本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，涉及一種聚合物載藥粒子，尤其涉及靶向粘附腸道炎癥區(qū)域的聚合物載藥粒子及其制備方法和應用。

背景技術：

1、現(xiàn)有的炎癥性腸病(ibd)治療藥物大多通過全身系統(tǒng)給藥，這導致藥物在局部腸道受損區(qū)域的濃度不足，并伴隨較多的全身副作用，例如神經毒性和腎毒性。為了提高藥物在局部腸道受損區(qū)域的濃度，研究者們開發(fā)了一系列針對腸道局部受損區(qū)域的藥物遞送系統(tǒng)，其中聚乳酸-羥基乙酸共聚物(plga)等可降解聚合物作為一種生物相容性良好的載體材料被廣泛用于藥物的包載和緩釋。然而，由于其疏水性和惰性，可降解聚合物顆粒與組織之間缺乏足夠的相互作用，影響了藥物在受損區(qū)域的滯留和治療效果(endothelial?andvascular?smooth?muscle?cell?function?on?poly(lactic-co-glycolic?acid)withnano-structured?surface?features.biomaterials?2004,25(1),53-61.)，現(xiàn)有可降解聚合物顆粒在炎癥性腸病(ibd)治療中存在局限性，特別是顆粒與受損腸道組織之間缺乏特異性相互作用。現(xiàn)有的可降解聚合物顆粒雖具有一定的物理嵌入作用和良好的生物相容性，但由于其疏水性和生物惰性，難以在復雜的腸道環(huán)境中實現(xiàn)穩(wěn)定的組織粘附和藥物滯留。因此，需要一種改進的方法來增強可降解聚合物與受損腸道組織的相互作用。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種靶向粘附腸道炎癥區(qū)域的聚合物載藥粒子及其制備方法和應用。該方法通過對可降解聚合物載藥顆粒進行表面修飾，引入共價相互作用，提高顆粒對受損腸道組織的粘附性，并通過利用炎癥性腸道組織表面天然存在的氨基等基團，設計了一種能夠形成化學鍵合的粘附策略，實現(xiàn)對腸道炎癥區(qū)域的靶向粘附。

2、本發(fā)明采用的技術方案如下：

3、一種靶向粘附腸道炎癥區(qū)域的聚合物載藥粒子的制備方法，包括如下：

4、將所需負載藥物與可降解聚合物溶解于有機溶劑中，形成有機相，將有機相加入第一乳化劑水溶液中，超聲乳化，形成初乳；將初乳再加入第二乳化劑水溶液中攪拌揮發(fā)過夜，離心并清洗后凍干，得到可降解聚合物載藥顆粒；

5、將可降解聚合物載藥顆粒加入聚陽離子溶液中，攪拌孵育后離心清洗，凍干，得到中間層修飾的聚合物顆粒；

6、將所述中間層修飾的聚合物顆粒加入粘附層的單體溶液，其為含有丙烯酸aa和琥珀酰亞胺酯nhs的混合溶液，并加入有光引發(fā)劑、交聯(lián)劑，紫外照射進行原位聚合，離心清洗后凍干，得到所述靶向粘附腸道炎癥區(qū)域的載藥粒子。

7、進一步的，所述的可降解聚合物為聚乳酸pla、聚乳酸-羥基乙酸共聚物plga、聚羥基乙酸pga、聚己內酯pcl、聚乙醇酸pela、聚氨基酸中的一種或多種；進一步的，所述的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、丙酮中的一種或多種；

8、進一步的，所述的乳化劑為吐溫20、吐溫80、pva、聚氧乙烯(16)失水山梨醇單妥爾油酸酯、聚氧乙烯(10)失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇二油酸酯、聚氧乙烯(18)失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(3,8)甘油單月桂酸酯、油酸鈉、松香酸鈉、c14-18烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、二烷基磺基琥珀酸鹽中的一種或多種復配物。

