專利名稱:制備5-(6-咪唑并[1，2-a]吡啶基)吡啶衍生物的制作方法
本發(fā)明涉及具有良好強(qiáng)心作用的新型5-(6-咪唑并〔1，2-a〕吡啶基)吡啶衍生物。特別是，該衍生物及其藥理適合的鹽類及其生產(chǎn)方法，以及含有該衍生物的藥物組份及其生產(chǎn)方法。
充血性心力衰竭的嚴(yán)重病因是心肌收縮力降低。對于治療這種心力衰竭，過去使用洋地黃制劑，應(yīng)用洋地黃制劑已經(jīng)有二百年歷史了，洋地黃制劑幾乎與強(qiáng)心劑成了同義詞。然而，應(yīng)用洋地黃制劑遇到的問題是在有效劑量與中毒劑量之間范圍窄小。另外，其效用也不夠理想。
對交感神經(jīng)發(fā)生作用的強(qiáng)心劑如異丙腎上腺素，多巴胺，多巴丁胺等，早已廣泛使用。然而，這些強(qiáng)心劑不僅具有付作用如增加心搏次數(shù)，引起心律失常等，而且只能采用靜脈滴注法給藥。因此，這些強(qiáng)心劑不能用于治療慢性心力衰竭。
因此，當(dāng)前研究工作致力于開發(fā)能夠口服的和長效的強(qiáng)心劑;迫切需要這種強(qiáng)心劑問世。
本發(fā)明者們長期以來一直從事具有長效強(qiáng)心作用、且能口服的化合物的研究，終于找到了能夠達(dá)到預(yù)期目的的下列化合物，完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及新型咪唑并〔1，2-a〕吡啶基吡啶衍生物，其化學(xué)式如(Ⅰ)所示
式中X代表氫原子或甲基;Y代表氰基，酰胺基，氫原子，氨基或鹵原子;Z代表氫原子或低級烷基;W代表氫原子或低級烷基;R1代表氫原子，低級烷基，化學(xué)式為-CH2R4的基團(tuán)，其中R4是低級烷氧基，化學(xué)式為
的基團(tuán)，其中R5與R6是氫原子或低級烷基或苯基;R2代表氫原子或鹵原子;R3代表氫原子，低級烷基或鹵原子;及其藥理適合的鹽及其生產(chǎn)方法，以及含有化學(xué)式(Ⅰ)的藥物組份及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明提供的化合物是新型化合物，其化學(xué)式如(Ⅰ)所示
式中X代表氫原子或甲基;Y代表氰基，酰胺基，氫原子，氨基或鹵原子;Z代表氫原子或低級烷基;W代表氫原子或低級烷基;R1代表氫原子，低級烷基，化學(xué)式為-CH2R4的基團(tuán)，其中R5和R6是氫原子或低級烷基，或苯基;R2代表氫原子或鹵原子;R3代表氫原子，低級烷基或鹵原子，這些內(nèi)容沒有發(fā)表敘述;具有化學(xué)式(Ⅰ)的藥理適合的鹽類及其生產(chǎn)方法，以及含有化學(xué)式(Ⅰ)的藥物組份及其生產(chǎn)方法。
在本發(fā)明提供的化合物(Ⅰ)中，對Y，Z，W，R1，R5，R6，和R3而言，低級烷基是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丁基，1-甲基-丙基，特丁基，正戊基，1-乙基丙基，異戊基，正己基等等。對于R4而言，低級烷氧基是指與上面已敘述過的低級烷基相應(yīng)的低級烷氧基。此外，對Y，R2和R3而言，鹵原子具體地說是氟，氯，溴，碘。
在化學(xué)式(Ⅰ)中，當(dāng)X是氫原子時，它的互變異構(gòu)體可用下面的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)表示
(Ⅱ)
不用說，這些互變異構(gòu)體也包括在發(fā)明的范圍之內(nèi)。這兩種互變異構(gòu)體可以作為平衡混合物共存。
該化合物藥理適合的鹽是指常用的無毒的鹽，這種鹽的具體例子包括堿金屬鹽，如鈉鹽，鉀鹽;堿土金屬鹽，如鈣鹽，鎂鹽;銨鹽;有機(jī)堿鹽類，如三甲胺鹽，吡啶鹽，皮考啉鹽，二環(huán)己基胺鹽，N，N′-二
基乙烯二胺鹽等等;無機(jī)酸鹽，如氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等等;有機(jī)酸鹽，如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲基磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽等等;與氨基酸形成的鹽，如精氨酸鹽，鳥氨酸鹽等。
本發(fā)明提供的化合物，除了具有上面提到的強(qiáng)心作用外，還可將心搏次數(shù)的增加量降至最低，及表現(xiàn)出具有血管擴(kuò)張作用，有較大的安全范圍和具有抑制血小板凝集作用等等。
此外，本發(fā)明提供的藥物是一種可以口服的、具有長效強(qiáng)心作用的新型化合物。
生產(chǎn)本發(fā)明的化合物有許多方法，下述實例可說明這些方法。
制備方法在化學(xué)式(Ⅰ)中，X是氫，Y是氰基該化合物可用下面的化學(xué)式(Ⅲ)表示
(Ⅲ)
式中R1，R2，R3和W意義同前，令其與下述的具有化學(xué)式(Ⅳ)的化合物進(jìn)行反應(yīng)
(Ⅳ)式中Z意義同前，R7R8代表低級烷基，此時可得到具有下述化學(xué)式(Ⅴ)的化合物
(Ⅴ)式中R1，R2，R3，R7，R8，W和Z意義同前。(第一步)然后，令獲得的化合物(Ⅴ)與α-氰基乙酰胺在堿性環(huán)境下作用，可得到具有化學(xué)式(Ⅱ)的化合物
(Ⅱ′)
式中R1，R2，R3，W和Z意義同前。(第二步)第一步反應(yīng)在室溫到120℃下，在有或無溶劑情況下，按常規(guī)方式進(jìn)行。這些溶劑包括乙腈，二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二噁烷，苯，六甲基磷酰胺，乙醚等，在沒有溶劑時，使用過量的化合物(Ⅳ)也會產(chǎn)生較好的結(jié)果。
第二步反應(yīng)在堿性縮合劑存在的溶劑中加熱進(jìn)行。特別是，在低級醇如甲醇，乙醇，丙醇以及二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺等溶劑中，在堿性低級醇鹽，最好是醇鈉或乙醇鈉等堿類下進(jìn)行，能獲得較好的結(jié)果。在一個推薦的實施例中使用溶劑和堿類的混合物。用氫呋喃，乙腈，二噁烷做為溶劑，用氫化鈉，二乙酰胺鋰，異丙酰胺鋰等做為堿類。
制備方法2在化學(xué)式(Ⅰ)中，Y是酰胺基或氨基，該化合物可用下述方法生產(chǎn)其中R1，R2，R3，Z和W意義同前，
(Ⅱ′)
即，將具有化學(xué)式(Ⅱ′)的1，2-二氫-5-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶基-6)-2-氧代-3-吡啶腈衍生物，在濃硫酸中，在90-100℃下，加熱30-60分鐘，可得到具有化學(xué)式(Ⅱ″)的化合物。將獲得的化合物(Ⅱ″)進(jìn)一步在堿性環(huán)境中與次鹵酸鹽作用可得到具有化學(xué)式(Ⅱ″′)的化合物。具有化學(xué)式(Ⅱ″)和(Ⅱ″′)的化合物均為產(chǎn)品，推薦使用它們的次鹵酸鹽，次溴酸鹽或次氯酸鹽。反應(yīng)溫度約為40-100℃，以70-100℃為宜。
制備方法3在化學(xué)式(Ⅰ)中，Y是氫原子，該化合物生產(chǎn)方法如下
式中R1，R2，R3，W和Z意義同前。
即，將具有化學(xué)式(Ⅱ′)的1，2-二氫-5-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶基-6)-2-氧代-3-吡啶腈衍生物在無機(jī)酸水溶液中加熱至80-200℃，可得到產(chǎn)品之一化合物(Ⅱ″″)。推薦的方法是在100-180℃下加熱約15-30小時，反應(yīng)在80%磷酸水溶液或在80%硫酸水溶液中進(jìn)行。
