本發(fā)明屬于藥物制劑，具體涉及一種改善穩(wěn)定性和溶出的葉酸壓片及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、天然葉酸屬于低分子量的b族水溶性維生素，人體不能合成和轉(zhuǎn)化，幾乎參與體內(nèi)所有的甲基化的生化代謝過(guò)程，葉酸缺乏可致臨床多種疾病，如葉酸缺乏巨幼紅細(xì)胞貧血，新生兒神經(jīng)管畸形。葉酸穩(wěn)定性較差，葉酸對(duì)酸、堿、濕、熱以及光都比較敏感，因此如何解決葉酸片劑的穩(wěn)定性和分散性成為需要解決的問(wèn)題。濕法制粒制備工藝是藥物片劑制備常規(guī)工藝，但是需要加水并干燥，葉酸在濕法制粒工藝中質(zhì)量不穩(wěn)定，產(chǎn)生雜質(zhì)，特別是雜質(zhì)a容易超標(biāo)。而中國(guó)藥典中對(duì)雜質(zhì)a要求非常嚴(yán)格。因此對(duì)葉酸片劑的穩(wěn)定性提出了較高的要求。此外，葉酸的吸收主要發(fā)生在在小腸絨毛上皮細(xì)胞，小腸部位環(huán)境ph約4.5-5.5，葉酸在此ph環(huán)境下也較為未定。葉酸在酸性和堿性條件下表現(xiàn)都不穩(wěn)定，會(huì)降解為各類(lèi)雜質(zhì)。葉酸在胃液的強(qiáng)酸性環(huán)境下會(huì)快速轉(zhuǎn)化為各類(lèi)雜質(zhì)，降低葉酸的有益活性。為了減緩葉酸片在胃液中的溶出，加入大密度不溶性的磷酸氫鈣，減緩葉酸片劑在胃液中的溶出。但是一方面，大量的大密度不溶性無(wú)機(jī)成分，也會(huì)影響葉酸在小腸部分的溶出；另一方面，磷酸氫鈣為脆性輔料，可壓性比較差，造成葉酸片劑硬度低，在運(yùn)輸過(guò)程中容易造成磕碰，損壞；而且葉酸片劑中葉酸含量較低，磷酸氫鈣的使用會(huì)降低葉酸片劑的分散均勻性。

2、cn115969799a公開(kāi)了一種葉酸片的制備方法，包括以下步驟：包含以下步驟：(1)先將葉酸、微晶纖維素、崩解劑、膠態(tài)二氧化硅于濕法混合制粒機(jī)中預(yù)混，預(yù)混的具體參數(shù)為：攪拌轉(zhuǎn)速為80-100rpm/min，切割轉(zhuǎn)速為1300-2200rpm/min，預(yù)混時(shí)間為3-30min；(2)再加入磷酸氫鈣、潤(rùn)滑劑總混，得到總混粉，總混的具體參數(shù)為：混合轉(zhuǎn)速為8-15rpm/min，總混時(shí)間為10-30min；(3)將總混粉壓片。該專利使用濕法制粒，不可避免會(huì)造成葉酸片劑的不穩(wěn)定。cn114767645a公開(kāi)了一種葉酸片及其制備方法，包括如下質(zhì)量百分?jǐn)?shù)的原料組分：葉酸1％～10％；微晶纖維素8％～55％；預(yù)膠化淀粉8％～35％；二氧化硅0.1％～1％；硬脂酸和/或其金屬鹽0.5％～1.5％；磷酸氫鈣15％～65％；所述二氧化硅選自evonik?r972和evonik200中的一種或兩種。該專利使用特定的二氧化硅，改善了物料流動(dòng)性，而且前期控制藥物釋放能減緩5-10個(gè)百分點(diǎn)，且提高最終葉酸的溶出。但是該專利仍無(wú)法避免葉酸片劑在胃液酸性條件(ph約1.2)下的溶出，仍會(huì)造成葉酸片在胃液中的溶出和損失。cn112336692a公開(kāi)了一種葉酸片及其制備方法，由葉酸及可接受的輔料包括穩(wěn)定劑、賦形劑、潤(rùn)滑劑組成，采用干法制粒壓片工藝制備而成；葉酸片單位制劑中含葉酸0.4-1.0mg；所述的穩(wěn)定劑的用量為10-20mg，賦形劑的用量為80-100mg、潤(rùn)滑劑的用量為0.5-2mg。所述穩(wěn)定劑選自羥丙甲基纖維素、聚維酮、聚乙二醇、硬脂酸、山崳酸甘油酯、棕櫚蠟、硬脂富馬酸鈉中的一種或一種以上組合物。該專利通過(guò)穩(wěn)定劑的使用，是葉酸片在ph5-7條件下快速溶出，但是仍未解決在胃液中溶出損失問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決現(xiàn)有技術(shù)葉酸片存在的穩(wěn)定性不好以及溶出問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種改善穩(wěn)定性和溶出的葉酸壓片及其制備方法，通過(guò)各組分的合理配伍，特別是不同膠化度的淀粉復(fù)配使用，同時(shí)提高了葉酸片劑的穩(wěn)定性，均勻分散性和溶出問(wèn)題。具體而言，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問(wèn)題：

