本發(fā)明屬于醫(yī)藥，涉及一種以阿普唑侖作為活性成分的藥物組合物，尤其是涉及阿普唑侖的口服固體藥物組合物。本發(fā)明還涉及該阿普唑侖的口服固體藥物組合物的制備方法，尤其是該制備方法可以容易獲得高度均勻性的固體制劑。

背景技術：

1、阿普唑侖，alprazolam，分子式：c17h13cln4，分子量：308.77，cas登錄號：28981-97-7，化學名為：1-甲基-6-苯基-8-氯-4h-(1,2,4-三氮唑)并[4,3-α][1,4]-苯并二氮雜卓，化學結構式為：

2、。

3、阿普唑侖是一種苯二氮?類催眠鎮(zhèn)靜藥和抗焦慮藥，具有同地西泮相似的藥理作用，有抗焦慮、抗抑郁、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及肌肉松弛等作用。阿普唑侖作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的苯二氮?受體(bzr)，加強中樞抑制性神經(jīng)遞質γ-氨基丁酸(gaba)與gabaa受體的結合，促進氯通道開放，使細胞超極化，增強gaba能神經(jīng)元所介導的突觸抑制，使神經(jīng)元的興奮性降低。bz受體分為ⅰ型和ⅱ型，據(jù)認為ⅰ型受體興奮可以解釋bz類藥物的抗焦慮作用，而ⅱ型受體與該類藥物的鎮(zhèn)靜和骨骼肌松弛等作用有關?？梢鹬袠猩窠?jīng)系統(tǒng)不同部位的抑制，隨著用量的加大，臨床表現(xiàn)可自輕度的鎮(zhèn)靜到催眠甚至昏迷?？赏ㄟ^胎盤，可分泌入乳汁。有成癮性，少數(shù)患者可引起過敏。其抗焦慮作用比地西泮強10倍，作用機制可能與腦內(nèi)β-腎上腺素受體有關。阿普唑侖口服吸收迅速而完全，1~2小時即可達血藥峰濃度，血漿半衰期為12~18小時，2~3天血藥濃度達穩(wěn)態(tài)。血漿蛋白結合率約為80%。吸收后分布于全身，并可透過胎盤屏障，乳汁中亦有藥物。經(jīng)肝臟cyp3a酶系代謝為活性物質α-羥三唑安定，但濃度太低無臨床意義。最后自腎臟排出體外，體內(nèi)蓄積量極少，停藥后清除快。

4、阿普唑侖在臨床上主要用于焦慮、緊張、抑郁、激動，也可用于催眠或焦慮的輔助用藥，也可作為抗驚恐藥，并能緩解急性酒精戒斷癥狀。此外，阿普唑侖對藥源性頑固性呃逆有較好的治療作用。

5、現(xiàn)有技術公開了一些制備包含阿普唑侖的藥物組合物。例如，cn118453525a(中國專利申請?zhí)枺?02410358600.9)公開了一種阿普唑侖片，其包括：阿普唑侖、乳糖和助劑；以質量份數(shù)計，阿普唑侖：乳糖：助劑=0.2~0.3：70~75：17~20；乳糖粒徑規(guī)格要求為：100目-200目；助劑包括：粘結劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑，以質量比計，粘結劑：崩解劑：助流劑：潤滑劑=9~10：9~10：0.5~1：0.4~0.5；粘結劑選自：玉米淀粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中一種或幾種任意比例混合物；所述崩解劑選自：玉米淀粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中一種或幾種任意比例混合物；所述助流劑選自：二氧化硅、滑石粉或硬脂酸鎂中一種或幾種任意比例混合物；所述潤滑劑選自：硬脂酸鎂、硬脂酸或聚乙二醇中一種或幾種任意比例混合物；所述阿普唑侖片通過如下步驟制備獲得：制備母粉，分別將所需乳糖和崩解劑一半用量加入到濕法制粒機內(nèi)，混合均勻后，加入事先溶于乙醇中的阿普唑侖，混勻后制粒出料，并干燥后作為母粉備用，所述乙醇為純度不低于90%的乙醇；濕整粒：將干燥后母粉加入到濕法制粒機內(nèi)，加入剩余量的乳糖、崩解劑和全部量的助留劑，混合均勻后，加入事先溶解的粘結劑水溶液，混合均勻后制粒后出料作為“軟材”；隨后使用整粒機將“軟材”進行濕整粒，并進行干燥作為干顆粒；壓片：將干顆粒投入整粒機內(nèi)進行干整粒，整粒完成后，將顆粒與潤滑劑混合均勻后進行壓片，制備阿普唑侖片成品。