制備方法4在化學(xué)式(Ⅰ)中X是CH3，該化合物可按下述方法生產(chǎn)
即，采用下述方法之一進(jìn)行制備。
①用具有化學(xué)式(Ⅱ)的化合物與磷酰氯或三溴氧化磷一起加熱，可以獲得具有化學(xué)式(Ⅵ)的含氯或含溴產(chǎn)物。然而將化合物(Ⅵ)與甲醇的堿金屬鹽，最好是甲醇鈉一起，在乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、二噁烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中加熱，可得到產(chǎn)物之一，化合物(Ⅰ′)。
②具有化學(xué)式(Ⅲ)的化合物與鹵代烷，如-氯甲烷，-溴甲烷或甲硫醚，在乙醇、丙酮、氯仿、二噁烷、四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺中，在堿類如碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、碳酸銀等存在下，一起反應(yīng)，可得到產(chǎn)物之一，化合物(Ⅰ′)。
制備方法5在化學(xué)式(Ⅰ)中，R2是鹵素，該化合物可按下述方法制備
式中R1，R3，X，Y，Z和W意義同前。
式中Hal代表鹵原子。
即令具有化學(xué)式(Ⅰ″)的化合物與氯或溴在室溫至100℃下，在溶劑如乙酸，二氯甲烷，氯仿中進(jìn)行反應(yīng);或者令化合物(Ⅰ″)與N-二氯丁二亞酰胺或N-二溴丁二亞酰胺在40℃-100℃下，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二氯甲烷，氯仿中進(jìn)行反應(yīng)，均能得到產(chǎn)物之一的(Ⅰ″′)。
為了生產(chǎn)本發(fā)明方法提供的化合物，可使用具有化學(xué)式(Ⅲ)的化合物做為起始原料，它們可按下述方法制備(制備方法1)該方法如下所述〔第一步〕
(Ⅶ)
式中Hal代表鹵原子，R1意義同前R3代表氟原子或低級烷基，R2代表氫原子。
式中Hal和W意義同前
式中R1，R3和W意義同前，R2代表氫原子。
式中R1，R3和W意義同前，R2代表氫原子。
制備方法1將在下面詳細(xì)敘述。
第一步制備具有化學(xué)式(Ⅸ)的化合物的方法如下令具有化學(xué)式(Ⅶ)的6-鹵代咪唑〔1，2-a〕吡啶衍生物和具有化學(xué)式(Ⅷ)的β-烷基烯丙基鹵化物進(jìn)行反應(yīng)。象在常用的格氏(Grignard)反應(yīng)中一樣，具有化學(xué)式(Ⅶ)的化合物首先與鎂在醚類溶劑如乙醚，四氫呋喃，二丁醚，Diglime中，或在烴類溶劑如甲苯，二甲苯，四氫化萘中形成格氏試制，然后格氏試劑再與β-烷基烯丙基鹵化物(Ⅲ)進(jìn)行反應(yīng)。
下面介紹一個推薦的實施例;具有化學(xué)式(Ⅶ)的化合物加4份當(dāng)量的鎂在乙醚或四氫呋喃中，用3份當(dāng)量的溴乙烷形成格氏試劑，然后用4份當(dāng)量溶于乙醚或四氫呋喃中的β-烷基烯丙基鹵化物與格氏試劑進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)在室溫回流情況下進(jìn)行。
第二步這一步的目的是使第一步得到的化合物(Ⅸ)氧化，得到具有化學(xué)式(Ⅲ)的化合物。
具有代表性的氧化作用的例子包括在低于10℃溫度情況下，在混合溶劑，如甲醇-水，甲醇-稀鹽酸，醋酸-水中，或在溶劑如甲醇，醋酸，二氯甲烷，氯仿中，通入臭氧的氧化方法，還包括用四氧化鋨和過碘酸，四氧化鋨和過氧化氫等氧化劑，在溶劑如二噁烷，吡啶，四氫呋喃，乙醇中，進(jìn)行氧化的方法，推薦的方法是在約5℃情況下，在甲醇-稀鹽酸或醋酸-水混合溶劑中通入臭氧。
制備方法2
式中R9是氫或低級烷基，R1，R2和R3意義同前。
式中W代表氫原子或低級烷基。
〔第二步〕
式中W意義同前。
〔第三步〕
式中R1，R2，R3和W意義同前。
下面詳細(xì)敘述制備方法2。
第一步這一步是具有化學(xué)式(Ⅸ)的化合物的還原反應(yīng)，這個化合物(Ⅸ)是制備具有化學(xué)式(Ⅹ)的甲?；衔锏囊阎椒ㄖ械囊环N起始原料。反應(yīng)在溫度低于-40℃下進(jìn)行使用的還原劑有氫化鋰鋁，氫化二異丁基鋁等;使用的溶劑有乙醚，四氫呋喃，二噁烷，甲苯，二氯乙烷等。
第二步這一步是用具有化學(xué)式(Ⅹ)的甲?；衔锱c硝基烷(Ⅻ)縮合得到具有化學(xué)式(ⅩⅢ)的化合物。
硝基烷(Ⅻ)，具體指的是硝基低級烷烴，例如硝基甲烷，硝基乙烷，硝基丙烷，硝基丁烷等。
縮合反應(yīng)通常在例如烷基胺，乙酸胺，β-氨基丙酸等存在下進(jìn)行。
第三步在這個反應(yīng)中，具有化學(xué)式(ⅩⅢ)的化合物還原、水介成具有化學(xué)式(Ⅲ)的化合物。反應(yīng)按常規(guī)方式進(jìn)行。為了取得較好結(jié)果，現(xiàn)舉例說明如下將化合物(Ⅲ)，在含醇的水溶劑中，在氯化鐵或氯化亞鐵水合物存在下，用濃鹽酸加熱處理，或在乙酸中用鋅粉處理。
在第二步反應(yīng)中，在用做起始原料的具有化學(xué)式(Ⅺ)的甲?；衔镏?，其中R2是氫原子、R3是氫原子，低級烷基或氟原子的化合物也可按下述方法制取首先用前邊所說的化合物(Ⅶ)與鎂在醚類溶劑如乙醚，四氫呋喃，二丁醚，Diglime中，或在烴類溶劑如甲苯，二甲苯，四氫化萘中，通過反應(yīng)生成格氏試劑，然后格氏試劑再與烷基原甲酸鹽，N，N-二甲基甲酰胺或溴甲酸鎂進(jìn)行反應(yīng)。在一個推薦的實施例中，這些化合物的制備方法如下將化合物(Ⅶ)加到等當(dāng)量的溶于乙醚或四氫呋喃溶劑中的鎂中，用3份當(dāng)量的溴乙烷形成格氏試劑，然后格氏試劑與4當(dāng)量的N，N-二甲基甲酰胺，烷基原甲酸鹽或溴甲酸鎂進(jìn)行反應(yīng)。
下面給出本發(fā)明提供的具有代表性的新型化合物，目的是為了更好地理解本發(fā)明。不過，本發(fā)明并沒有局限于此。
1.1，2-二氫-6-甲基-5-(2-甲基咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈。
2.1，2-二氫-5(咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。
3.1，2-二氫-6-2基-5(咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈。
4.1，2-二氫-6-2基-5(2-甲基咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈。
5.1，2-二氫-6-甲基-5-(2-甲氧基甲基咪唑〔1，2-a〕-吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈。
6.1，2-二氫-6-甲基-5-(7-甲基咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)2-氧代-3-吡啶腈。
7.1，2-二氫-5-(7-甲基咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)2-氧代-3-吡啶腈。
8.5-(咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶腈。
9.5-(3-溴咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。
10.5-(3-氯咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。
