專利名稱:一種羥乙基淀粉注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用作血漿代用品的羥乙基淀粉注射液及其制備方法和應(yīng)用，尤其是提供一種羥乙基淀粉(200/0.5)注射液。屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
羥乙基淀粉是第三代人造膠體，是由高分子量支鏈淀粉經(jīng)降解、羥乙基化并進(jìn)一步加工處理后制成。按分子量劃分，有低分子量羥乙基淀粉(Mw40000～7000D)、中分子量羥乙基淀粉(Mw1300000～2000000D)和高分子量羥乙基淀粉(Mw4500000～4800000D)。按取代程度劃分，有低取代級羥乙基淀粉(Ms0.3～0.5)和高取代級羥乙基淀粉(Ms0.6～0.7)。在臨床上，其被廣泛應(yīng)用于人造血漿代用品。
CN1650885A中公布了一種注射用羥乙基淀粉及其制備方法。CN1235833A、CN1195527A公布了羥乙基淀粉的注射液，由羥乙基淀粉和氯化鈉組成，但其使用時，存在容易引起高氯性代謝性酸中毒的不足。

發(fā)明內(nèi)容為提高臨床使用的安全性和有效性，本發(fā)明旨在提供一種臨床使用更加安全的羥乙基淀粉注射液以及其制備方法。
本發(fā)明技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種羥乙基淀粉注射液，含羥乙基淀粉和電解質(zhì)水溶液，所述的電解質(zhì)水溶液中含Ca2+、Mg2+、K+、Na+、Cl-和乳酸根(C3H5O3-)，含或不含葡萄糖，且按克分子比(摩爾比)計算，Ca2+2.0～3.0、Mg2+0.4～0.5、K+2.5～3.5、Na+120～160、Cl-110～140、乳酸根(C3H5O3-)25～30、葡萄糖0～10。
其中，上述所述的羥乙基淀粉注射液，其中所述的電解質(zhì)水溶液中含乳酸鈉、氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀和葡萄糖。
作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，所述的羥乙基淀粉注射液，其中每100ml注射液中含羥乙基淀粉6g，氯化鈉672mg，乳酸鈉317mg，葡萄糖(C6H12O6·H2O)99mg，氯化鈣(CaCl2·2H2O)37mg，氯化鉀22mg，氯化鎂(MgCl2·6H2O)9mg，余量為水。
更優(yōu)選地，上述所述的羥乙基淀粉注射液，其中所述的羥乙基淀粉為羥乙基淀粉(200/0.5)，即其平均分子量為200000道爾頓(D)，平均克分子取代級為0.5。
本發(fā)明上述所述的羥乙基淀粉注射液，優(yōu)選其pH值為5～7。
上述所述的羥乙基淀粉注射液，可用作人造血漿代用品。如用于治療低血容量休克，例如失出血性休克、感染性休克、燒傷及創(chuàng)傷性休克；或者減少手術(shù)血用量，如急性等容血液稀釋，治性血液性稀釋等。
本發(fā)明所述的羥乙基淀粉注射液中，含有正常生理水平的鈣。在水中氯化鈣離解成Ca++和Cl-。這些是體液的正常組分，機(jī)體各種生理功能依賴于它們吸收和排泄間的平衡。體內(nèi)的鈣約有80％以不溶性鹽形式通過糞便排出體外，其余20％通過尿液排出體外。
本發(fā)明的羥乙基淀粉注射液也含有正常生理水平的鈉。另外，與血容量擴(kuò)充藥的0.9％氯化鈉溶液相比，其氯含量更接近與血中正常生理水平。水中氯化鈉離解成Na+和Cl-。鈉是細(xì)胞外液體中主要的陽離子，在體液療法和電解質(zhì)失調(diào)時扮演重要的角色。當(dāng)氧和二氧化碳在紅細(xì)胞交換時，Cl-是緩沖液中的重要組成部分。Na+和Cl-的分布和排泄主要通過腎臟控制，以維持體內(nèi)吸收和排泄的平衡。
本發(fā)明所述的羥乙基淀粉注射液也含有略低于正常生理水平的鉀和鎂。在水中氯化鉀離解成K+和Cl-。在血漿和細(xì)胞外液體中發(fā)現(xiàn)有低濃度鉀(在健康成人中為3.5～5.0mEq/L)，它是細(xì)胞內(nèi)最豐富的陽離子(細(xì)胞內(nèi)液中為160mEq/L)。鉀在電解質(zhì)平衡中有重要的作用。正常情況下吸收的鉀大約有80-90％從尿中排泄掉，剩下的在糞便中排泄，還有一小部分從汗中排泄。腎臟無好的保鉀作用，以至于在禁食或自由膳食攝取鉀的病人中，鉀繼續(xù)從身體中丟失直到鉀的耗盡。水中氯化鎂離解成Mg++和Cl-。Mg++在血漿中濃度低(1.5-2.5mEq/L)，是細(xì)胞內(nèi)的主要離子。
