本發(fā)明屬于藥物制劑以及制備與應(yīng)用的，具體涉及福奈妥匹坦帕洛諾司瓊口服掩味顆粒劑及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、helsinn?healthcare公司開發(fā)了包括奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊、注射用福奈妥匹坦帕洛諾司瓊、福奈妥匹坦帕洛諾司瓊注射液的相關(guān)產(chǎn)品。

2、其中奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊（akynzeo?）的原研的臨床研究結(jié)果表明，帕洛諾司瓊和奈妥匹坦分別可以預(yù)防急性期和延遲期嘔吐，是第一款同時(shí)作用nk-1受體和5-ht3受體的組合物。一個(gè)化療周期僅服用一粒膠囊，患者用藥依從性提高，且止吐效果優(yōu)異，在化療止吐領(lǐng)域臨床應(yīng)用價(jià)值很高。

3、為給口服不耐受的患者提供新的給藥途徑，helsinn?healthcare公司開始研發(fā)注射劑產(chǎn)品。但由于奈妥匹坦極微溶于水，無(wú)法制備成為注射劑。helsinn?healthcare公司通過(guò)對(duì)奈妥匹坦進(jìn)行改進(jìn)開發(fā)出了福奈妥匹坦，這是一種奈妥匹坦的前藥，其在ph=10時(shí)溶解度達(dá)到11.5mg/ml，使注射變?yōu)榭赡堋Ｗ⑸涓Ｄ瓮灼ヌ购?，可在血液中迅速轉(zhuǎn)化為奈妥匹坦，并在30min內(nèi)起效。原研臨床數(shù)據(jù)表明260mg規(guī)格注射劑與300mg規(guī)格膠囊劑有相似的藥代動(dòng)力學(xué)。

4、雖然注射液在臨床上有很好的療效收益，但仍存在臨床用藥依從性問(wèn)題，比如福奈妥匹坦帕洛諾司瓊注射液臨床應(yīng)用時(shí)，需在化療開始前30min，由醫(yī)院護(hù)士進(jìn)行稀釋配伍，并經(jīng)靜脈滴注30min以上，相比于口服奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊，臨床使用場(chǎng)景固定，使用過(guò)程時(shí)間長(zhǎng)，50ml注射液滴注30min以上，患者容易產(chǎn)生厭煩心理。

5、奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊是以硬膠囊灌裝片和軟膠囊形式提供，雖服用便捷，但生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜，生產(chǎn)成本高。歐盟審評(píng)報(bào)告中公開其片的生產(chǎn)工藝為：①制粒物料混合并濕法制粒，②干燥整粒，③外混剩余輔料，④壓片，⑤散貨包裝。軟膠囊的生產(chǎn)工藝為：①配制灌裝溶液，②包封成軟膠囊并潤(rùn)滑，③烘干和洗滌，④散貨包裝。然后將3個(gè)片和1個(gè)軟膠囊灌裝到0#硬膠囊中。可能用到的設(shè)備：片生產(chǎn)（高剪切濕法制粒機(jī)、流化床或烘箱、料斗混合機(jī)、壓片機(jī)），軟膠囊生產(chǎn)（化膠罐、真空攪拌罐、膠體磨、軟膠囊壓制機(jī)、烘盤式干燥機(jī)、洗丸機(jī)、燈檢臺(tái)，灌裝：雙通道膠囊填充機(jī)等）。總體來(lái)看，片和軟膠囊生產(chǎn)需在不同車間進(jìn)行，設(shè)備不能共用，產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中控制點(diǎn)多，質(zhì)量控制風(fēng)險(xiǎn)大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，提供福奈妥匹坦帕洛諾司瓊口服掩味顆粒劑的制備方法，操作簡(jiǎn)單，與膠囊劑分開處理制備的工藝相比，本發(fā)明一步制備。本發(fā)明所制備的產(chǎn)品可直接進(jìn)行吞服，順應(yīng)性有提高。本發(fā)明制備的福奈妥匹坦帕洛諾司瓊口服掩味顆粒劑與原研產(chǎn)品臨床適應(yīng)癥一致，可用于預(yù)防化療導(dǎo)致的惡心嘔吐，效果好。