11.1，2-二氫-6-甲基-5-(2-苯咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)2-氧代-3-吡啶腈。
12.5-(3-溴-2-甲基咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。
13.1，2-二氫-5-(咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶草酰胺。
14.1，2-二氫-5-(咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮。
15.1，2-二氫-5-(5-氟代咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。
16.3-氨基-1，2-二氫-5-(咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)6-甲基-2-(1H)-吡啶酮。
17.1，2-二氫-5-(2-乙基咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。
18.1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-5-(2-正丙基咪唑〔1，2-a〕-吡啶基-6-)-3-吡啶腈。
19.5-(2-氯咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。
20.1，2-二氫-5-(咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈。
21.1，2-二氫-5-(5-甲基咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈。
22.1，2-二氫-6-甲基-5-(5-甲基咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)2-氧代-3-吡啶腈。
23.1，2-二氫-5-〔2-(1H-咪唑〔1，2-a〕吡啶基-1-)-咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。
24.1，2-二氫-5-(3-氟咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。
25.1，2-二氫-5-(5-氟-2-甲基咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。
26.1，2-二氫-5-(2-乙基-5-氟咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。
27.1，2-二氫-5-(8-氟咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。
28.1，2-二氫-5-(咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-4-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。
29.1，2-二氫-5-(7-甲基咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈。
30.1，2-二氫-5-(2-二甲基氨基甲基咪唑〔1，2-a〕-吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈。
試驗1豚鼠離體心肌的收縮作用取體重300-500克的雄性豚鼠，用棍棒打死，立刻分離出心臟，切出右心室乳頭肌放在含有混合氣體(95%氧和5%二氧化碳)的飽和營養(yǎng)液中，懸掛在馬格奴斯(Magnus)管中。
用Krebs-Henseleif溶液做為營養(yǎng)液，大約以3毫升/分的速度灌注在Magnus管中，試管中的溫度保持在36℃，將混合氣體通入試管。
右心室乳頭肌在1Hz(赫茲)3ms(毫秒)(刺激作用時間)，和閾值×120%(V)條件下進(jìn)行電刺激，用FD儀記錄收縮情況，試驗時對離體右心室乳頭肌施加的負(fù)荷應(yīng)能保證得到最大收縮，將實驗化合物溶解在稀鹽酸中，再將溶液移入Magnus試樣瓶中，將給藥以后與給藥以前的收縮進(jìn)行比較。
這些實驗化合物就是上述實驗中制備的那些化合物。
實驗結(jié)果見表1。
表1試驗化合物 濃度(M) 收縮(%)10-640.7例1 10-588.010-4128.810-634.1例2 10-573.510-4106.4
表1(續(xù))試驗化合物 濃度(M) 收縮(%)10-656.7例7 10-595.710-4129.710-637.9例10 10-576.310-4110.1實驗2麻醉狗心臟的收縮作用用雌性或雄性蒙古狗，使用人工呼吸法吸入Halocene液使其麻醉，觀察強(qiáng)心作用。將導(dǎo)管從股動脈插入胸主動脈，將微型壓力傳感器(Millar)從頸動脈插入左心室，記錄主動脈的脈壓和左心室的脈壓。用血流量計測量左心室壓力的波譜并計算心搏次數(shù)。記錄左心室壓力的一階導(dǎo)數(shù)(Lv dp/dt Max)，做為心臟收縮指標(biāo)。將試驗化合物溶解在生理鹽水中或稀鹽酸或聚乙二醇中。溶液通過導(dǎo)管插入到股靜脈中。
服用試驗化合物后，試驗化合物對增加心肌收縮力的變化，心搏次數(shù)的變化以及用前述方法測得的血壓變化列于表2，表2中的試驗化合物就是上述實例中制備的那些化合物。
表2試驗化合物 心肌收縮 心搏次數(shù) 血壓(化合物例子) 劑量 的變化 的變化 的變化μg/kg (%) (%) (%)10 16 6 -0例1 30 68 15 -5100 97 22 -1710 14 0 -1例6 30 30 5 -2100 58 10 -7例7 10 21 8 030 114 18 -13例10 10 11 2 -230 25 4 -5例14 300 10 6 -61000 41 0 -4
實驗3增進(jìn)冠狀動脈和股動脈的作用用雄性和雌性雜種狗，在用Halocene吸入麻醉和人工呼吸的條件下，在左側(cè)第四肋間隙作胸廓切開術(shù)，在動脈內(nèi)施藥，研究對冠狀動脈和股動脈血液流量的作用。將電磁流量計測頭置入左冠狀動脈回旋支脈和股動脈處，測量兩動脈的血液流量。將空心導(dǎo)管插入並固定在遠(yuǎn)離血液流量測量區(qū)的動脈支脈處，試驗化合物通過導(dǎo)管加入動脈內(nèi)，同時記錄血壓、心搏次數(shù)和心肌攣縮。將試驗化合物溶于生理鹽水、稀鹽酸或聚乙二醇中。其用量以不引起血壓、心搏次數(shù)和心肌攣縮為限。
試驗結(jié)果列于表3。
表3例1化合物 冠狀動脈 股動脈血液流量劑量(微克) 血液流量% %3 25 1810 63 5130 76實驗4抑制血小板的凝集作用使用志願獻(xiàn)血者的血小板，研究由骨膠原(1微克/毫升)引起的血小板凝集作用。
例1化合物的試驗結(jié)果表明，在劑量為3×10-7摩爾、1×10-6摩爾和3×10-6摩爾時，抑制率分別為14%、41%和90%。
上述實驗1～4清楚表明，本發(fā)明提供的化合物具有良好的強(qiáng)心作用，而且顯示出具有血管擴(kuò)張作用，以及抑制血小板的凝集作用。
下面是本發(fā)明的有代表性的一些化合物的急性中毒試驗結(jié)果急性中毒試驗急性中毒試驗使用成鼠和幼鼠口服試驗法進(jìn)行。結(jié)果表明，本發(fā)明提供的化合物具有極低的毒性。具體地說，按3克/公斤劑量服用例1化合物，全部成鼠和幼鼠組(每組4只)均無死亡。