6、cn113908295a(中國專利申請?zhí)枺?02111336991.7)?涉及一種阿普唑侖包合物及其制備方法。所述阿普唑侖包合物包括阿普唑侖、葫蘆脲或葫蘆脲衍生物、穩(wěn)定劑，據(jù)說該發(fā)明將阿普唑侖包嵌與具有空穴結構的材料中形成包合物，解決了阿普唑侖溶解度低的問題；通過優(yōu)選包合材料、穩(wěn)定劑的種類和與阿普唑侖的比例，提高了包合物的包合率和穩(wěn)定性，降低了有關物質的含量，制備方法簡單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

7、cn104622823a(中國專利申請?zhí)枺?01410827253.6)提供一種阿普唑侖組合物凍干片及其制備方法，凍干片包含阿普唑侖、淀粉、蔗糖，用淀粉和蔗糖做輔料，對普通玉米淀粉進行加熱工藝處理，可以提高淀粉在片劑中的粘合、崩解作用，提高片劑的成型性，阿普唑侖組合物凍干片僅需淀粉和蔗糖兩種輔料。據(jù)說該發(fā)明阿普唑侖組合物凍干片采用兩降兩升的凍干工藝，兩次降溫、兩次升溫能夠使片成型性更好，它提高了片劑的溶出度，從而提高了片劑的生物利用度；克服了普通阿普唑侖片的缺點，減少了阿普唑侖片中輔料種類和用量，該片溶出度大，生物利用度高，保證了臨床用藥的療效和安全。

8、cn102106839a(中國專利申請?zhí)枺?00910243688.5)?涉及一種阿普唑侖緩釋制劑及其制備方法，其特征在于所述阿普唑侖緩釋制劑是由主藥阿普唑侖、骨架材料、填充劑、潤滑劑、成膜材料組成。屬于醫(yī)藥制劑技術領域。發(fā)明的一個目的在于提供一種患者順應性好、副作用小、藥效持久、療效穩(wěn)定的阿普唑侖緩釋制劑及其制備方法。據(jù)說該發(fā)明的阿普唑侖緩釋制劑釋藥平穩(wěn)緩慢，避免了普通制劑釋藥容易出現(xiàn)的“峰谷”現(xiàn)象，藥效也更持久，在血中穩(wěn)定存在達24個小時，并且在全身廣泛分布，生物利用度高，服用方便，毒副作用低，療效穩(wěn)定的特點，并有用藥次數(shù)少以及用藥時間長等特點，避免濫用且容易停藥。

9、另外，cn118831072a(中國專利申請?zhí)枺?02411329672.7)涉及一種阿普唑侖鼻腔吸入制劑及其制備方法，提供的阿普唑侖鼻腔吸入制劑包括具備快速釋放和持續(xù)釋放雙重性能的阿普唑侖凝膠微粒，所述阿普唑侖凝膠微粒至少包含阿普唑侖、白蛋白和海藻酸鈉，其中所述阿普唑侖與所述白蛋白的質量比為1︰(1.3-1.5)，所述阿普唑侖與所述海藻酸鈉的質量比為1︰(0.6-1.8)。相較于現(xiàn)有技術的阿普唑侖鼻噴劑，據(jù)說該發(fā)明提供的阿普唑侖鼻腔吸入制劑的血腦屏障透過率得到明顯提升，生物利用度高，并能夠快速起效(例如2分鐘以內(nèi))。