2、本發(fā)明所述的福奈妥匹坦帕洛諾司瓊口服掩味顆粒劑：由內(nèi)到外，是由載藥顆粒、隔離層、掩味層、矯味層制得的。

3、其中載藥顆粒的單位制劑、隔離層的單位制劑、掩味層的單位制劑、矯味層的單位制劑按照重量份數(shù)，配比為：8302.05-16614.10份載藥顆粒、90-220份隔離層、651-1303份掩味層、40-100份矯味層。

4、載藥顆粒的單位制劑，按照重量份數(shù)，包括以下主要組分：235-470份福奈妥匹坦、0.25-0.50份帕洛諾司瓊、20-50份羥丙甲纖維素、3.2-6.4份依地酸二鈉、43.6-87.2份氫氧化鈉、8000-16000份甘露醇；所述的主藥為福奈妥匹坦、帕洛諾司瓊均來(lái)自原料福奈妥匹坦氯鹽酸鹽、鹽酸帕洛諾司瓊。對(duì)不同平均粒徑的甘露醇作為載藥顆粒的單位制劑的載藥輔料進(jìn)行篩選，依據(jù)顆粒制備情況、顆?？诟泻脱谖缎Чu(píng)估，100-200μm粒徑制備的顆粒無(wú)論從物理性質(zhì)、口感效果佳，200μm粒徑更為優(yōu)選甘露醇廠家和型號(hào)，生產(chǎn)廠家roquette，型號(hào)是pearlitol?200?sd。

5、隔離層的單位制劑，按照重量份數(shù)，包括以下主要組分：80-200份羥丙甲纖維素、10-20份滑石粉；

6、掩味層的單位制劑，按照重量份數(shù)，包括以下主要組分：407-815份尤特奇e?po、40-81份十二烷基硫酸鈉、61-122份硬脂酸、143-285份硬脂酸鎂；

7、矯味層的單位制劑，按照重量份數(shù)，包括以下主要組分：5-15份香精、5-15份糖精鈉、20-50份羥丙甲纖維素、10-20份滑石粉。

8、所述的福奈妥匹坦帕洛諾司瓊口服掩味顆粒劑的制備方法，包括以下步驟：

9、（1）制備載藥顆粒：將氫氧化鈉溶于水中，溶解后加入依地酸二鈉和福奈妥匹坦氯鹽酸鹽，再加入鹽酸帕洛諾司瓊，調(diào)節(jié)ph，繼續(xù)加入羥丙甲纖維素，攪拌溶解，得到含藥溶液，再將含藥溶液噴霧至甘露醇上，干燥過(guò)篩，得到載藥顆粒；

10、（2）對(duì)載藥顆粒進(jìn)行隔離層包衣：將羥丙甲纖維素加入水中，溶解溶脹后，加入滑石粉，分散后得到隔離層包衣液，將隔離層包衣液噴霧至載藥顆粒上，干燥，得到包過(guò)隔離層的載藥顆粒；

11、（3）對(duì)包過(guò)隔離層的載藥顆粒進(jìn)行掩味層包衣：向水中依次加入十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、尤特奇e?po、硬脂酸鎂溶解，得到掩味層包衣液，將掩味層包衣液噴霧至包過(guò)隔離層的載藥顆粒上，干燥，得到包過(guò)掩味層的載藥顆粒；

12、（4）對(duì)包過(guò)掩味層的載藥顆粒進(jìn)行矯味層包衣：向水中加入香精、糖精鈉、羥丙甲纖維素溶解溶脹，再加入滑石粉攪拌，得到矯味層包衣液，將矯味層包衣液噴霧至包過(guò)掩味層的載藥顆粒上，干燥，得到福奈妥匹坦帕洛諾司瓊口服掩味顆粒劑。