9、進一步的，所述的第一乳化劑水溶液的質量濃度為0.5％～5％，第二乳化劑水溶液的質量濃度為0.1％-2％，第一乳化劑水溶液與第二乳化劑水溶液的濃度比優(yōu)選為1.5～10：1。

10、進一步的，所述的有機相與第一乳化劑水溶液的體積比為1：2～20，初乳與第二乳化劑水溶液的體積比為1：2～10。

11、進一步的，所述的聚陽離子為聚乙烯亞胺、殼聚糖、甲基丙烯酰胺殼聚糖、明膠、肽類中的一種或多種。聚陽離子溶液的濃度為0.1～20mg/ml。

12、進一步的，所述的粘附層的單體溶液中，丙烯酸濃度為0.1-0.8mol/l，aa和nhs的摩爾比優(yōu)選為1～30：1，當?shù)陀谠摲秶鷷r，所得粒子易團聚為白色團塊，不利于后續(xù)處理及應用，當高于該范圍則最終產物其靶向效果不佳，同樣不利于應用。光引發(fā)劑和單體的摩爾比為1：50-300，交聯(lián)劑和單體的摩爾比為1：50-300。

13、進一步的，所述的藥物通?？梢詾樗四?、布地奈德、地塞米松、托法替布、烏帕替尼、雷帕霉素中的一種或多種。

14、本發(fā)明通過在載藥的可降解聚合物顆粒表面通過靜電吸附作用修飾帶正電的聚陽離子，再將聚陽離子修飾的聚合物粒子加入粘附層的單體溶液中(丙烯酸、琥珀酰亞胺酯或丙烯酸-n-琥珀酰亞胺酯、引發(fā)劑、交聯(lián)劑等)，紫外照射引發(fā)粒子表面原位聚合，形成pan(paa-nhs縮寫，聚丙烯酸-n-羥基琥珀酰亞胺)粘附層，得到粘附層修飾的聚合物粒子。其中聚陽離子作為中間層，使得pan粘附層能成功修飾。粘附層中的羧基使粒子呈現(xiàn)負電荷能夠與炎癥部位積聚的大量正電荷蛋白結合，同時琥珀酰亞胺酯(nhs)可以和炎癥性腸道組織表面天然存在的氨基反應生成酰胺共價鍵，最終實現(xiàn)腸道炎癥部位的靶向粘附。這種粘附策略有效的將pan能應用于微納米級別的載藥顆粒以增強其在腸道受損區(qū)域的粘附性，為炎癥性腸道治療提供了一種全新思路。

15、本發(fā)明的有益效果至少如下：

16、(1)本發(fā)明提供的引入中間層以及原位聚合的制備方法，通過靜電相互作用和紫外光引發(fā)原位聚合實現(xiàn)了可降解聚合物粒子表面的粘附層修飾。制備過程簡單高效，生物安全，并且具有普適性，適用于各種藥物，各種負電荷表面粒子以及各種粘附應用需求，非常有益于生產應用化。

17、(2)本發(fā)明通過在可降解聚合物粒子表面引入粘附涂層，顯著提高了聚合物顆粒在炎癥性腸道組織上的粘附性和滯留效果，優(yōu)化了藥物遞送效率。實驗結果表明，在小鼠急性結腸炎模型中，pan粘附層修飾的聚合物顆粒能夠有效滯留在受損腸道區(qū)域，藥物在受損組織中的濃度比未修飾顆粒高出約15倍(215.4±18.2ng/g?vs?14.9±3.2ng/g)。

18、(3)本發(fā)明通過在可降解聚合物粒子表面引入粘附涂層，有效減少遞送藥物時的副作用，保證了藥物應用的安全性。在治療過程中未觀察到顯著的全身毒性反應，肝腎功能指標如血清alt和肌酐水平保持在正常范圍內，這表明本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)具有良好的生物安全性和臨床應用前景。

技術特征：

1.一種靶向粘附腸道炎癥區(qū)域的聚合物載藥粒子的制備方法，其特征在于，包括：將所需負載藥物與可降解聚合物溶解于有機溶劑中，形成有機相，將有機相加入第一乳化劑水溶液中，超聲乳化，形成初乳；將初乳再加入第二乳化劑水溶液中攪拌揮發(fā)過夜，離心并清洗后凍干，得到可降解聚合物載藥顆粒；