本發(fā)明所述的羥乙基淀粉注射液中可以含有葡萄糖。溶液中含以葡萄糖形式存在的碳水化合物，產(chǎn)生血糖，提供熱量，也有助于將肝糖原的損耗降低到最小水平，達(dá)到節(jié)約蛋白的作用。注射的葡萄糖，腸道外經(jīng)過氧化變成二氧化碳和水。
另外，本發(fā)明的羥乙基淀粉注射液中還含有乳酸。水中乳酸鈉離解成Na+和C3H5O3-。乳酸根陰離子為堿性，通過肝臟同時除去乳酸和氫離子。在肝臟中，乳酸被代謝為糖元，最終被氧化代謝，轉(zhuǎn)化成二氧化碳和水。當(dāng)乳酸正常產(chǎn)生和利用，不會引起乳酸代謝紊亂，乳酸根陰離子可以作為碳酸氫根的替代源。由于乳酸的代謝轉(zhuǎn)化依靠完整的細(xì)胞氧化過程，對由休克或其他的一些代謝失調(diào)包括身體組織的灌注減少導(dǎo)致酸中毒病人，乳酸不自作為碳酸氫根的替代源或無效。當(dāng)氧化活動沒有影響時，乳酸的代謝需要1-2個小時。
本發(fā)明的注射液，其中羥乙基淀粉，尤其羥乙基淀粉(200/0.5)輸入人體后，由血清α淀粉酶不斷降解，平均分子量不斷下降，其低分子量(70000D)成分經(jīng)腎小球快速濾過排出；半衰期t1/2α3.35小時，t1/2β大于12小時。水結(jié)合力維持時間達(dá)24小時，1周后幾乎完全自體內(nèi)消除。
本發(fā)明的羥乙基淀粉注射液，可用于靜脈滴注。開始的10-20ml要緩慢輸入，密切觀察反應(yīng)。由于其血液稀釋效應(yīng)，每日劑量及輸入速度應(yīng)根據(jù)失血量和血液濃縮程度以及病人的年齡、體重和臨床條件決定。給藥劑量通常在500～1000ml/天。如治療和預(yù)防血容量不足和休克，其每日最大劑量為33ml/kg體重/天，最大輸注速度為20ml/kg體重/小時。
本發(fā)明的羥乙基淀粉注射液，其Cl-水平比0.9％氯化鈉注射液更接近于正常生理范圍，并含有接近生理水平Ca2+、Mg2+、K+、Na+、C3H5O3-、葡萄糖等電解質(zhì)，擴(kuò)容作用與其氯化鈉注射液相當(dāng)。對外科手術(shù)病人采用本品治療，與其氯化鈉注射液相比，可以減少失血量，減少血液制品的需要量。同時，對腎功能的損害作用較小，不會產(chǎn)生高氯性代謝性酸中毒，臨床使用更加安全，有效地解決了目前臨床上使用的羥乙基淀粉注射液產(chǎn)生的高氯性代謝性酸中毒，提高臨床使用的安全性和有效性。而且可節(jié)約臨床用血，在很大程度上解決了血源緊張問題，減少了異體輸血的并發(fā)癥，還大大提高了容量治療的有效性和安全性，并由此對疾病的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生有益的影響。
本發(fā)明實(shí)施例1的羥乙基淀粉注射液，經(jīng)隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)，并與羥乙基淀粉氯化鈉注射液相比較。對于選擇性非心臟外科手術(shù)病人中，采用實(shí)施例1的羥乙基淀粉注射液(1.6±1.0L)或羥乙基淀粉氯化納注射液(1.4±1.0L)治療，用來評價本發(fā)明的羥乙基淀粉注射液對伴隨失血在500ml以上外科手術(shù)的療效和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的羥乙基淀粉注射液和羥乙基淀粉氯化納注射液的擴(kuò)容作用相當(dāng)。本發(fā)明的羥乙基淀粉注射液組輸注2.1L±1.0L，與接受相似體積(2.2L±1.2L)的羥乙基淀粉氯化納注射液相比，其失血較少，需要補(bǔ)充的血液制品劑量也較低，表明本發(fā)明的羥乙基淀粉注射液作用優(yōu)于其氯化納注射液。
最佳實(shí)施方式以下通過最佳實(shí)施例來進(jìn)一步說明本
發(fā)明內(nèi)容
，尤其是通過最佳實(shí)施方式來說明本發(fā)明所述的羥乙基淀粉注射液的制備過程。所提供的實(shí)施例僅為了解釋或說明本發(fā)明，對發(fā)明的主旨不構(gòu)成限定。