13、步驟（1）調(diào)節(jié)ph為7.5-8.5，調(diào)節(jié)ph采用的是鹽酸溶液；過(guò)篩目數(shù)為80目。

14、步驟（2）、步驟（3）、步驟（4）中所述的噴霧時(shí)，控制物料溫度為35-45℃。

15、步驟（3）中向水中依次加入十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、尤特奇e?po后，以3000-4000rpm的速度分散，直至沒(méi)有固體物漂在表面，再加入硬脂酸鎂，調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速為6500-7500rpm。

16、步驟（3）所述的掩味層包衣液過(guò)40目篩，在包衣時(shí)持續(xù)攪拌。

17、步驟（2）、步驟（3）、步驟（4）中所述的干燥溫度為45℃，干燥時(shí)間為5min。

18、所述的福奈妥匹坦帕洛諾司瓊口服掩味顆粒劑的應(yīng)用：用于預(yù)防化療導(dǎo)致的惡心嘔吐。

19、具體的，所述的福奈妥匹坦帕洛諾司瓊口服掩味顆粒劑的制備方法，包括以下步驟：

20、1.制備載藥顆粒

21、1.1稱取純化水，加入處方量的氫氧化鈉，持續(xù)攪拌溶解后緩慢加入福奈妥匹坦氯鹽酸鹽，溶解后加入依地酸二鈉和鹽酸帕洛諾司瓊，攪拌溶解后使用鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph至7.5-8.5，然后緩慢加入羥丙甲纖維素，攪拌溶解后繼續(xù)攪拌30min，使羥丙甲纖維素充分溶脹，即得到含藥溶液。所述的福奈妥匹坦氯鹽酸鹽是以處方量的福奈妥匹坦計(jì)，所述的鹽酸帕洛諾司瓊是以處方量的帕洛諾司瓊計(jì)。

22、1.2稱取處方量甘露醇置于流化床中，開啟進(jìn)風(fēng)加熱，當(dāng)甘露醇溫度達(dá)到40℃時(shí)，開啟噴液將含藥溶液噴霧在甘露醇上，過(guò)程控制物料溫度35-45℃，含藥溶液噴液結(jié)束后，調(diào)整進(jìn)風(fēng)溫度至45℃，繼續(xù)干燥5min。

23、1.3將干燥后顆粒使用80目篩網(wǎng)整粒，將篩下顆粒收集，得到載藥顆粒。

24、2.對(duì)載藥顆粒進(jìn)行隔離層包衣

25、2.1稱取處方量的羥丙甲纖維素，緩慢加入持續(xù)攪拌的純化水中，充分溶解溶脹后，緩慢加入處方量的滑石粉，充分?jǐn)嚢璺稚⒑?，得到隔離層包衣液。

26、2.2將載藥顆粒置于流化床中，開啟進(jìn)風(fēng)加熱，當(dāng)顆粒溫度達(dá)到40℃時(shí)，開啟噴液將隔離層包衣液均勻噴霧在載藥顆粒上，過(guò)程控制物料溫度35-45℃，噴液結(jié)束后，調(diào)整進(jìn)風(fēng)溫度至45℃，繼續(xù)干燥5min，出料，得到包過(guò)隔離層的載藥顆粒。

27、3.對(duì)包過(guò)隔離層的載藥顆粒進(jìn)行掩味層包衣

28、3.1稱取純化水，然后在高剪切勻化機(jī)低速攪拌下加入處方量的十二烷基硫酸鈉并溶解，然后加入處方量的硬脂酸、尤特奇e?po，以3000-4000rpm的速度分散，直至沒(méi)有固體物漂在表面，最后加入處方量的硬脂酸鎂，分散攪拌速度調(diào)節(jié)到6500-7500rpm，得到掩味層包衣液，在這個(gè)階段，可能會(huì)出現(xiàn)疏散的泡沫，通過(guò)降低轉(zhuǎn)速可以消除，總共需要30min來(lái)形成均勻的分散體，掩味層包衣液通過(guò)40目篩網(wǎng)，在包衣時(shí)掩味層包衣液需持續(xù)攪拌防止沉淀。

