發(fā)明的方法獲得的化合物3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物的情況下，血液的凝固時(shí)間縮短35-40%，血漿重新鈣化(Рекалъци
икация)時(shí)間縮短33-39%，血漿對(duì)抗凝血?jiǎng)┑娜淌苣芰μ岣?0-40%，并且凝血時(shí)間縮短30-35%。在進(jìn)行了數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理后，上述試驗(yàn)的變化顯示出高的精確性。
這樣，按照本發(fā)明的方法制取的化合物3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物具有局部止血的效能，可用來(lái)處置軟組織的出血，以及用于腦、肝、脾、腎、骨組織和其它器官的手術(shù)。此外，該化合物能提高血小板的數(shù)量，并具有更為明顯的促進(jìn)血小板粘結(jié)和凝聚的能力。
對(duì)按本發(fā)明的方法所獲的化合物3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物與抗凝血?jiǎng)┲g的作用進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，該化合物不阻止抗凝血?jiǎng)┑淖饔茫軌蚪档退淖饔?，?jù)此可以作出這樣的結(jié)論，即在超劑量施用了抗凝血?jiǎng)┑那闆r下應(yīng)適當(dāng)?shù)厥褂冒幢景l(fā)明的方法制取的該化合物，反之亦然。
該化合物的LD50大于2000毫克/公斤動(dòng)物體重(在腹內(nèi)施用時(shí))，因而化合物3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物是無(wú)毒的。
研究了化合物3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物的慢性毒性，方法是以10、25和100毫克/公斤動(dòng)物體重的劑量將該化合物給動(dòng)物進(jìn)行靜脈注射(家鼠，由40只組成一組，狗，由8只組成一組)，歷時(shí)10天。所進(jìn)行的研究表明，在慢性毒性試驗(yàn)時(shí)，注射化合物3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物可引起白血球數(shù)量的不明顯增長(zhǎng)，而10晝夜后白血球的數(shù)量轉(zhuǎn)變?yōu)樵紨?shù)值。紅血球的數(shù)量經(jīng)過(guò)5次注射后有所降低，但從血紅素和白血球形態(tài)方面沒(méi)有看出明顯變化。
在以1、5、10、25、50毫克/公斤動(dòng)物體重的劑量經(jīng)靜脈注射化合物3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物的急性毒性試驗(yàn)中，該化合物沒(méi)有引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的不良變化。
在10天期間內(nèi)多次以10和25毫克/公斤動(dòng)物體重的劑量注射化合物3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物之后，對(duì)動(dòng)物內(nèi)部器官進(jìn)行病理形態(tài)學(xué)研究，研究結(jié)果表明它們沒(méi)有發(fā)生重大的形態(tài)學(xué)和病理學(xué)的變化?；衔?，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物也沒(méi)有局部刺激作用。
以20%油性溶液的形式按50毫克/公斤動(dòng)物體重的劑量對(duì)5只一組的狗進(jìn)行皮下注射3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15，16-交酯。研究結(jié)果列于表4。
如該表所示，3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15，16-交酯可引起血液凝固的加快。血液凝固時(shí)間縮短51%，重新鈣化時(shí)間縮短32%，血漿對(duì)抗凝血?jiǎng)┑娜淌苣芰μ岣?7%。