10、阿普唑侖在許多國家的藥典均有收載，多個版本的中國藥典亦有收載。中國藥典收載以及中國企業(yè)生產(chǎn)的阿普唑侖片規(guī)格均為0.4mg/片，美國、印度等國上市的阿普唑侖片規(guī)格為0.25mg/片、0.5mg/片、1mg/片，對于口服固體制劑而言，阿普唑侖片是典型的小劑量制劑。小劑量口服固體制劑的一項重要技術指標是含量均勻度，對于阿普唑侖這種高活性化學成分尤其要關注每片藥物活性成分的波動情況。然而，現(xiàn)有技術并未見到通過技術工藝改進來提高阿普唑侖藥物含量均勻度的報道，因此，改進制劑工藝以實現(xiàn)藥物含量均勻度改進是具有相當現(xiàn)實意義的。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的之一是提供一種以阿普唑侖作為活性成分的藥物組合物，尤其是提供阿普唑侖的口服固體藥物組合物，或者，本發(fā)明目的在于提供阿普唑侖的口服固體藥物組合物的制備方法，尤其是該制備方法可以容易獲得高度均勻性的固體制劑。已經(jīng)出人預料地發(fā)現(xiàn)，通過本發(fā)明，制得的阿普唑侖的口服固體藥物組合物呈現(xiàn)如本發(fā)明上下文所述的優(yōu)良效果，本發(fā)明基于此類發(fā)現(xiàn)而得以完成。

2、為此，本發(fā)明第一方面提供了一種阿普唑侖片，其是通過預先制備包含阿普唑侖的預混顆粒，接著通過濕法制粒壓片法制備片劑的方式制得的。

3、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中所述預混顆粒包含：阿普唑侖0.4重量份、枸櫞酸0.5~0.7重量份、玉米朊2.5~3.5重量份、微晶纖維素15~17重量份例如15.6~16.4重量份。例如，該預混顆粒在制備時以阿普唑侖0.4重量份計還使用了85%~90%乙醇14~16重量份。

4、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中所述預混顆粒包含：阿普唑侖0.4重量份、枸櫞酸0.6重量份、玉米朊3重量份、微晶纖維素16重量份。例如，該預混顆粒在制備時以阿普唑侖0.4重量份計還使用了88%乙醇15重量份。

5、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中所述預混顆粒包含：阿普唑侖0.4重量份、枸櫞酸0.5重量份、玉米朊3.5重量份、微晶纖維素15.6重量份。例如，該預混顆粒在制備時以阿普唑侖0.4重量份計還使用了85%乙醇16重量份。

6、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中所述預混顆粒包含：阿普唑侖0.4重量份、枸櫞酸0.7重量份、玉米朊2.5重量份、微晶纖維素16.4重量份。例如，該預混顆粒在制備時以阿普唑侖0.4重量份計還使用了90%乙醇14重量份。

7、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中所述預混顆粒是按照包括如下步驟的方法制備得到的：

8、(1)將阿普唑侖和玉米朊加至乙醇中攪拌使溶解，然后加入枸櫞酸攪拌使溶解；

9、(2)將微晶纖維素加至行星攪拌機的料缸中，攪拌粉體物料，接著向攪拌粉料中加入步驟(1)所得藥液，加料完畢后，繼續(xù)攪拌，出料；

10、(3)濕物料置物料盤中平鋪，通風干燥，過篩，得到阿普唑侖預混顆粒。

11、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中所述預混顆粒是按照包括如下步驟的方法制備得到的：