29、3.2將包過(guò)隔離層的載藥顆粒置于流化床中，開啟進(jìn)風(fēng)加熱，當(dāng)顆粒溫度達(dá)到40℃時(shí)，開啟噴液將掩味層包衣液均勻的噴霧在顆粒上，過(guò)程控制物料溫度35-45℃，噴液結(jié)束后，調(diào)整進(jìn)風(fēng)溫度至45℃，繼續(xù)干燥5min，出料，得到包過(guò)掩味層的載藥顆粒。

30、4.對(duì)包過(guò)掩味層的載藥顆粒進(jìn)行矯味層包衣

31、4.1稱取純化水，攪拌狀態(tài)下加入處方量的香精、糖精鈉、羥丙甲纖維素，持續(xù)攪拌至溶解溶脹，然后加入處方量滑石粉繼續(xù)攪拌15min，得到矯味層包衣液。

32、4.2將包過(guò)掩味層的載藥顆粒置于流化床中，開啟進(jìn)風(fēng)加熱，當(dāng)顆粒溫度達(dá)到40℃時(shí)，開啟噴液將矯味層包衣液均勻的噴霧在顆粒上，過(guò)程控制物料溫度35-45℃，噴液結(jié)束后，調(diào)整進(jìn)風(fēng)溫度至45℃，繼續(xù)干燥5min，出料，得到福奈妥匹坦帕洛諾司瓊口服掩味顆粒劑。

33、本發(fā)明的福奈妥匹坦帕洛諾司瓊口服掩味顆粒劑的隔離層、掩味層和矯味層依次以包衣的形式包覆在所述載藥顆粒上。所述福奈妥匹坦和帕洛諾司瓊藥物組合物通過(guò)將隔離層、掩味層和矯味層制成包衣依次包覆在福奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的藥物顆粒上的形式，使得藥物的苦味被充分遮蔽。與福奈妥匹坦帕洛諾司瓊注射液相比在保證藥效和生物利用度的前提下，顯著提高患者依從性。與奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊相比簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝過(guò)程，提高了生產(chǎn)效率。

34、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有的有益效果是：

35、（1）本發(fā)明所制備的福奈妥匹坦帕洛諾司瓊口服掩味顆粒劑，使福奈妥匹坦帕洛諾司瓊給藥途徑由靜脈注射變?yōu)榭诜?，患者順?yīng)性有提高。

36、（2）本發(fā)明所制備的福奈妥匹坦帕洛諾司瓊口服掩味顆粒劑，以口服的給藥方式進(jìn)行，與傳統(tǒng)的靜脈注射的給藥方式相比，靜脈注射需控制速度，滴注時(shí)長(zhǎng)大于30min，一旦輸注過(guò)快會(huì)造成血藥濃度快速升高，產(chǎn)生不良反應(yīng)，而本發(fā)明將其制備成服掩味顆粒劑后用藥方式改為口服，受溶解、吸收、分布速率的影響，血藥濃度均低于注射液，且福奈妥匹坦在血液內(nèi)可快速轉(zhuǎn)化為奈妥匹坦，不影響療效，患者用藥安全性有提高。

37、（3）本發(fā)明的福奈妥匹坦帕洛諾司瓊口服掩味顆粒劑的制備方法，與相關(guān)口服劑型的制備方法相比，既簡(jiǎn)化了生產(chǎn)流程，又減少車間和設(shè)備的使用，工藝有明顯優(yōu)化。

38、（4）本發(fā)明所制備的福奈妥匹坦帕洛諾司瓊口服掩味顆粒劑，規(guī)避了發(fā)熱的風(fēng)險(xiǎn)，口服掩味顆粒僅控制微生物限度即可，也就是僅需要終端的滅菌工藝，而傳統(tǒng)的注射液在生產(chǎn)過(guò)程中就需要通過(guò)過(guò)濾除菌保證無(wú)菌水平，滅菌控制工藝涉及的路線更長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)更高。