表4皮下注射化合物3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15，16-交酯的20%油性溶液對(duì)狗血凝固過(guò)程的影響劑量50毫克/公斤動(dòng)物體重序號(hào)試驗(yàn)注射后的時(shí)間，分注射前60120180123456血液凝固時(shí)間，秒1.算術(shù)平均值，M318.0269.0218.0159.02.均方根偏差，±628.024.034.033.03.算術(shù)平均值的平均誤差，±m(xù)-＞0.1＜0.05＜0.01續(xù)表4123456血漿的再鈣化時(shí)間，秒4算術(shù)平均值，M106.0102.084.072.05均方根偏差，±615.015.018.07.56.算術(shù)平均值的平均誤差，±m(xù)-＞0.80＞0.70＞0.10血漿對(duì)抗凝血?jiǎng)┑娜淌苣芰?，?算術(shù)平均值，M214.0192.0138.0135.08均方根偏差，±636.031.041.039.09算術(shù)平均值的平均誤差，±m(xù)-＞0.6＞0.1＞0.1
纖維蛋白原，毫克%10.算術(shù)平均值，M435.0387.0361.0293.011.均方根偏差，±δ140.0120.0122.097.012.算術(shù)平均值的平均誤差，±m(xù)-＞0.8＞0.6＞0.8血液的纖維蛋白溶解活性%13.算術(shù)平均值，M41.053.054.043.014.均方根偏差，±δ9.010.013.09.415.算術(shù)平均值的平均誤差，±m(xù)-＞0.1＞0.5＞0.9在30只一組的老鼠中，對(duì)重量20-21克的老鼠確定化合物的LD50，在皮下注射3，18-二羥基-9，13環(huán)氧賴百當(dāng)-15，16-交酯(20%油性溶液)。經(jīng)確定，在皮下注射的情況下，LD50為大于2000毫克/公斤動(dòng)物體重。
為了更好地理解本發(fā)明，列舉以下制取上述化合物方法的實(shí)施例。
本發(fā)明的實(shí)施例實(shí)施例1向容積為4升的反應(yīng)器中裝入10克3，15，16，18-四羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)，2升甲苯，添加30克活性阮內(nèi)鎳，并在110℃下進(jìn)行催化脫氧。到過(guò)程結(jié)束時(shí)濾出催化劑并用甲苯洗滌，用5%的苛性鈉溶液處理濾液兩次(每次300毫升)。
把20%的硫酸溶液加到上述堿性溶液中使其酸化到呈酸性反應(yīng)。澄清后用乙醚(每次1升)萃取析出的沉淀三次。洗滌乙醚液層直至呈中性反應(yīng)。蒸出乙醚后，殘留物從乙醚中再結(jié)晶出來(lái)，結(jié)果獲得熔點(diǎn)為143-144℃的3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15，16-交酯，色譜分離的指標(biāo)Rf＝0.76(體系∶三氯甲烷/甲醇為10∶2);旋光率〔α〕D＝+13.82°(C＝1.5，乙醇)，按3，15，16，18-四羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)計(jì)的產(chǎn)率＝20%。
分子式為C20H32O5，分子量為352。
計(jì)算%C68.18H9.09O22.73實(shí)測(cè)%C68.12(±0.10)H9.11(±0.10)O22.71(±0.10)核磁共振譜ПМР(質(zhì)子核磁共振)在1.0М.Д.和0.93М.Д時(shí)的單譜線相應(yīng)于4價(jià)碳原子C-4和C-10時(shí)的甲基，而在0.74М.Д時(shí)的雙譜線表明存在C-17時(shí)的甲基。
在1.2-2.2М.Д區(qū)域，分布有12個(gè)脂族亞甲基的質(zhì)子。在2.35-3.0М.Д區(qū)域，分布有屬于雙質(zhì)子的四重線。旋轉(zhuǎn)-自旋的相互作用常數(shù)(J＝17.0赫茲)證明，這些亞甲基的質(zhì)子排列在環(huán)上基團(tuán)C＝0的位置。在2.04М.Д時(shí)，分布有雙質(zhì)子的譜線;化學(xué)位移值取決于物質(zhì)的濃度，這表明了它屬于羥基的質(zhì)子。在3.15-3.70М.Д區(qū)域呈現(xiàn)出C-18和C-3的質(zhì)子信號(hào)。在4.0-4.4М.Д區(qū)域的四重線屬于C-16內(nèi)脂環(huán)的亞甲基質(zhì)子。