實(shí)施例1取羥乙基淀粉(200/0.5)6Kg，加注射用水適量，加熱溶解使羥乙基淀粉溶解，放冷(50℃以下)，依次加入氯化鈉672g，乳酸鈉317g，葡萄糖99g，氯化鈣37g，氯化鉀22g，氯化鎂9g，攪拌使溶解，加注射用水至100L，調(diào)pH值至5～7，再加0.05％的活性炭攪拌30分鐘，精濾，檢查含量及pH值合格后，分裝至500ml硬質(zhì)玻璃瓶中，壓蓋，滅菌。本品性狀為澄明、淡黃色到琥珀色的溶液。經(jīng)初步穩(wěn)定性研究，其對熱穩(wěn)定，儲藏需避免強(qiáng)光照射。
實(shí)施例2取羥乙基淀粉(200/0.5)6Kg，加注射用水適量，加熱溶解使羥乙基淀粉溶解，放冷(50℃以下)，依次加入氯化鈉605g，乳酸鈉285g，葡萄糖50g，氯化鈣33g，氯化鉀20g，氯化鎂8.1g，攪拌使溶解，加注射用水至100L，調(diào)pH值至5～7，再加0.05％的活性炭攪拌30分鐘，精濾，檢查含量及pH值合格后，分裝至500ml硬質(zhì)玻璃瓶中，壓蓋，滅菌。本品性狀為澄明、淡黃色到琥珀色的溶液。儲藏需避免強(qiáng)光照射。
實(shí)施例3取羥乙基淀粉(200/0.5)6Kg，加注射用水適量，加熱溶解使羥乙基淀粉溶解，放冷(50℃以下)，依次加入氯化鈉740g，乳酸鈉345g，葡萄糖100g，氯化鈣40g，氯化鉀24g，氯化鎂10g，攪拌使溶解，加注射用水至100L，調(diào)pH值至5～7，再加0.05％的活性炭攪拌30分鐘，精濾，檢查含量及pH值合格后，分裝至500ml硬質(zhì)玻璃瓶中，壓蓋，滅菌。儲藏需避免強(qiáng)光照射。
已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例對本發(fā)明作了描述。應(yīng)當(dāng)理解的是前面的描述和實(shí)施例僅僅為了舉例說明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計出本發(fā)明的多種替換方案和改進(jìn)方案，其均應(yīng)被理解為在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種羥乙基淀粉注射液，含羥乙基淀粉和電解質(zhì)水溶液，所述的電解質(zhì)水溶液中含Ca2+、Mg2+、K+、Na+、Cl-和乳酸根(C3H5O3-)，含或不含葡萄糖，且按克分子比(摩爾比)計算，Ca2+2.0～3.0、Mg2+0.4～0.5、K+2.5～3.5、Na+120～160、Cl-110～140、乳酸根(C3H5O3-)25～30、葡萄糖0～10。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的羥乙基淀粉注射液，其中，所述的電解質(zhì)水溶液中含乳酸鈉、氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀和葡萄糖。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1-2所述的羥乙基淀粉注射液，其中每100ml注射液中，羥乙基淀粉6g，氯化鈉672mg，乳酸鈉317mg，葡萄糖(C6H12O6·H2O)99mg，氯化鈣(CaCl2·2H2O)37mg，氯化鉀22mg，氯化鎂(MgCl2·6H2O)9mg，余量為水。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1-3所述的羥乙基淀粉注射液，其中所述的羥乙基淀粉為羥乙基淀粉(200/0.5)，即其平均分子量為200000 D，平均克分子取代級為0.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1-4所述的羥乙基淀粉注射液，其pH值為5～7。
6.權(quán)利要求
1-5所述的羥乙基淀粉注射液作為血漿代用品的應(yīng)用。
專利摘要
本發(fā)明提供一種用作血漿代用品的羥乙基淀粉注射液及其制備方法和應(yīng)用，尤其是提供一種羥乙基淀粉(200/0.5)注射液。與已有的羥乙基淀粉注射液相比，其臨床應(yīng)用更加安全和有效，對腎功能的損害作用較小，不會產(chǎn)生高氯性代謝性酸中毒。
文檔編號A61P7/00GK1994316SQ200710000107
公開日2007年7月11日 申請日期2007年1月5日
發(fā)明者李德剛, 徐自奧, 徐玉梅 申請人:李曉祥導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan