本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物制劑，具體涉及一種鹽酸阿來替尼混懸劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

2、alk陽性的非小細胞肺癌是一種具有特定分子亞型的肺癌，其特點是alk基因重排陽性，它不僅僅是在基因序列層面上的改變，alk融合蛋白也是該類疾病中的重要變異。alk陽性非小細胞肺癌患者可能會出現(xiàn)一系列的癥狀，包括胸痛、胸悶、呼吸困難和咯血等。如果不進行治療，病情容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，可能影響到腰背部和臀部等其他身體部位。此外，還可能出現(xiàn)癌細胞向周圍擴散或遠處轉(zhuǎn)移的癥狀，如聲音嘶啞、胸痛、胸水、眼瞼下垂、眼球內(nèi)陷、無痛性腫塊、骨痛、關(guān)節(jié)腔積液、病理性骨折以及惡心、嘔吐、頭痛等顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)。值得慶幸的是，alk陽性的非小細胞肺癌對于新型靶向藥物——alk抑制劑高度敏感，例如，利用阿來替尼藥物進行治療，臨床效果是非常好的，患者的生存期可以得到明顯延長，部分甚至可以達到7-8年或者更久。

3、鹽酸阿來替尼是由日本東京制藥公司開發(fā)，是一種處于創(chuàng)新藥物階段的靶向治療藥物，是一種酪氨酸激酶抑制劑，能夠選擇性地抑制alk融合基因產(chǎn)生的蛋白激酶活性，從而信號傳導(dǎo)通路，以此來阻斷腫瘤細胞的生長和擴散，達到治療腫瘤的效果。它主要用于治療alk陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌，具有治療效果好、毒副作用小等優(yōu)勢。

4、公開號為cn109381440a的中國專利公開了一種阿來替尼口服藥物，每千個單位劑量中，含有d90為36～55微米的阿來替尼150g，吐溫80?4～8g，氣相二氧化硅8～26g，硫酸鈣2～8g，羥丙基纖維素18～32g，無水乳糖20～46g，乙二胺四乙酸二鈉4n8g，硬脂酸鎂1.0n1.5g，提高了主藥的溶出，提高了儲存過程中的抗吸濕性能。

5、公開號為cn1?11632066a的中國專利公開了一種包含阿來替尼的治療和/或預(yù)防卵巢癌的藥物組合物，活性成分包括重量比為1：50～50：1的順鉑和阿來替尼，利用兩種藥物不同的抗癌原理及相互作用，用于卵巢癌治療時產(chǎn)生了顯著的協(xié)同增效作用，大幅提高卵巢癌的治療效果。

6、公開號為cn114191435a的中國專利公開了由卡博替尼、阿來替尼、色瑞替尼組成的藥物組合物，該藥物組合物以色瑞替尼、阿來替尼和/或卡博替尼作為活性成分，輔料為酸性的纖維素酯類衍生物以及聚乙烯已內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，在加速條件(40℃、75％相對濕度)下至少3個月不發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。

7、阿來替尼的水溶性低導(dǎo)致其吸收較差，生物利用度低，并且阿來替尼屬于熱敏性藥物，遇高溫也會導(dǎo)致藥物的降解，從而降低其效力，甚至產(chǎn)生有害物質(zhì)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種鹽酸阿來替尼混懸劑，通過合理設(shè)計處方，得到了一種體系再分散性好、物理穩(wěn)定性高的混懸劑，并且解決了鹽酸阿萊替尼熱穩(wěn)定性差的問題，提高了鹽酸阿來替尼混懸劑的穩(wěn)定性。

2、具體而言，本發(fā)明鹽酸阿來替尼混懸劑由鹽酸阿來替尼100～200重量份、油桐酸2～8重量份(cas號533-87-9)、葡聚糖4～16重量份、海藻酸鈉5～15重量份、甘油15～35重量份、矯味劑、水組成。

3、進一步的，所述矯味劑包括但不限于蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、赤蘚糖醇、木糖醇、甘露醇，僅用于口感的調(diào)整。