12、(1)將阿普唑侖0.4重量份和玉米朊2.5~3.5重量份加至85%~90%乙醇14~16重量份中攪拌使溶解，然后加入枸櫞酸0.5~0.7重量份攪拌使溶解；

13、(2)將微晶纖維素15~17重量份例如15.6~16.4重量份加至行星攪拌機的料缸中，攪拌粉體物料，接著向攪拌粉料中加入步驟(1)所得藥液，加料完畢后，繼續(xù)攪拌，出料；

14、(3)濕物料置物料盤中平鋪，通風干燥，過篩，得到阿普唑侖預混顆粒。

15、在本發(fā)明的任一實施方案中，使用行星攪拌機處理物料時，若未另外說明，使總物料占行星攪拌機料缸工作容積的30~70%。

16、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中所述預混顆粒是按照包括如下步驟的方法制備得到的：

17、(1)將阿普唑侖0.4重量份和玉米朊2.5~3.5重量份加至85%~90%乙醇14~16重量份中攪拌使溶解，然后加入枸櫞酸0.5~0.7重量份攪拌使溶解；

18、(2)將微晶纖維素15~17重量份例如15.6~16.4重量份加至行星攪拌機的料缸中，使總物料占行星攪拌機料缸工作容積的30~70%，以分散轉速850rpm、行星公轉轉速35rpm、攪拌軸自轉轉速50rpm的速度攪拌粉體物料，接著用5min勻速向攪拌粉料中加入步驟(1)所得藥液，加料完畢后，繼續(xù)攪拌30min，出料；

19、(3)濕物料置物料盤中以1~1.5cm厚度平鋪，40°c通風干燥2小時，過60目篩，得到阿普唑侖預混顆粒。

20、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中包含：阿普唑侖預混顆粒20重量份、微晶纖維素87~91重量份、玉米淀粉18~22重量份、二氧化硅0.5重量份、硬脂酸鎂0.5重量份。例如，該片劑在濕法制粒時以預混顆粒20重量份計還使用了純化水8.2~8.8重量份。

21、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中包含：阿普唑侖預混顆粒20重量份、微晶纖維素89重量份、玉米淀粉20重量份、二氧化硅0.5重量份、硬脂酸鎂0.5重量份。例如，該片劑在濕法制粒時以預混顆粒20重量份計還使用了純化水8.5重量份。

22、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中包含：阿普唑侖預混顆粒20重量份、微晶纖維素91重量份、玉米淀粉18重量份、二氧化硅0.5重量份、硬脂酸鎂0.5重量份。例如，該片劑在濕法制粒時以預混顆粒20重量份計還使用了純化水8.2重量份。

23、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其中包含：阿普唑侖預混顆粒20重量份、微晶纖維素87重量份、玉米淀粉22重量份、二氧化硅0.5重量份、硬脂酸鎂0.5重量份。例如，該片劑在濕法制粒時以預混顆粒20重量份計還使用了純化水8.8重量份。

24、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其是按照包括如下步驟的方法制備得到的：

25、(4)將阿普唑侖預混顆粒20重量份和微晶纖維素87~91重量份加至行星攪拌機的料缸中，攪拌粉體物料，接著用5min勻速向攪拌粉料中加入純化水8.2~8.8重量份，加料完畢后，繼續(xù)攪拌15min，出料；

26、(5)濕物料置物料盤中，通風干燥至水分小于2%，過24目篩整粒，接著將物料移至v形混合器中，加入18~22重量份玉米淀粉混合15分鐘，再加入0.5重量份二氧化硅和0.5重量份硬脂酸鎂后混合20分鐘，得到終混顆粒；

27、(6)在旋轉壓片機上壓片，得到阿普唑侖片。

28、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其是按照包括如下步驟的方法制備得到的：

29、(4)將阿普唑侖預混顆粒20重量份和微晶纖維素87~91重量份加至行星攪拌機的料缸中，使總物料占行星攪拌機料缸工作容積的30~70%，以分散轉速850~950rpm、行星公轉轉速38~42rpm、攪拌軸自轉轉速55~65rpm的速度攪拌粉體物料，接著用5min勻速向攪拌粉料中加入純化水8.2~8.8重量份，加料完畢后，繼續(xù)攪拌15min，出料；