2、一種改善穩(wěn)定性和溶出的葉酸壓片，按照每100mg片劑包括以下原料：0.4-5mg葉酸，30-40?mg磷酸氫鈣，25-30mg?微晶纖維素，7-10mg低膠化度淀粉，15-20mg的中膠化度淀粉，2.2-3.5mg高膠化度淀粉，0.7-1mg膠態(tài)二氧化硅，1-1.5mg硬脂酸鹽；所述低膠化度淀粉的膠化度為10%至＜25%，所述中膠化度淀粉的膠化度為25%至40%，所述高膠化度淀粉的膠化度為70%至100%。

3、預(yù)膠化淀粉是將淀粉顆進(jìn)行膠化而得，在藥物片劑中可以兼具粘合劑、稀釋劑和崩解劑。膠化度通過(guò)葡糖淀粉酶法進(jìn)行測(cè)試。不同膠化度的膠化淀粉可以自制，也可以來(lái)自于商業(yè)購(gòu)買(mǎi)。淀粉的來(lái)源沒(méi)有特別的限定，比如玉米。不同膠化度的膠化淀粉制備工藝為本領(lǐng)域所熟知，將淀粉在不同溫度下進(jìn)行處理，通過(guò)調(diào)節(jié)溫度和處理時(shí)間，可以得到不同膠化度的膠化淀粉。若膠化度為100%，即完全膠化淀粉。不同膠化度的淀粉具有不同的粘度，按照上述特定比例的復(fù)配，可以改善葉酸片前期的溶出速率使其在ph=1-2的酸性條件下溶出減少，降低酸性介質(zhì)對(duì)葉酸的破壞程度，而在葉酸主要吸收部位小腸環(huán)境下，ph為4.5-6.5的條件下溶出良好，并且不同膠化度淀粉的特定比例使用能夠改善片子的可壓性，同時(shí)穩(wěn)定性也得到了提高；通過(guò)上述復(fù)配的膠化淀粉的使用，本發(fā)明葉酸壓片可以減少了磷酸氫鈣的使用量，因此壓片葉酸在片劑中的分散均勻性也得到保證。

4、進(jìn)一步地，所述低膠化度淀粉的膠化度為10%至15%，所述中膠化度淀粉的膠化度為25%至30%，所述高膠化度淀粉的焦化度為90%至100%。

5、進(jìn)一步地，所述微晶纖維素為流動(dòng)性較好的ph-102和ph-112；膠態(tài)二氧化硅比表面積為175m2/g~225m2/g；所述磷酸氫鈣為二水磷酸氫鈣，粒徑d50為0.15-0.2nm。

6、進(jìn)一步地，所述硬脂酸鹽選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣中的至少一種。

7、本發(fā)明還通了上述改善穩(wěn)定性和溶出的葉酸壓片的制備方法，包括以下步驟：將各物料混合均勻后進(jìn)行壓片。

8、進(jìn)一步地，所述改善穩(wěn)定性和溶出的葉酸壓片的制備方法，包括以下步驟：

9、取30-50wt%的硬脂酸鹽，低膠化度淀粉，中膠化度淀粉，高膠化度淀粉，膠態(tài)二氧化硅加入三維混合機(jī)，混合5-10min，使混合設(shè)備表面得到預(yù)潤(rùn)滑，可以降低設(shè)備對(duì)原料的吸附性，提升混合粉末含量的均一性，再加入葉酸、磷酸氫鈣、微晶纖維素，混合20-30min，最后加入剩余硬脂酸鹽，繼續(xù)混合5-10min，進(jìn)行壓片，得到產(chǎn)品葉酸壓片。