因此，本發(fā)明提供的化合物具有良好的強(qiáng)心作用，極低的毒性和高度安全的特性。極低的毒性是很重要的，考慮到醫(yī)治心力衰竭的藥物或強(qiáng)心劑必須連續(xù)長期服用，因此，本發(fā)明是有重大價值的。
此外，本發(fā)明提供的化合物在對普通狗進(jìn)行口服試驗時，可增進(jìn)心肌盼縮，而不明顯改變心博次數(shù)，且其作用是長效的。作為醫(yī)治心力衰竭的藥物和強(qiáng)心劑，這種長效強(qiáng)心作用也是極其重要的。
綜上所述，可以說，本發(fā)明提供的化合物具有極高的安全性和長效性，是醫(yī)治心力衰竭的良好藥物。
本發(fā)明提供的化合物對醫(yī)治下列疾病具有特效即化合物對醫(yī)治慢性充血性心力衰竭伴有老年心肌梗塞、心瓣炎、擴(kuò)張心肌病、高血壓心臟病等有效。
當(dāng)給上述疾病患者服用本發(fā)明提供的化合物時，作為醫(yī)治心力衰竭劑，對劑量沒有特別的限制，可隨疾病的種類、疾病的程度、化合物的種類、患者的年令等而改變。無論何種疾病，化合物一般為口服或非腸道服用，成年人的日劑量為10毫克～1000毫克，推薦的日服量是10～100毫克，分四次服用。
制劑類型包括散劑、細(xì)粉劑、粒劑、片劑、膠囊劑、栓劑、針劑等?？刹捎脗鹘y(tǒng)的配制方法和傳統(tǒng)的藥劑配制載體將化合物配制成藥劑。
即在配制口服固體制劑時，將載體和需要的粘合劑、分散劑、潤滑劑、著色劑、味覺和氣味改善劑等加至有效成份中，然后，用傳統(tǒng)的方法，將混合物制成片劑、包衣片劑、粒劑、膠囊劑等。
載體包括乳糖、玉蜀黍淀粉、精制糖、葡萄糖、山梨醇、微晶纖維素、二氧化硅等。粘合劑包括聚乙稀醇、聚乙稀醚、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等。分散劑包括淀粉、瓊脂、明膠粉、微晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈣、糊精、果膠等。潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等。著色劑包括允許用作醫(yī)藥填加劑的著色劑。作為味覺和氣味改善劑，可使用可可粉、薄荷醇、芳香族酸、薄荷油、冰片、桂皮粉等。如果需要，片劑和粒劑可以適當(dāng)包糖衣、明膠衣和其它包衣。
在配制針劑時，如果需要補(bǔ)充有效成份，可用pH控制劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、增溶劑等，然后用傳統(tǒng)的方法制成皮下，肌內(nèi)或靜脈注射用的針劑。
下面將本發(fā)明提供的具有代表性的化合物列舉如下。不過，無需說明，本發(fā)明並不局限于此。
實例11，2-二氫-5-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈將23.5克4-二甲基氨基-3-(咪唑〔1，2-a〕吡啶基-6-)-3-丁烯-2-酮溶于230毫升N，N-二甲基甲酰胺中，向溶液中加入9.48克α-氰基乙酰胺和12.2克甲醇鈉，在80-90°下攪拌12小時。冷卻后，減壓蒸餾除去溶劑，加入500毫升水，使殘留物溶解。溶液用600毫升氯仿洗滌，然后向水層中加入約5毫升乙酸，調(diào)節(jié)pH至6.5。冷卻析出結(jié)晶並過濾。結(jié)晶用水、乙腈和乙醚洗滌后，溶于200毫升2.5%的氫氧化鈉溶液中。用活性碳處理。向濾液中加入約7毫升乙酸，調(diào)節(jié)pH至6.5。冷卻析出結(jié)晶並過濾。結(jié)晶用水、乙腈和乙醚洗滌，然后在100毫升N，N-二甲基甲酰胺中重結(jié)晶，可得到13克1，2-二羥基-6-甲基-2-氧代-5-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-3-吡啶腈熔點300℃或更高。
(δ值，ppm，TMS標(biāo)準(zhǔn)化合物，在DMSO-d6中)核磁共振譜(在DMSO-d6中)12.77(b，S)，8.58(1H，m)，8.15(1H，S)，7.92(1H，S)，7.16(1H，S)，7.60(1H，d，J＝9赫茲)，7.22(1H，dd，J＝9，2赫茲)，2.29(3H，S)實例2至例8用與實例1相似的方法得到下述咪唑並〔1，2-a〕吡啶基吡啶酮衍生物。
實例21，2-二氫-6-乙基-5-(2-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈熔點274-278℃(分解)核磁共振譜(在DMSO-d6中)12.68(b，s)，8.44(1H，m)，8.10(1H，S)，7.65(1H，s)，
7.45(1H，d，J＝9赫茲)，7.08(1H，dd，J＝2，9赫茲)，2.52(2H，q，J＝7赫茲)，2.33(3H，s)，1.09(3H，t，J＝7赫茲)。
實例31，2-二氫-6-甲基-5-(2-苯基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-3-吡啶腈熔點＞300℃(分解)核磁共振譜(在DMSO-d6中)12.80(b，s)，8.55(1H，s)，8.37(1H，s)8.17(1H，s)，8.08～7.86(2H，m)，7.62(1H，d，J＝10赫茲)，7.58～7.20(3H，m)，7.23(1H，dd，J＝2，10赫茲)，2.32(3H，s)。
實例41，2-二氫-5-(2-甲氧基甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈熔點＞270℃(分解)核磁共振譜(在DMSO-d6中)12.70(b，s)，8.56(1H，m)，8.14(1H，s)，7.82(1H，s)，7.52(1H，d，J＝9赫茲)，7.18(1H，dd，J＝2，9赫茲)，4.49(2H，S)，3.32(3H，s)，2.28(3H，s)實例51，2-二氫-6-甲基-5-(7-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈熔點＞300℃(分解)
核磁共振譜(在DMSO-d6中)12.74(b，s)，8.36(1H，s)，8.03(1H，s)，7.80(1H，s)，7.50(1H，s)，7.44(1H，s)，2.08(6H，s)。
實例61，2-二氫-6-乙基-5-(2-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈熔點250-252℃(分解)核磁共振譜(在DMSO-d6中)12.72(b，s)，8.58(1H，m)，8.12(1H，s)，7.96(1H，s)，7.64(1H，s)，7.63(1H，d，J＝9赫茲)，7.20(1H，dd，J＝2，9赫茲)，2.49(2H，q，J＝7赫茲)，1.10(3H，J＝7赫茲)。
實例71，2-二氫-6-甲基-5-(2-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈熔點＞260℃(分解)核磁共振譜(在DMSO-d6中)12.80(b，s)，8.50(1H，m)，8.15(1H，s)，7.68(1H，s)，7.49(1H，d，J＝9赫茲)，7.17(1H，dd，J＝2，9赫茲)，2.34(3H，s)，2.28(3H，s)。
實例81，2-二氫-6-甲基-5-(5-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈熔點＞330℃(分解)
核磁共振譜(在DMSO-d6中)12.68(1H，b，s)，8.02(1H，s)，7.88(1H，d，J＝1赫茲)，7.66(1H，d，J＝1赫茲)，7.50(1H，d，J＝10赫茲)，7.08(1H，d，J＝10赫茲)，2.42(3H，s)，2.10(3H，s)。
