本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及肺動(dòng)脈高壓的治療藥物，具體涉及一種磷酸二酯酶抑制劑在制備預(yù)防和/或治療肺動(dòng)脈高壓藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肺動(dòng)脈高壓(pah)是一種病理生理疾病，可能涉及多種臨床條件，并可能與多種心血管和呼吸系統(tǒng)疾病有關(guān)，其危害性大，致死率高，且多發(fā)于女性和老年人。肺動(dòng)脈高壓基于右心導(dǎo)管插入術(shù)(rhc)的血液動(dòng)力學(xué)來進(jìn)行定義，其在靜息時(shí)平均肺動(dòng)脈壓(mpap)＞20mmhg。肺動(dòng)脈高壓的特征是由于肺小動(dòng)脈的重塑和閉塞而導(dǎo)致肺血管阻力增加，如果不及時(shí)治療，肺動(dòng)脈高壓會(huì)導(dǎo)致右心室(rv)過度肥大，并最終導(dǎo)致右心室衰竭和死亡。肺動(dòng)脈高壓(pah)作為一種破壞性疾病，可以通過各種不同的機(jī)制影響肺循環(huán)，使得多種疾病的過程復(fù)雜化。有研究表明，全球總?cè)丝谥杏写蠹s1％受到肺動(dòng)脈高壓的影響，這個(gè)數(shù)字在65歲以上的人口中則增加到了10％以上。

2、由于肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展過程與多種因素相關(guān)，故其發(fā)病的生理病理機(jī)制仍未完全確定。在肺動(dòng)脈高壓形成中，肺血管狹窄進(jìn)而導(dǎo)致血管阻力逐漸上升，同時(shí)肺血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能也會(huì)發(fā)生異常，例如肺血管壁重塑、血栓的形成以及肺血管的收縮使得肺血管阻力(pvr)增加，右心室后負(fù)荷不斷增加最終導(dǎo)致右心衰竭。隨著相關(guān)研究的深入，肺血管重構(gòu)和增生引起肺動(dòng)脈阻塞被認(rèn)為是肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制中最重要的一環(huán)，而這個(gè)過程十分復(fù)雜，包括細(xì)胞、分子、遺傳等多方面的機(jī)制。有研究指出內(nèi)皮細(xì)胞損傷所導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙，從而促使肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(pasmcs)激活和異常增殖與pah發(fā)生有關(guān)。pasmcs可合成并分泌多種血管活性物質(zhì)，是決定肺動(dòng)脈壁厚度的重要因素。在肺動(dòng)脈高壓患者中觀察到的肺小動(dòng)脈管壁增厚的原因是由于pasmcs的異常生長(zhǎng)。pah發(fā)生時(shí)，pasmcs會(huì)由靜止?fàn)顟B(tài)下的收縮表型向增殖狀態(tài)下的合成表型轉(zhuǎn)化，使得肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞過度增殖與凋亡受損，兩者間的平衡失調(diào)，pasmcs異常增殖并發(fā)生遷移，從而導(dǎo)致肺血管結(jié)構(gòu)的重塑。因此，使用pasmcs作為細(xì)胞模型來研究肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制與治療是十分有必要的。

3、血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived?growth?factor，pdgf)主要在血小板、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)。pdgf其中的一個(gè)亞型pdgf-bb在pah模型研究中起到重要作用，pdgf-bb對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的增殖有較強(qiáng)的誘導(dǎo)作用，在動(dòng)物試驗(yàn)中也有證明，注射pdgf-bb可以促進(jìn)pasmcs的增殖和遷移，從而促進(jìn)血管壁的增厚。

4、肺動(dòng)脈高壓的主要治療藥物包括依前列醇及其衍生物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑等。磷酸二酯酶(phosphodiesterases,pdes)是一類可降解體內(nèi)環(huán)狀核苷酸中的磷酸二酯鍵，將環(huán)磷酸腺苷(camp)和環(huán)磷酸鳥苷(cgmp)水解成為無活性的5’-amp和5’-gmp的酶類。作為細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，camp和cgmp在生命活動(dòng)中起關(guān)鍵作用，主要參與了機(jī)體的免疫反應(yīng)、細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、代謝、基因轉(zhuǎn)錄等生理活動(dòng)和信號(hào)傳導(dǎo)。最常用的磷酸二酯酶-5(pde-5)抑制劑是西地那非，主要通過增加細(xì)胞內(nèi)的cgmp濃度來發(fā)揮藥理作用，從而選擇性地?cái)U(kuò)張血管，減少肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的異常增殖。