紅外(ИК)光譜具有3250-3400CM-1的吸收帶(為羥基的特征)和1780CM-1時(shí)的吸收峰(五元內(nèi)酯)以及2890-2930CM-1的吸收帶(亞甲基和甲烷基)。
實(shí)施例2按類似實(shí)施例1的方法制取3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15，16-交酯。然后將其2克溶于10毫升乙醇中，用24%苛性堿水溶液堿化至pH＝9。蒸出溶液，殘余物從乙醇中再結(jié)晶出來(lái)。結(jié)果獲得3，16，18-三羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15-酸鈉三水合物，它的色譜分離指標(biāo)Rf＝0.3(體系∶三氯甲烷/甲醇為10∶2)，旋光率〔α〕D＝-11.94(C＝1，乙醇)，按3，15，16，18-四羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)計(jì)的產(chǎn)率為15%。分子式為C20H33NaO6·3H2O分子量為446.5。
計(jì)算%C53.75H8.80O32.23實(shí)測(cè)%C53.82H8.93O32.4153.648.7132.15在質(zhì)子核磁共振(ПМР)譜上，觀察到0.59М，Д處相應(yīng)于C10情況下甲基的單譜線和0.8М.Д處相應(yīng)于C8情況下甲基的雙譜線以及0.64М.Д處相應(yīng)于C4情況下甲基的單譜線。2.34-2.82М.Д處的四重線相應(yīng)于C14情況下的雙亞甲基質(zhì)子。在3.2-3.7М.Д區(qū)域的單譜線相應(yīng)于C18和C16情況下的亞甲基質(zhì)子，以及C3情況下的質(zhì)子。
紅外光譜具有3300-3500CM-1的吸收帶(為羥基的特征)，1550-1610CM-1和1400CM-1時(shí)的吸收帶(羧基)，2850-2950CM-1的吸收帶(亞甲基和甲烷基)。
實(shí)施例3按類似實(shí)施例1的方法制取3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15，16-交酯，不同的是在催化脫氫時(shí)使用苯作為有機(jī)溶劑。
目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率為7%。熔點(diǎn)為142-144℃。色譜分離指標(biāo)Rf＝0.76(體系三氯甲烷/甲醇為10∶2)。旋光率〔α〕D＝+13.82°(C＝1.5，乙醇)。分子式為C20H32O5。
計(jì)算，%C68.18H9.09O22.73實(shí)測(cè)，%C68.14H9.10O22.73ПМР-核磁共振譜在C4時(shí)的CH3＝1.0М.Д(單譜線)在C10時(shí)的CH3＝0.93М.Д(單譜線)在C17時(shí)的CH3＝0.74М.Д(雙譜線)12-CH2＝1.2-2.2М.Д(多重線)
2.35-3.0М.Д(四重線)
-CH2-O-＝4.0-4.4М.Д(四重線)紅外光譜具有3250-3400CM-1的吸收帶(為羥基的特征)和1780CM-1的吸收峰(五元內(nèi)酯)以及2890-2930CM-1的吸收帶(亞甲基和甲烷基)。
實(shí)施例4按類似實(shí)施例1的方法制取3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15，16-交酯，不同的是在催化脫氫時(shí)使用丙酮作為有機(jī)溶劑。產(chǎn)物的熔點(diǎn)143-144℃。色譜分離指標(biāo)Rf＝0.76(體系∶三氯甲烷/甲醇為10∶2)。目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率為5%。旋光率〔α〕D＝+13.82°(C＝1.5，乙醇)。分子式為C20H32O5。
計(jì)算，%C68.18H9.09O22.72實(shí)測(cè)，%C68.13H9.11O22.74ПМР-核磁共振譜在C4時(shí)的CH3＝1.0М.Д(單譜線)在C10時(shí)的CH3＝0.93М.Д(單譜線)在C17時(shí)的CH3＝0.74М.Д(雙譜線)12-CH2＝1.2-2.2М.Д(多重線)
＝2.35-3.0М.Д(四重線)