4、在多個實施例中，所述油桐酸2n8重量份和葡聚糖的比例為1：2。

5、在其中一個實施例中，所述鹽酸阿來替尼混懸劑由鹽酸阿來替尼150重量份、油桐酸6重量份、葡聚糖12重量份、海藻酸鈉10重量份、甘油25重量份、矯味劑、水組成。

6、在其中一個實施例中，所述鹽酸阿來替尼混懸劑由鹽酸阿來替尼150重量份、油桐酸5重量份、葡聚糖10重量份、海藻酸鈉12重量份、甘油20重量份、矯味劑、水組成。

7、進一步的，所述鹽酸阿來替尼混懸劑為10～20g/l。

8、本發(fā)明還提供了一種制備上述鹽酸阿來替尼混懸劑的方法，包括以下步驟：

9、(1)將葡聚糖、油桐酸溶于適量水，水浴加熱30℃～40℃攪拌成膠糊狀，冷卻，備用；

10、(2)鹽酸阿來替尼先干研磨，再加入配方1/5～3/5重量份的甘油進行加液研磨，研磨至鹽酸阿來替尼的粒徑為0.5～10μm，加入至步驟(1)膠糊狀物中，攪勻；

11、(3)加入海藻酸鈉、剩余的甘油、ph＝5.5～6.5的緩沖溶液，加入矯味劑，攪拌，逐漸加水至全量，即得。

12、在其中一個實施例中，所述步驟(1)中水浴加熱溫度為35℃。

13、在其中一個實施例中，所述步驟(2)中甘油用量為配方2/5重量份。

14、進一步的，所述緩沖溶液為檸檬酸鹽緩沖溶液、碳酸鹽緩沖溶液、磷酸鹽緩沖溶液、酒石酸鹽緩沖溶液，但不限于此。

15、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的技術(shù)效果在于：

16、本發(fā)明優(yōu)化處方設(shè)計，改進制備工藝，尤其是葡聚糖、油桐酸的按比添加，不僅解決了鹽酸阿來替尼遇高溫不穩(wěn)定的問題，還使整個混懸劑體系穩(wěn)定，表現(xiàn)出良好的再分散性。

技術(shù)特征：

1.一種鹽酸阿來替尼混懸劑，其特征在于，所述鹽酸阿來替尼混懸劑由鹽酸阿來替尼100～200重量份、油桐酸2～8重量份、葡聚糖4～16重量份、海藻酸鈉5～15重量份、甘油15～35重量份、矯味劑、水組成。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿來替尼混懸劑，其特征在于，所述矯味劑選自蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、赤蘚糖醇、木糖醇、甘露醇。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿來替尼混懸劑，其特征在于，所述油桐酸2～8重量份和葡聚糖的比例為1：2。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿來替尼混懸劑，其特征在于，所述鹽酸阿來替尼混懸劑由鹽酸阿來替尼150重量份、油桐酸6重量份、葡聚糖12重量份、海藻酸鈉10重量份、甘油25重量份、矯味劑、水組成。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿來替尼混懸劑，其特征在于，所述鹽酸阿來替尼混懸劑由鹽酸阿來替尼150重量份、油桐酸5重量份、葡聚糖10重量份、海藻酸鈉12重量份、甘油20重量份、矯味劑、水組成。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿來替尼混懸劑，其特征在于，所述鹽酸阿來替尼混懸劑為10～20g/l。

7.一種制備權(quán)利要求1所述鹽酸阿來替尼混懸劑的方法，其特征在于，所述方法為：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述步驟(1)中水浴加熱溫度為35℃。

9.據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述步驟(2)中甘油用量為配方2/5重量份。

10.據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述緩沖溶液為檸檬酸鹽緩沖溶液、碳酸鹽緩沖溶液、磷酸鹽緩沖溶液、酒石酸鹽緩沖溶液。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸阿來替尼混懸劑及其制備方法。本發(fā)明鹽酸阿來替尼混懸劑由鹽酸阿來替尼、油桐酸、葡聚糖、海藻酸鈉、甘油、矯味劑、水組成。通過優(yōu)化處方設(shè)計，改進制備工藝，尤其是葡聚糖、油桐酸的按比添加，不僅解決了鹽酸阿來替尼遇高溫不穩(wěn)定的問題，還使整個混懸劑體系穩(wěn)定，表現(xiàn)出良好的再分散性。

技術(shù)研發(fā)人員：朱小波,張茹
受保護的技術(shù)使用者：常州市武進人民醫(yī)院（常州市第八人民醫(yī)院）
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6