實例91，2-二氫-6-甲基-5-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈將3克1，2-二氫-6-甲基-5-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈溶于15毫升濃硫酸中，在90℃下攪拌40分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入冰中，加入濃氨水直至其呈堿性。析出結(jié)晶並過濾，水洗后干燥，在N，N-二甲基甲酰胺中重結(jié)晶，可得到2.5克1，2-二氫-6-甲基-5-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3吡啶腈。
熔點300℃或更高。
核磁共振譜(在DMSO-d6中)12.58(b，s)，9.0(b，d，1H)，8.6(b，d，J＝1赫茲)，8.2(1H，s)，7.92(1H，s)，7.7～7.4(3H，b，s)，7.22(1H，dd，J＝2，10赫茲)，3.32(3H，s)。
實例101，2-二氫-6-甲基-5-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)2-氧代-吡啶令1克1，2-二氫-6-甲基-5-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-3-吡啶腈在10毫升85%磷酸中回流18小時。冷卻后，加入水，然后向反應(yīng)混合物中加入濃氨水直至其呈堿性。用氯仿萃取混合物，水洗后用硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去氯仿。殘留物用氯仿-乙醚重結(jié)晶，可得到0.4克1，2-二氫-6-甲基-5-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-氧代-吡啶，熔點290～292℃。
核磁共振譜(在DMSO-d6中)12.62(1H，b，s)，8.0(1H，d，J＝1赫茲)，7.52～7.70(3H，t相同)，7.4(1H，d，J＝9.2赫茲)，7.06(1H，dd，J＝2，10赫茲)，6.52(1H，d，J＝9.2赫茲)，2.38(3H，s)實例115-(3-溴咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈氫溴酸鹽將0.3克1，2-二氫-5-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈溶于10毫升乙酸中。將0.2克溴加入至溶液中，將混合物加熱至30℃。冷卻后，析出白色結(jié)晶，過濾，用乙醚洗滌后，在甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶，可得到0.4克5-(3-溴咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈氫溴酸鹽。熔點300℃或更高。
核磁共振譜(在DMSO-d6中)12.90(b，s)，8.68(1H，s)，8.32(1H，s)，8.24(1H，s)，7.99(1H，d，J＝9赫茲)，7.81(1H，dd，J＝2，9赫茲)，2.30(3H，s)。
實例125-(3-溴-2-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈氫溴酸鹽
用與例11相似的方法處理1，2-二氰-5-(2-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈，可得到5-(3-溴-2-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈氫溴酸鹽。
熔點＞300℃(分解)核磁共振譜(在DMSO-d6中)12.85(6，5)，8.65(1H，d，J＝2赫茲)，8.24(1H，s)7.97(1H，d，J＝9赫茲)，7.82(1H，dd，J＝2，9赫茲)，2.48(3H，s)，2.28(3H，s)。
實例135-(3-氯咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈將0.3克1，2-二氫-5-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈溶于10毫升N，N-二甲基甲酰胺中，再與0.19克N-氯代琥珀酰亞胺在60～80℃下攪拌2小時。冷卻后，減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入水，並過濾，回收固體。令固體物在大量甲醇中重結(jié)晶，可得到0.1克5-(3-氯咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-1，2-二氫-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈。熔點300℃或更高。
核磁共振譜(在DMSO-d6中)12.82(b，s)，8.42(1H，s)，8.22(1H，s)，7.77(1H，s)，7.72(1H，d，J＝9赫茲)，7.37(1H，dd，J＝2，9赫茲)，2.28(3H，s)。
實例145-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-甲氧基-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈3.1克1，2-二氫-5-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-2-氧代-3-吡啶腈，30毫升磷酰氯和5滴二甲基甲酰胺的混合物，在攪拌下回流2小時。減壓蒸餾除去過量的磷酰氯。冷卻，向殘留物中加入氯仿和20%氫氧化鈉，再加入碳酸鈉水溶液直至呈堿性。分餾有機(jī)層。氯仿層用硫酸鎂干燥。蒸餾除去氯仿，令殘留物通過色譜柱進(jìn)行純化，可得到1.9克2-氯-5-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-3-吡啶腈。熔點185～186℃。
核磁共振譜(在DMSO-d6中)8.16(1H，m)，7.86(1H，s)，7.74(1H，d，J＝10赫茲)，7.72(1H，s)，7.68(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝2，10赫茲)，2.6(3H，s)將0.59克上述2-氯-5-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-6-甲基-3-吡啶腈溶于30毫升二氯甲烷和30毫升甲醇混合溶劑中，攪拌下回流3小時。冷卻后，蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入氯仿和水。分餾氯仿，水洗后用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去氯仿。殘留物用苯-正己烷重結(jié)晶，可得到0.75克5-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶腈。熔點195～196℃。
核磁共振譜(在CDCl3中)8.04(1H，m)，7.74(1H，s)，7.7(1H，s)，7.68(1H，d，J＝10赫茲)，7.62(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝2，10赫茲)，
4.07(3H，s)，2.46(3H，s).