5、傳統(tǒng)的肺動(dòng)脈高壓治療藥物可以在一定程度上改善肺動(dòng)脈高壓患者的生活質(zhì)量，然而很難逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展，且存在諸多不良反應(yīng)，不僅價(jià)格昂貴，而且靶向血管重構(gòu)和右心肥厚的治療藥物缺乏。因此，尋找更多治療肺動(dòng)脈高壓的新藥物是十分有必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中，現(xiàn)有肺動(dòng)脈高壓的主要治療藥物治療效果不佳，缺少針對(duì)血管重構(gòu)和右心肥厚的治療藥物的缺陷，提供了一種磷酸二酯酶抑制劑在制備預(yù)防和/或治療肺動(dòng)脈高壓藥物中的應(yīng)用以克服上述缺陷。

2、為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明的目的，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

3、第一方面，本發(fā)明提供了一種磷酸二酯酶抑制劑在制備預(yù)防和/或治療肺動(dòng)脈高壓藥物中的應(yīng)用，所述磷酸二酯酶抑制劑為1-(4-(2,3-二氫-1h-茚并[5,6-b]呋喃-5(4h)-酮基)哌啶-4-基)-4-氯苯甲酸酯(以下簡(jiǎn)稱dipches)，所述磷酸二酯酶抑制劑具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

4、

5、第二方面，本發(fā)明公開了一種磷酸二酯酶抑制劑藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療肺動(dòng)脈高壓藥物中的應(yīng)用，其特征在于：其特征在于：所述磷酸二酯酶抑制劑為1-(4-(2,3-二氫-1h-茚并[5,6-b]呋喃-5(4h)-酮基)哌啶-4-基)-4-氯苯甲酸酯。

6、進(jìn)一步的，所述藥學(xué)上可接受的鹽為由藥學(xué)上可接受的無毒堿或酸制備的鹽。

7、進(jìn)一步的，所述藥學(xué)上可接受的鹽為與以下酸形成的鹽：乙酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、苯甲酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、酒石酸、2，5-二羥基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、月佳基磺酸、氫醌磺酸和對(duì)甲苯磺酸中的一種或多種。

8、第三方面，本發(fā)明還公開了一種磷酸二酯酶抑制劑及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抑制肺血管重構(gòu)和右心肥厚藥物中的應(yīng)用，其特征在于：所述磷酸二酯酶抑制劑為1-(4-(2,3-二氫-1h-茚并[5,6-b]呋喃-5(4h)-酮基)哌啶-4-基)-4-氯苯甲酸酯。

9、第四方面，本發(fā)明還公開了一種磷酸二酯酶抑制劑及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備減少肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞異常增殖藥物中的應(yīng)用，其特征在于：所述磷酸二酯酶抑制劑為1-(4-(2,3-二氫-1h-茚并[5,6-b]呋喃-5(4h)-酮基)哌啶-4-基)-4-氯苯甲酸酯。

10、第五方面，本發(fā)明還公開了一種預(yù)防和/或治療肺動(dòng)脈高壓的藥物，其特征在于：包含磷酸二酯酶抑制劑或磷酸二酯酶抑制劑藥學(xué)上可接受的鹽，所述磷酸二酯酶抑制劑為1-(4-(2,3-二氫-1h-茚并[5,6-b]呋喃-5(4h)-酮基)哌啶-4-基)-4-氯苯甲酸酯。

11、進(jìn)一步的，所述磷酸二酯酶抑制劑或其可接受的鹽的用量為0.5～5mg/kg/d。

12、進(jìn)一步的，所述藥物的劑型為注射劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑、混懸劑、乳劑、噴霧劑、散劑、脂質(zhì)體、口服液、滴丸中的一種。。

13、進(jìn)一步的，所述所述藥物的給藥方式為肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、口服給藥、舌下含服、病灶內(nèi)或腦內(nèi)或植入的遞送、噴霧給藥中的一種或多種。

14、因此，本發(fā)明具有以下有益效果：

15、(1)本發(fā)明公開的磷酸二酯酶抑制劑dipches可以有效減少肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞異常增殖、遷移導(dǎo)致的肺血管重構(gòu)，從而顯著降低肺動(dòng)脈壓和右心室收縮壓。

16、(2)本發(fā)明公開的磷酸二酯酶抑制劑dipches通過提高血清中cgmp的濃度，能有效減少心肌細(xì)胞死亡，具有心肌保護(hù)作用。

17、(3)本發(fā)明公開的磷酸二酯酶抑制劑dipches，在抑制肺血管重構(gòu)和右心肥厚方面有針對(duì)性效果，其改善肺動(dòng)脈高壓各種臨床癥狀的作用優(yōu)于目前常用的肺動(dòng)脈高壓治療藥物。