30、(5)濕物料置物料盤中以1~1.5cm厚度平鋪，50°c通風干燥至水分小于2%，過24目篩整粒，接著將物料移至v形混合器中，加入18~22重量份玉米淀粉混合15分鐘，再加入0.5重量份二氧化硅和0.5重量份硬脂酸鎂后混合20分鐘，得到終混顆粒；

31、(6)在旋轉壓片機上以平均硬度3.0kg的壓力用φ6.5mm平?jīng)_壓片，得到阿普唑侖片，每片阿普唑侖理論含量0.4mg。

32、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其是按照包括如下步驟的方法制備得到的：

33、(4)將阿普唑侖預混顆粒20重量份和微晶纖維素89重量份加至行星攪拌機的料缸中，使總物料占行星攪拌機料缸工作容積的30~70%，以分散轉速900rpm、行星公轉轉速40rpm、攪拌軸自轉轉速60rpm的速度攪拌粉體物料，接著用5min勻速向攪拌粉料中加入純化水8.5重量份，加料完畢后，繼續(xù)攪拌15min，出料；

34、?(5)濕物料置物料盤中以1~1.5cm厚度平鋪，50°c通風干燥至水分小于2%，過24目篩整粒，接著將物料移至v形混合器中，加入20重量份玉米淀粉混合15分鐘，再加入0.5重量份二氧化硅和0.5重量份硬脂酸鎂后混合20分鐘，得到終混顆粒；

35、(6)在旋轉壓片機上以平均硬度3.0kg的壓力用φ6.5mm平?jīng)_壓片，得到阿普唑侖片，每片阿普唑侖理論含量0.4mg。

36、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其是按照包括如下步驟的方法制備得到的：

37、(4)將阿普唑侖預混顆粒20重量份和微晶纖維素91重量份加至行星攪拌機的料缸中，使總物料占行星攪拌機料缸工作容積的30~70%，以分散轉速950rpm、行星公轉轉速38rpm、攪拌軸自轉轉速55rpm的速度攪拌粉體物料，接著用5min勻速向攪拌粉料中加入純化水8.2重量份，加料完畢后，繼續(xù)攪拌15min，出料；

38、?(5)濕物料置物料盤中以1~1.5cm厚度平鋪，50°c通風干燥至水分小于2%，過24目篩整粒，接著將物料移至v形混合器中，加入18重量份玉米淀粉混合15分鐘，再加入0.5重量份二氧化硅和0.5重量份硬脂酸鎂后混合20分鐘，得到終混顆粒；

39、(6)在旋轉壓片機上以平均硬度3.0kg的壓力用φ6.5mm平?jīng)_壓片，得到阿普唑侖片，每片阿普唑侖理論含量0.4mg。

40、根據(jù)本發(fā)明第一方面的阿普唑侖片，其是按照包括如下步驟的方法制備得到的：

41、(4)將阿普唑侖預混顆粒20重量份和微晶纖維素87重量份加至行星攪拌機的料缸中，使總物料占行星攪拌機料缸工作容積的30~70%，以分散轉速850rpm、行星公轉轉速42rpm、攪拌軸自轉轉速65rpm的速度攪拌粉體物料，接著用5min勻速向攪拌粉料中加入純化水8.8重量份，加料完畢后，繼續(xù)攪拌15min，出料；

42、(5)濕物料置物料盤中以1~1.5cm厚度平鋪，50°c通風干燥至水分小于2%，過24目篩整粒，接著將物料移至v形混合器中，加入22重量份玉米淀粉混合15分鐘，再加入0.5重量份二氧化硅和0.5重量份硬脂酸鎂后混合20分鐘，得到終混顆粒；