下面將實例1～實例8中使用的原料和中間產(chǎn)物在實例15～實例19中加以敘述。
實例151-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-吡啶酮(1)將24.5克鎂裝入2立升四口燒瓶中，在氮氣流中，向燒瓶中滴加8.25克溴乙烷和14毫升四氫呋喃混合溶液。滴加完后，在40分鐘內(nèi)再向混合物中滴加溶有49.25克6-溴咪唑並〔1，2-a〕吡啶和74.25克溴乙烷的300毫升四氫呋喃溶液，同時保持內(nèi)部溫度在50～60℃之間，滴加完后，反應(yīng)混合物在攪拌下回流1小時，制成格氏(Grignard)試劑。
然后，冷卻反應(yīng)混合物，在0-10℃溫度和攪拌條件下，滴加200毫升溶有97.5克2-氯甲基-1-丙烯的四氫呋喃溶液。滴加完后，混合物繼續(xù)攪拌回流2小時。冷卻(30～40℃)后，滴加500毫升含50克氯化銨的水溶液。再冷卻后，向混合物中加入250毫升甲苯，200毫升正己烷和200毫升水。分餾有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌2次，用硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，可得到30.5克(70.9%)6-(2-甲基-2-丙烯基)咪唑並〔1，2-a〕吡啶，沸點118～122℃(0.5毫米汞柱)。
核磁共振譜(在CDCl3中)7.94(1H，m)，7.72(1H，d，J＝1赫茲)，7.56(1H，d，J＝9赫茲)，7.52(1H，d，J＝1赫茲)，7.02(1H，dd，J＝2赫茲)，4.90(1H，d，J＝1赫茲)，4.80(1H，d，J＝1赫茲)，3.28(2H，s)，1.70(3H，s)，(2)在12.3克濃鹽酸、45毫升水和45毫升甲醇的混合溶液中，溶解20克6-異丁烯基咪唑並〔1，2-a〕吡啶，冷卻至-5℃。溶液在-5～0℃下通臭氧4小時。用薄層色譜法判斷反應(yīng)終點。反應(yīng)完后，在冷卻條件下滴加160毫升溶有30.6克亞硫酸鈉的水溶液，控制滴加速度使溫度不超過20℃。然后加入22克固體碳酸氫鈉和適量的食鹽，混合物用氯仿萃取。氯仿萃取液用飽和食鹽水洗滌2次。用硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去氯仿。殘留物進(jìn)行減壓蒸餾純化，可得到14.2克(70.5%)1-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-丙酮。沸點155～159℃(0.4毫米汞柱)。
核磁共振譜(在CDCl3中)8.03(1H，m)，7.64(1H，s)，7.60(1H，d，J＝9赫茲)，7.56(1H，s)，6.95(1H，dd，J＝2，9赫茲)，3.70(2H，s)2.24(3H，s)。
實例161-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-丙酮(1)40毫升乙醇，6.9克6-咪唑並〔1，2-a〕-吡啶醛和10.6克硝基乙烷與30滴正丁胺的混合液，在攪拌下回流14小時，然后加入少量乙胺，使混合物進(jìn)一步攪拌回流18小時。熱過濾除去不溶物。再加入50毫升乙醇和150毫升乙醚，再次過濾除去不溶物。減壓蒸餾除去溶劑，殘留物用乙醇重結(jié)晶兩次，可得到1.14克6-(2-硝基-1-丙烯基)咪唑並〔1，2-a〕吡啶。熔點190～192℃(分解)。
核磁共振譜(在CDCl3中)8.30(1H，d，J＝2赫茲)，8.04(1H，d，J＝1赫茲)，
7.73(1H，d，J＝1赫茲)，7.70(1H，d，J＝9赫茲)，7.66(1H，d，J＝1赫茲)，7.26(1H，dd，J＝2，9赫茲)，2.52(3H，d，J＝1赫茲)。
(2)25毫升水，25毫升乙醇，1.14克6-(2-硝基-1-丙烯基)咪唑並〔1，2-a〕吡啶和100克氯化亞鐵，一起加熱至80℃。攪拌下加入2.5毫升濃鹽酸，混合物攪拌回流1小時。熱過濾除去不溶物。用乙醇充分洗滌，減壓蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入碳酸氫鈉水溶液?；旌衔镉寐确螺腿　Ｋ春笥昧蛩徭V干燥。減壓蒸餾除去氯仿。殘留物用色譜柱分離純化，可得到500毫克1-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-丙酮。
核磁共振譜與實例15相同。
實例17除了用6-溴-2-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶、6-溴-2-苯基咪唑並〔1，2-a〕吡啶、6-溴-2-甲氧基甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶、6-溴-7-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶或6-溴-5-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶代替例15中的6-溴咪唑並〔1，2-a〕吡啶以及用2-氯甲基-1-丁烯代替2-氯甲基-1-丙烯之外，反應(yīng)采用與實例15相似的處理方法，可分別得到相應(yīng)的丙烯、丁烯、丙烷和丁酮衍生物。下面給出這些化合物的核磁共振譜。其中化合物①～⑦與例15(1)相對應(yīng)，化合物⑧～(14)與實例15(2)相對應(yīng)。
①2-甲基-6-(2-甲基-2-丙烯基)咪唑並〔1，2-a〕吡啶核磁共振譜(在CDCl3中)
7.84(1H，m)，7.44(1H，d，J＝9赫茲)，7.28(1H，s)，6.97(1H，dd，J＝2，9赫茲)，4.87(1H，s)，4.78(1H，s)，3.25(2H，s)，2.44(3H，s)，1.70(3H，s)。
②6-(2-甲基-2-丙烯基)-2-苯基咪唑並〔1，2-a〕吡啶熔點122～125℃核磁共振譜(在CDCl3中)7.96(1H，d，J＝2赫茲)，7.98～7.78(2H，m)，7.77(1H，s)，7.53(1H，d，J＝9赫茲)，7.52～7.20(3H，m)，7.01(1H，dd，J＝2，7赫茲)，4.87(1H，s)，47.8(1H，s)，3.27(2H，s)，1.70(3H，s)。
③2-甲氧基甲基-6-(2-甲基-2-丙烯基)咪唑並〔1，2-a〕吡啶核磁共振譜(在CDCl3中)7.86(1H，m)，7.48(1H，s)，7.46(1H，d，J＝9赫茲)，6.99(1H，dd，J＝2，9赫茲)，4.86(1H，s)，4.76(1H，s)，4.61(2H，s)，3.84(3H，s)，3.26(2H，s)，1.70(3H，s)。
④7-甲基-6-(2-甲基-2-丙烯基)咪唑並〔1，2-a〕吡啶核磁共振譜(在CDCl3中)7.82(1H，s)，7.50(1H，s)，7.42(1H，s)，7.34(1H，s)，4.85(1H，s)，4.54(1H，s)，3.20(2H，s)，2.28(3H，s)，1.76(3H，s)。
⑤6-(2-乙基-2-丙烯基)咪唑並〔1，2-a〕吡啶核磁共振譜(在CDCl3中)7.90(1H，m)，7.56(1H，s)，7.52(1H，d，J＝9赫茲)，7.50(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝2，9赫茲)，4.88(1H，d，J＝1赫茲)，4.76(1H，d，J＝1赫茲)，3.29(2H，s)，2.00(2H，q，J＝7赫茲)，1.04(3H，t，J＝7赫茲)。