2.根據(jù)權利要求1所述的靶向粘附腸道炎癥區(qū)域的聚合物載藥粒子的制備方法，其特征在于，所述的可降解聚合物為聚乳酸pla、聚乳酸-羥基乙酸共聚物plga、聚羥基乙酸pga、聚己內酯pcl、聚乙醇酸pela、聚氨基酸中的一種或多種。

3.根據(jù)權利要求1所述的靶向粘附腸道炎癥區(qū)域的聚合物載藥粒子的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、丙酮中的一種或多種。

4.根據(jù)權利要求1所述的靶向粘附腸道炎癥區(qū)域的聚合物載藥粒子的制備方法，其特征在于，所述的乳化劑為吐溫20、吐溫80、pva、聚氧乙烯(16)失水山梨醇單妥爾油酸酯、聚氧乙烯(10)失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇二油酸酯、聚氧乙烯(18)失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(3,8)甘油單月桂酸酯、油酸鈉、松香酸鈉、c14-18烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、二烷基磺基琥珀酸鹽中的一種或多種復配物。

5.根據(jù)權利要求1所述的靶向粘附腸道炎癥區(qū)域的聚合物載藥粒子的制備方法，其特征在于，所述的第一乳化劑水溶液的質量濃度為0.5％～5％，第二乳化劑水溶液的質量濃度為0.1％-2％。

6.根據(jù)權利要求1所述的靶向粘附腸道炎癥區(qū)域的聚合物載藥粒子的制備方法，其特征在于，所述的有機相與第一乳化劑水溶液的體積比為1：2～20，初乳與第二乳化劑水溶液的體積比為1：2～10。

7.根據(jù)權利要求1所述的靶向粘附腸道炎癥區(qū)域的聚合物載藥粒子的制備方法，其特征在于，所述的聚陽離子為聚乙烯亞胺、殼聚糖、甲基丙烯酰胺殼聚糖、明膠、肽類中的一種或多種，聚陽離子溶液的濃度為0.1～20mg/ml。

8.根據(jù)權利要求1所述的靶向粘附腸道炎癥區(qū)域的聚合物載藥粒子的制備方法，其特征在于，所述的粘附層的單體溶液中，丙烯酸濃度為0.1-0.8mol/l，aa和nhs的摩爾比為1～30：1，光引發(fā)劑和單體的摩爾比為1：50-300，交聯(lián)劑和單體的摩爾比為1：50-300。

9.一種靶向粘附腸道炎癥區(qū)域的聚合物載藥粒子，其特征在于，采用如權利要求1-8任一項所述的方法制得。

10.如權利要求所述的聚合物載藥粒子的應用，其特征在于，用于制備治療炎癥性腸病的藥物。

技術總結
本發(fā)明公開了一種靶向粘附腸道炎癥區(qū)域的聚合物載藥粒子及其制備方法和應用，該方法通過對可降解聚合物載藥顆粒先采用聚陽離子進行表面修飾，再將其加入粘附層的單體溶液中通過紫外照射引發(fā)粒子表面原位聚合，形成PAN粘附層，得到粘附層修飾的聚合物載藥粒子。其中聚陽離子作為中間層，使得PAN粘附層能成功修飾。粘附層中的羧基使粒子呈現(xiàn)負電荷，同時琥珀酰亞胺酯可以和炎癥性腸道組織表面天然存在的氨基反應生成酰胺共價鍵，最終實現(xiàn)腸道炎癥部位的靶向粘附。這種粘附策略有效的將PAN能應用于微納米級別的載藥顆粒以增強其在腸道受損區(qū)域的粘附性，為炎癥性腸道治療提供了一種全新思路。

技術研發(fā)人員：計劍,任科峰,尹依靜,徐承富,張潔
受保護的技術使用者：浙江大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/1/9