43、(6)在旋轉壓片機上以平均硬度3.0kg的壓力用φ6.5mm平?jīng)_壓片，得到阿普唑侖片，每片阿普唑侖理論含量0.4mg。

44、進一步的，本發(fā)明第二方面提供了制備阿普唑侖片例如本發(fā)明第一方面任一項所述阿普唑侖片的方法，包括如下步驟：

45、(1)將阿普唑侖0.4重量份和玉米朊2.5~3.5重量份加至85%~90%乙醇14~16重量份中攪拌使溶解，然后加入枸櫞酸0.5~0.7重量份攪拌使溶解；

46、(2)將微晶纖維素15~17重量份例如15.6~16.4重量份加至行星攪拌機的料缸中，攪拌粉體物料，接著向攪拌粉料中加入步驟(1)所得藥液，加料完畢后，繼續(xù)攪拌，出料；

47、(3)濕物料置物料盤中平鋪，通風干燥，過篩，得到阿普唑侖預混顆粒；

48、(4)將阿普唑侖預混顆粒20重量份和微晶纖維素87~91重量份加至行星攪拌機的料缸中，攪拌粉體物料，接著用5min勻速向攪拌粉料中加入純化水8.2~8.8重量份，加料完畢后，繼續(xù)攪拌15min，出料；

49、(5)濕物料置物料盤中，通風干燥至水分小于2%，過24目篩整粒，接著將物料移至v形混合器中，加入18~22重量份玉米淀粉混合15分鐘，再加入0.5重量份二氧化硅和0.5重量份硬脂酸鎂后混合20分鐘，得到終混顆粒；

50、(6)在旋轉壓片機上壓片，得到阿普唑侖片，每片阿普唑侖理論含量0.2~1mg例如0.4mg。

51、根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，包括如下步驟：

52、(1)將阿普唑侖0.4重量份和玉米朊2.5~3.5重量份加至85%~90%乙醇14~16重量份中攪拌使溶解，然后加入枸櫞酸0.5~0.7重量份攪拌使溶解；

53、(2)將微晶纖維素15~17重量份例如15.6~16.4重量份加至行星攪拌機的料缸中，使總物料占行星攪拌機料缸工作容積的30~70%，以分散轉速850rpm、行星公轉轉速35rpm、攪拌軸自轉轉速50rpm的速度攪拌粉體物料，接著用5min勻速向攪拌粉料中加入步驟(1)所得藥液，加料完畢后，繼續(xù)攪拌30min，出料；

54、(3)濕物料置物料盤中以1~1.5cm厚度平鋪，40°c通風干燥2小時，過60目篩，得到阿普唑侖預混顆粒；

55、(4)將阿普唑侖預混顆粒20重量份和微晶纖維素87~91重量份加至行星攪拌機的料缸中，使總物料占行星攪拌機料缸工作容積的30~70%，以分散轉速850~950rpm、行星公轉轉速38~42rpm、攪拌軸自轉轉速55~65rpm的速度攪拌粉體物料，接著用5min勻速向攪拌粉料中加入純化水8.2~8.8重量份，加料完畢后，繼續(xù)攪拌15min，出料；

56、(5)濕物料置物料盤中以1~1.5cm厚度平鋪，50°c通風干燥至水分小于2%，過24目篩整粒，接著將物料移至v形混合器中，加入18~22重量份玉米淀粉混合15分鐘，再加入0.5重量份二氧化硅和0.5重量份硬脂酸鎂后混合20分鐘，得到終混顆粒；

57、(6)在旋轉壓片機上以平均硬度3.0kg的壓力用φ6.5mm平?jīng)_壓片，得到阿普唑侖片，每片阿普唑侖理論含量0.4mg。

58、本發(fā)明第一方面任一項所述阿普唑侖片在制備用于抗焦慮、抗緊張、抗抑郁、抗激動、催眠、抗驚恐、緩解急性酒精戒斷癥狀、抗藥源性頑固性呃逆的藥物中的用途。

59、本發(fā)明制備的阿普唑侖片呈現(xiàn)如上下文所述優(yōu)良效果。