⑥6-(2-乙基-2-丙烯基)-2-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶核磁共振譜(在CDCl3中)7.80(1H，m)，7.39(1H，d，J＝9赫茲)，7.24(1H，s)，6.92(1H，dd，J＝2，9赫茲)，4.86(1H，s)，4.74(1H，s)，3.25(2H，s)，2.38(3H，s)，1.99(2H，q，J＝7赫茲)，1.02(3H，t，J＝7赫茲)。
⑦5-甲基-6-(2-甲基-2-丙烯基)咪唑並〔1，2-a〕吡啶核磁共振譜(在CDCl3中)7.66(1H，d，J＝2赫茲)，7.50(1H，d，J＝10赫茲)，7.46(1H，d，J＝2赫茲)，7.02(1H，d，J＝2赫茲)，4.82(1H，s)，4.56(1H，s)，3.34(2H，s)，2.50(3H，s)，1.74(3H，s)⑧1-(2-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-丙酮核磁共振譜(在CDCl3中)7.93(1H，m)，7.47(1H，d，J＝9赫茲)，7.30(1H，s)，
6.94(1H，dd，J＝2，9赫茲)，3.66(2H，s)，2.44(3H，s)，2.22(3H，s)。
⑨1-(2-苯基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-2-)-2-丙酮熔點144～147℃核磁共振譜(在CDCl3中)8.10～7.82(4H，m)，7.80(1H，s)，7.58(1H，d，J＝10赫茲)，7.55～7.24(3H，m)，6.96(1H，dd，J＝2.10赫茲)，3.68(1H，s)，2.24(3H，s)⑩1-(2-甲氧甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-2-)-2-丙酮核磁共振譜(在CDCl3中)7.90(1H，m)，7.50(1H，s)，7.48(d，J＝9赫茲)，6.94(1H，dd，J＝2，9赫茲)，4.60(2H，s)，3.68(2H，s)，3.48(3H，s)，2.24(3H，s)。
(11)1-(7-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-2-)-2-丙酮熔點123～125℃核磁共振譜(在CDCl3中)7.90(1H，s)，7.53(1H，s)，7.45(1H，s)，7.38(1H，s)，3.68(2H，s)，2.24(6H，s)。
(12)1-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-2-)-2-丁酮核磁共振譜(在CDCl3中)7.98(1H，d，J＝2赫茲)，7.56(1H，s)，7.53(1H，d，
J＝9赫茲)，7.50(1H，s)，9.64(1H，dd，J＝2，9赫茲)，3.64(2H，s)，2.52(2H，q，J＝7赫茲)，1.06(3H，t，J＝7赫茲)。
(13)1-(2-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-2-)-2-丁酮核磁共振譜(在CDCl3中)7.76(1H，m)，7.30(1H，d，J＝9赫茲)，7.12(1H，s)，6.76(1H，dd，J＝2，9赫茲)，3.48(2H，s)，2.40(2H，q，J＝7赫茲)，2.30(3H，s)，0.94(3H，t，J＝7赫茲)。
(14)1-(5-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-2-)-2-丙酮熔點70～73℃核磁共振譜(在CDCl3中)7.61(1H，d，J＝1赫茲)，7.46(1H，d，J＝10赫茲)，7.42(1H，d，J＝1赫茲)，6.92(1H，d，J＝10赫茲)，3.92(1H，d，J＝10赫茲)，3.71(2H，s)，2.44(3H，s)，2.12(3H，s)。
實例184-二甲基氨基-3-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-3-丁烯-2-酮將33.17克1-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-丙酮溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺中，再與45.4克N，N-二甲基甲酰胺乙醛縮二甲醇在80℃下攪拌1小時。冷卻后，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠色譜進(jìn)行純化(洗滌液為氯仿-甲醇＝97∶3)，得到32.46克(74.5%)4-二甲基氨基-3-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-3-丁烯-2-酮。
核磁共振譜(在CDCl3中)7.94(1H，m)，7.63(2H，s)，7.57(1H，d，J＝9赫茲)7.55(1H，s)，7.02(1H，dd，J＝2，9赫茲)，2.8(6H，s)，2.04(3H，s)。
實例19下述的①～⑦二甲基氨基乙基衍生物可用與實例18相似的方法制得。
①4-二甲基氨基-3-(2-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-3-丁烯-2-酮核磁共振譜(在CDCl3中)7.87(1H，d，J＝2赫茲)，7.66(1H，s)，7.48(1H，d，J＝9赫茲)，7.32(1H，s)，6.98(1H，d，J＝2，9赫茲)，2.78(6H，s)，2.46(3H，s)，2.02(3H，s)。
②4-二甲基氨基-3-(2-苯基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-3-丁烯-2-酮熔點高于253℃(分解)核磁共振譜(在CDCl3中)8.28(1H，s)，8.18(1H，s)，8.01～7.78(2H，m)，7.76(1H，s)，7.55～7.20(4H，m)，6.97(1H，dd，J＝1，9赫茲)。2.76(6H，s)，2.05(3H，s)。
③4-二甲基氨基-3-(7-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-3-丁烯-2-酮熔點193～198℃(分解)。
核磁共振譜(在CDCl3中)7.88(1H，s)，7.66(1H，s)，7.53(1H，d，J＝1赫茲)，3.45(1H，d，J＝1赫茲)，7.41(1H，s)，7.76(6H，s)，2.21(3H，s)，1.96(3H，s)。
④4-二甲基氨基-3-(2-甲氧基甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-3-丁烯-2-酮熔點163～165℃(分解)核磁共振譜(在CDCl3中)7.86(1H，d，J＝2赫茲)，7.60(1H，s)，7.50(1H，s)，7.46(1H，d，J＝10赫茲)，6.98(1H，dd，J＝2，10赫茲)，4.6(2H，s)，3.84(3H，s)，2.78(6H，s)，2.0(3H，s)，⑤1-二甲基氨基-2-(咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-1-戊烯-3-酮核磁共振譜(在CDCl3中)7.92(1H，d，J＝2赫茲)，7.64(1H，s)，7.62(1H，d，J＝1赫茲)，7.60(1H，d，J＝9赫茲)，7.52(1H，d，J＝1赫茲)，7.00(1H，dd，J＝2，9赫茲)，2.77(6H，s)，2.28(2H，q，J＝7赫茲)，1.01(3H，t，J＝7赫茲)。