10、進(jìn)一步地，三維混合機(jī)轉(zhuǎn)速為30-50hz，壓片后片劑的硬度為20-50n。

11、本發(fā)明還提供了改善穩(wěn)定性和溶出的葉酸壓片的保存方法，是采用帶有干燥劑的不透光瓶子包裝；優(yōu)選地，所述瓶子的瓶蓋帶有干燥劑；更優(yōu)選地，所述瓶子材質(zhì)為聚丙烯。

12、本發(fā)明還提供了改善穩(wěn)定性和溶出的葉酸壓片在制備治療貧血、發(fā)育遲緩、白血球下降，神經(jīng)管畸形兒藥物中的用途。

13、本發(fā)明提供的葉酸壓片兼具葉酸在片劑中的分散均一性，平均含量離散小，rsd低；穩(wěn)定性好，在高溫、高濕、光照條件下測(cè)試，都有很好的穩(wěn)定性。此外，本發(fā)明葉酸片劑具有符合人體的溶出性能，在ph為1-2的酸性條件下溶出度較低，但是在ph4.5-5.5的模擬小腸的條件下溶出度高，保證了葉酸片劑在有機(jī)體的吸收利用。

技術(shù)特征：

1.一種改善穩(wěn)定性和溶出的葉酸壓片，其特征在于，按照每100mg片劑包括以下原料：0.4-5mg葉酸，30-40?mg磷酸氫鈣，25-30mg?微晶纖維素，7-10mg低膠化度淀粉，15-20mg的中膠化度淀粉，2.2-3.5mg高膠化度淀粉，0.7-1mg膠態(tài)二氧化硅，1-1.5mg硬脂酸鹽；所述低膠化度淀粉的膠化度為10%至＜25%，所述中膠化度淀粉的膠化度為25%至40%，所述高膠化度淀粉的膠化度為70%至100%。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述改善穩(wěn)定性和溶出的葉酸壓片，其特征在于，所述低膠化度淀粉的膠化度為10%至15%，所述中膠化度淀粉的膠化度為25%至30%，所述高膠化度淀粉的焦化度為90%至100%。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述改善穩(wěn)定性和溶出的葉酸壓片，所述微晶纖維素選自ph-102、ph-112中的至少一種；所述膠態(tài)二氧化硅比表面積為175m2/g~225?m2/g；所述磷酸氫鈣為二水磷酸氫鈣，粒徑d50為0.15-0.2nm。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述改善穩(wěn)定性和溶出的葉酸壓片，所述硬脂酸鹽選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣中的至少一種。

5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述改善穩(wěn)定性和溶出的葉酸壓片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：將各物料混合均勻后進(jìn)行壓片。

6.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述改善穩(wěn)定性和溶出的葉酸壓片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，三維混合機(jī)轉(zhuǎn)速為30-50hz，壓片后片劑的硬度為20-50n。

8.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述改善穩(wěn)定性和溶出的葉酸壓片的保存方法，其特征在于，采用帶有干燥劑的不透光瓶子包裝；所述瓶子的瓶蓋帶有干燥劑。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的保存方法，其特征在于，所述瓶子材質(zhì)為聚丙烯。

10.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述改善穩(wěn)定性和溶出的葉酸壓片在制備治療貧血、發(fā)育遲緩、白血球下降，神經(jīng)管畸形兒藥物中的用途。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種改善穩(wěn)定性和溶出的葉酸壓片及其制備方法，所述葉酸壓片按照每100mg片劑包括以下原料：0.4?5mg葉酸，30?40?mg磷酸氫鈣，25?30mg微晶纖維素，7?10mg低膠化度淀粉，15?20mg的中膠化度淀粉，2.2?3.5mg高膠化度淀粉，0.7?1mg膠態(tài)二氧化硅，1?1.5mg硬脂酸鹽；低膠化度淀粉、中膠化度淀粉、高膠化度淀粉的膠化度分別為10%至＜25%、25%至40%、70%至100%。本發(fā)明控制葉酸片的溶出速率和提升片子的可壓性，簡(jiǎn)化了制備工藝，提高了葉酸片穩(wěn)定性，同時(shí)添加不同比例的膠化度淀粉控制葉酸片前期釋放速率。

技術(shù)研發(fā)人員：賈保艷,張海平,王保磊,陳同升,戚強(qiáng)龍,霍盟盟,董軒
受保護(hù)的技術(shù)使用者：新基元（北京）醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9