-CH2-O-＝4.0-4.4М.Д(四重線)紅外光譜具有3250-3400CM-1的吸收帶(為羥基的特征)和1780CM-1的吸收峰(五元內(nèi)酯)以及2890-2930CM-1的吸收帶(亞甲基和甲烷基)。
實(shí)施例5向容積為2升的反應(yīng)器中裝入10克3，15，16，18-四羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)，250毫升丙酮，150毫升蒸餾水和1.5毫升濃硫酸(2%的硫酸溶液)。攪拌，用環(huán)己烷萃取6次，每次用500毫升。洗滌環(huán)己烷萃取液直至呈中性反應(yīng)并蒸出環(huán)己烷，然后按類似實(shí)施例1的方法由殘留物制取3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15，16-交酯，但是分離3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)-15，16-交酯形式的目標(biāo)產(chǎn)物按下述方式進(jìn)行。濾出催化劑并蒸出溶劑(9克)，然后將殘留物溶于50毫升乙醇之中，添加15毫升6%的硫酸溶液并煮沸該混合物30分鐘，然后按類似實(shí)施例1的方法分離目標(biāo)產(chǎn)物，不同之處只是在加入苛性鈉之后，用三氯甲烷萃取中間產(chǎn)物(二次，每次100毫升)。目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率為50%。熔點(diǎn)142-143℃。色譜分離指標(biāo)Rf＝0.76(體系∶三氯甲烷/甲醇為10∶2)。
旋光率〔α〕D＝13.82°(C＝1.5，乙醇)。分子式C20H32O5。分子量352。
計(jì)算，%C68.18H9.09O22.73
實(shí)測(cè)，%C68.13H9.12O22.70ПМР-核磁共振譜在C4時(shí)的CH3＝1.0М.Д(單譜線)在C10時(shí)的CH3＝0.93М.Д(單譜線)在C17時(shí)的CH3＝0.74М.Д(雙譜線)12-CH2＝1.2-2.2М.Д(多重線)
＝2.35-3.0М.Д(四重線)-CH2-O-＝4.0-4.4М.Д(四重線)紅外光譜具有3250-3400CM-1的吸收帶(為羥基的特征)，1780CM-1時(shí)的吸收峰(五元內(nèi)酯)，2890-2930CM-1時(shí)的吸收帶(亞甲基和甲烷基)。
權(quán)利要求
1.制取具有下列通式的3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)?shù)难苌锏姆椒?br> 其特征在于，使3，15，16，18-四羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)在沸騰的有機(jī)溶劑介質(zhì)中進(jìn)行催化脫氫，然后分離出目標(biāo)產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在3，15，16，18-四羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)催化脫氫之前，先在2%硫酸溶液存在的情況下用丙酮處理。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，使用活性阮內(nèi)鎳作為脫氫催化劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，使用甲苯作為有機(jī)溶劑。
全文摘要
一種制取具有下列通式的3，18-二羥基-9，13-環(huán)氧賴百當(dāng)衍生物的方法，其中用上述方法制取的化合物具有止血的效能。
文檔編號(hào)A61K31/35GK1044815SQ8910155
公開(kāi)日1990年8月22日 申請(qǐng)日期1989年2月9日 優(yōu)先權(quán)日1988年11月30日
發(fā)明者烏瑪產(chǎn)·納斯羅特迪諾維奇·贊諾迪諾夫, 沐巴拉克·皮·普拉托娃, 卡基姆·阿斯蘭諾夫, 阿比得·薩迪科夫, 太爾·阿伯都拉何馬諾夫, 三查·卡·納西洛娃, 拉?，敗ひ了估? 迪米特利·尼·達(dá)尼爾庫(kù)克, 勃里斯·安·延科夫斯基, 娃迪姆·帕·贊克哈洛夫 申請(qǐng)人:以弗·依·列寧命名的塔什干國(guó)立大學(xué), 烏茲別克加盟共和國(guó)科學(xué)院生物有機(jī)化學(xué)所