⑥1-二甲基氨基-2-(2-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-戊烯-3-酮核磁共振譜(在CDCl3中)
7.80(1H，d，J＝2赫茲)，7.56(1H，s)，7.36(1H，d，J＝9赫茲)，7.24(1H，s)，6.90(1H，dd，J＝2，9赫茲)，2.70(6H，s)，2.36(3H，s)，2.21(2H，q，J＝7赫茲)，0.92(3H，t，J＝7赫茲)。
⑦1-二甲基氨基-2-(5-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶基-6-)-2-丙烯-3-酮核磁共振譜(在CDCl3中)7.68(2H，s)，7.52(1H，d，J＝10赫茲)，7.47(1H，s)，7.04(1H，d，J＝10赫茲)，2.74(6H，s)，2.48(3H，s)，1.95(3H，s)。
雖然在參考的實施例中已經(jīng)對本發(fā)明作了詳細(xì)說明，不過，對于有技術(shù)專長的人來說，在不違反本發(fā)明精神和范圍的條件下，可以進(jìn)行各種變動和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.具有下述化學(xué)式的化合物的制備方法
其特征在于其中R1代表氫原子、低級烷基、苯基、-CH2R4基團(tuán)，其中R4為低級烷氧基，或化學(xué)式為
的基團(tuán)，其中R5和R6是氫原子或低級烷基；R2代表氫原子或鹵原子；R3代表氫原子、低級烷基或鹵原子；W代表氫原子或低級烷基；Z代表氫原子或低級烷基，或其互變異構(gòu)體及其可藥用的鹽，包括具有下述化學(xué)式的化合物
其中，R7和R8代表同種和不同種的低級烷基，R1、R2、R3W和Z意義同前，或其互變異構(gòu)體與α-氰基乙酰胺之間的反應(yīng)。
2.具有下述化學(xué)式的化合物的制備方法
特征在于其中R1代表氫原子、低級烷基、苯基、-CH2R4基團(tuán)，其中R4為低級烷氧基或化學(xué)式為
的基團(tuán)，其中R5和R6是氫原子或低級烷基;R2代表氫原子或鹵原子;R3代表氫原子、低級烷基或鹵原子;W代表氫原子或低級烷基;Z代表氫原子或低級烷基，或其互變異構(gòu)體及其可藥用的鹽，包括具有下述分子式的化合物
其中R1、R2、R3和W意義同前與具有下述化學(xué)式的化合物之間的反應(yīng)。
其中R7和R8代表同種或不同種的低級烷基，Z的意義同前?？芍频镁哂邢率龌瘜W(xué)式的化合物
其中R1、R2、R3、R7、R8、W和Z意義同前。然后再用所得到的化合物與α-氰基乙酰胺反應(yīng)。
3.具有下述化學(xué)式的化合物的制備方法
其中R1代表氫原子、低級烷基、苯基、-CH2R4基團(tuán)，其中R4為低級烷氧基或化學(xué)式為
的基團(tuán)，其中R5和R6是氫原子或低級烷基;R2代表氫原子或鹵原子;R3代表氫原子、低級烷基或鹵原子;W代表氫原子或低級烷基;Z代表氫原子或低級烷基，或其互變異構(gòu)體，及其可藥用的鹽，它包括熱處理具有下述化學(xué)式的化合物
其中R1、R2、R3、W和Z意義同前，或其互變異構(gòu)體。
4.具有下述化學(xué)式的化合物的制備方法
其特征在于，R1代表氫原子、低級烷基、苯基、-CH2R4基團(tuán)，其中R4為低級烷氧基或化學(xué)式為
的基團(tuán)，其中R5和R6是氫原子或低級烷基;R2代表氫原子或鹵原子;R3代表氫原子、低級烷基或鹵原子;W代表氫原子或低級烷基;Z代表氫原子或低級烷基;或其互變異構(gòu)體，及其可藥用的鹽，包括具有下述化學(xué)式的化合物
其中R1、R2、R3、W和Z意義同前，或其互變異構(gòu)體的霍夫曼重排(Hoffmann Rearrangement)。
5.具有下述化學(xué)式的化合物的制備方法
特征在于其中R1代表氫原子、低級烷基、苯基、-CH2R4基團(tuán)，其中R4為低級烷氧基或化學(xué)式為
的基團(tuán)，其中R5和R6是氫原子或低級烷基;R2代表氫原子或鹵原子;R3代表氫原子、低級烷基或鹵原子;W代表氫原子或低級烷基;Z代表氫原子或低級烷基，或其互變異構(gòu)體，及其可藥用的鹽，包括在無機(jī)酸水溶液中熱處理具有下述化學(xué)式的化合物
其中R1、R2、R3、W和Z意義同前，或其互變異構(gòu)體。
6.具有下述化學(xué)式的化合物的制備方法
其中R1代表氫原子、低級烷基、苯基、-CH2R4基團(tuán)，其中R4為低級烷氧基，或化學(xué)式為
的基團(tuán)，其中R5和R6是氫原子或低級烷基;R2代表氫原子或鹵原子;R3代表氫原子、低級烷基或鹵原子;W代表氫原子或低級烷基;Y代表氰基、羧酰胺基、氫原子、氨基或鹵原子;Z代表氫原子或低級烷基及其可藥用的鹽，包括具有下述化學(xué)式的化合物
其中R1、R2、R3、W、Y和Z意義同前，與甲醇的堿金屬鹽之間的反應(yīng)。
7.具有下述化學(xué)式的化合物的制備方法
其中R1代表氫原子、低級烷基、苯基、-CH2R4基團(tuán);其中R4為低級烷氧基或化學(xué)式為
的基團(tuán)，其中R5和R6是氫原子或低級烷基;R2代表氫原子或鹵原子;R3代表氫原子、低級烷基或鹵原子;W代表氫原子或低級烷基;Y代表氰基、羧酰胺基、氫原子、氨基或鹵原子;Z代表氫原子或低級烷基，及其可藥用的鹽，包括具有下述化學(xué)式的化合物
其中R1、R2、R3、W、Y和Z意義同前，或其互變異構(gòu)體，與甲基鹵或甲硫醚之間的反應(yīng)。
8.具有下述化學(xué)式的化合物的制備方法
其中R1代表氫原子、低級烷基、苯基、-CH2R4基團(tuán)，其中R4為低級烷氧基或化學(xué)式為
的基團(tuán)，其中R5和R6是氫原子或低級烷基;R3代表氫原子、低級烷基或鹵原子;W代表氫原子或低級烷基;X代表氫原子或甲基;Y代表氰基、羧酰胺基、氫原子、氨基或鹵原子;Z代表氫原子或低級烷基;Hal代表氯或溴原子，或其互變異構(gòu)體及其可藥用的鹽，包括具有下述化學(xué)式的化合物
其中R1、R3、W、X、Y和Z意義同前，或其互變異構(gòu)體，與氯或溴，或任一種N-氯代琥珀酰亞胺，或N-溴代琥珀酰亞胺之間的反應(yīng)。
專利摘要
具有下述化學(xué)式的5-(6-咪唑并〔1，2-a〕吡啶基)吡啶衍生物(2)。其中X代表氫原子或甲基；Y代表氰基、羧酰胺基、氫原子、氨基或鹵原子；Z代表氫原子或低級烷基；W代表氫原子或低級烷基；R
文檔編號A61K31/44GK86102812SQ86102812
公開日1986年11月26日 申請日期1986年3月25日
發(fā)明者三宅一俊, 須田真次, 大原秀人, 小川利明, 山井基實 申請人:衛(wèi)材株式會社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan