本發(fā)明涉及生物識別，尤其是涉及一種基于能量指標(biāo)評估細(xì)胞群體異質(zhì)性的方法。

背景技術(shù)：

1、細(xì)胞異質(zhì)性被定義為生物系統(tǒng)的一種固有屬性，有助于形成遺傳多樣性。識別和表征細(xì)胞群體內(nèi)的異質(zhì)性能夠有效揭示看似同質(zhì)的細(xì)胞群體內(nèi)部的復(fù)雜性和差異，這些差異不僅體現(xiàn)在基因表達(dá)、蛋白質(zhì)水平和代謝狀態(tài)等方面，而且反映了細(xì)胞在不同生理和病理條件下的反應(yīng)能力以及功能狀態(tài)。傳統(tǒng)上，細(xì)胞群體異質(zhì)性的表征主要依賴于一些易于理解的維度，例如細(xì)胞周期階段或細(xì)胞類型。這些維度通常用于將細(xì)胞群體劃分為獨特且具有生物學(xué)意義的混合物。然而，在細(xì)胞間變異缺乏明顯或已知的生物學(xué)解釋的情況下，細(xì)胞狀態(tài)可以通過選擇特定的分子差異來加以區(qū)分，例如細(xì)胞粘附或免疫分子，這些分子因單個細(xì)胞的差異而表現(xiàn)出巨大的多樣性。然而，僅僅基于這些分子差異來表征細(xì)胞狀態(tài)可能存在片面性，不足以揭示細(xì)胞整體的生物學(xué)特征。

2、隨著單細(xì)胞測序技術(shù)的快速發(fā)展，已經(jīng)能夠獲取大量單細(xì)胞數(shù)據(jù)，為深入理解細(xì)胞群體異質(zhì)性提供了前所未有的機會。然而，如何從這些海量的單細(xì)胞數(shù)據(jù)中全面挖掘細(xì)胞群體的內(nèi)部差異和功能仍是一項挑戰(zhàn)。因此，迫切需要開發(fā)新的工具能夠有效地識別和解釋細(xì)胞群體異質(zhì)性，識別出處于相同潛能狀態(tài)的同質(zhì)細(xì)胞。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種基于能量指標(biāo)評估細(xì)胞群體異質(zhì)性的方法，能夠更精確地揭示細(xì)胞群體內(nèi)部的復(fù)雜性和差異。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種基于能量指標(biāo)評估細(xì)胞群體異質(zhì)性的方法，包括以下步驟：

3、步驟s1、對單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理；

4、步驟s2、對預(yù)處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行特征選擇，定義細(xì)胞狀態(tài)；

5、步驟s3、基于霍普菲爾德神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建基因局部網(wǎng)絡(luò)；

6、步驟s4、計算基因局部網(wǎng)絡(luò)能量和細(xì)胞能量，并對細(xì)胞能量進(jìn)行歸一化處理；

7、步驟s5、引入高斯混合模型，通過分析細(xì)胞的能量分布差異來識別細(xì)胞的潛能狀態(tài)，并將處于相同分化潛能狀態(tài)的細(xì)胞進(jìn)行聚類；

8、步驟s6、評估細(xì)胞群體的異質(zhì)性。

9、優(yōu)選的，步驟s1中，對于包含n個細(xì)胞和m1個基因的單細(xì)胞表達(dá)矩陣細(xì)胞n中所有基因組成的集合表示如下：

10、

11、其中，表示基因m1在細(xì)胞n中的表達(dá)水平。

12、優(yōu)選的，步驟s1中，預(yù)處理包括對數(shù)轉(zhuǎn)換處理和標(biāo)準(zhǔn)化處理。

13、優(yōu)選的，步驟s2中，對預(yù)處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行特征選擇，定義細(xì)胞狀態(tài)，具體操作為：通過findvariablefeatures函數(shù)對預(yù)處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行高變異基因的篩選，保留1000～5000個高變異基因；

14、獲得數(shù)據(jù)集中包含n個細(xì)胞和m個高變異基因，細(xì)胞n的狀態(tài)用向量來表示；

15、其中，表示基因i在細(xì)胞n中的狀態(tài)值，根據(jù)的符號決定，如下所示：

16、

17、其中，代表基因i在細(xì)胞n中標(biāo)準(zhǔn)化處理后的表達(dá)水平。

18、優(yōu)選的，步驟s3中，基因局部網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點代表基因，網(wǎng)絡(luò)中基因之間的相互作用通過其鄰接矩陣w來指定，矩陣元素wij表示基因i和j的關(guān)系：

19、

20、其中，表示基因j在細(xì)胞n中的狀態(tài)值；p代表穩(wěn)定狀態(tài)的數(shù)量。

21、優(yōu)選的，步驟s4中，基因局部網(wǎng)絡(luò)能量(gene?local?network?energy，glne)的計算公式如下：

22、

23、其中，為細(xì)胞n中以基因i為中心構(gòu)成的局部網(wǎng)絡(luò)的能量值；n(i)表示網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點i的鄰域。

24、優(yōu)選的，步驟s4中，細(xì)胞能量由細(xì)胞包含的所有基因的局部網(wǎng)絡(luò)能量水平組成，定義為：

25、

26、其中，en為細(xì)胞n的能量值；m表示高變異基因的數(shù)量。

27、優(yōu)選的，步驟s4中，歸一化處理為：

28、

29、其中，和分別表示所有細(xì)胞能量值的最小值和最大值；e'n為歸一化后的細(xì)胞能量。

30、優(yōu)選的，步驟s5中，引入高斯混合模型，通過分析細(xì)胞的能量分布差異來識別細(xì)胞的潛能狀態(tài)，并將處于相同分化潛能狀態(tài)的細(xì)胞進(jìn)行聚類，具體操作為：

31、對于一個包含n個細(xì)胞的細(xì)胞群體s，利用歸一化后的細(xì)胞能量e'n∈n來量化每個細(xì)胞的分化潛能狀態(tài)；

32、根據(jù)細(xì)胞能量的大小對細(xì)胞進(jìn)行排序，并采用高斯混合模型對所有細(xì)胞的e'n∈n值進(jìn)行擬合；

33、其中，高斯混合模型如下：

34、

35、其中，表示第k個高斯分布在給定均值μk和方差條件下的概率密度函數(shù)；λk>0是第k個高斯分布的混合權(quán)重，滿足

36、高斯分布的成分?jǐn)?shù)量k是通過貝葉斯信息準(zhǔn)則bic確定的，定義為：

37、

38、其中，v是估計參數(shù)的數(shù)量。

39、優(yōu)選的，步驟s6中，評估細(xì)胞群體的異質(zhì)性，具體操作如下：

40、細(xì)胞群體s中的每個細(xì)胞都會被配到k個特定的潛能狀態(tài)，將細(xì)胞被分配給第k個潛能狀態(tài)的概率定義為pk：

41、

42、其中，n(ck)和n(s)分別代表第k個潛能狀態(tài)和細(xì)胞群體s中包含的細(xì)胞總數(shù)；

43、然后通過異質(zhì)性指數(shù)衡量每個群體中的細(xì)胞在潛能狀態(tài)方面的多樣性，異質(zhì)性指數(shù)的計算公式如下：

44、

45、其中，hi為異質(zhì)性指數(shù)。

46、因此，本發(fā)明采用上述的一種基于能量指標(biāo)評估細(xì)胞群體異質(zhì)性的方法，有益技術(shù)效果如下：

47、(1)本發(fā)明引入了高斯混合模型(gaussian?mixture?model，gmm)，通過分析細(xì)胞的能量分布差異來識別其可能處在的潛能狀態(tài)，更加準(zhǔn)確地識別具有一致分化潛力的細(xì)胞群體，克服了傳統(tǒng)方法過度依賴轉(zhuǎn)錄組相似性的局限，提供了更靈活和精準(zhǔn)的細(xì)胞聚類方式；

48、(2)本發(fā)明提出了異質(zhì)性指數(shù)(heterogeneous?index，hi)，這一指標(biāo)能夠量化和評估不同細(xì)胞群體內(nèi)部的多樣性，幫助研究人員區(qū)分和篩選具有不同潛能狀態(tài)和生物學(xué)特性的細(xì)胞群體。如果一個群體包含多種潛能狀態(tài)，異質(zhì)性指數(shù)得分較高，表明其內(nèi)部異質(zhì)性較大；相反，如果群體中細(xì)胞的潛能狀態(tài)較為一致，異質(zhì)性指數(shù)得分則較低；

49、(3)本發(fā)明不僅有助于深入理解細(xì)胞的生物學(xué)特征，還能在細(xì)胞分化、重編程等研究中，識別新的或動態(tài)變化的同質(zhì)細(xì)胞群體，為生物學(xué)研究和臨床應(yīng)用提供更全面、精準(zhǔn)的工具。

技術(shù)特征：

1.一種基于能量指標(biāo)評估細(xì)胞群體異質(zhì)性的方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于能量指標(biāo)評估細(xì)胞群體異質(zhì)性的方法，其特征在于，步驟s1中，對于包含n個細(xì)胞和m1個基因的單細(xì)胞表達(dá)矩陣細(xì)胞n中所有基因組成的集合表示如下：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種基于能量指標(biāo)評估細(xì)胞群體異質(zhì)性的方法，其特征在于，步驟s1中，預(yù)處理包括對數(shù)轉(zhuǎn)換處理和標(biāo)準(zhǔn)化處理。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種基于能量指標(biāo)評估細(xì)胞群體異質(zhì)性的方法，其特征在于，步驟s2中，對預(yù)處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行特征選擇，定義細(xì)胞狀態(tài)，具體操作為：

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種基于能量指標(biāo)評估細(xì)胞群體異質(zhì)性的方法，其特征在于，步驟s3中，基因局部網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點代表基因，網(wǎng)絡(luò)中基因之間的相互作用通過其鄰接矩陣w來指定，矩陣元素wij表示基因i和j的關(guān)系：

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種基于能量指標(biāo)評估細(xì)胞群體異質(zhì)性的方法，其特征在于，步驟s4中，基因局部網(wǎng)絡(luò)能量的計算公式如下：

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種基于能量指標(biāo)評估細(xì)胞群體異質(zhì)性的方法，其特征在于，步驟s4中，細(xì)胞能量由細(xì)胞中包含的所有基因的局部網(wǎng)絡(luò)能量水平組成，定義為：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種基于能量指標(biāo)評估細(xì)胞群體異質(zhì)性的方法，其特征在于，步驟s4中，歸一化處理為：

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種基于能量指標(biāo)評估細(xì)胞群體異質(zhì)性的方法，其特征在于，步驟s5中，引入高斯混合模型，通過分析細(xì)胞的能量分布差異來識別細(xì)胞的潛能狀態(tài)，并將處于相同分化潛能狀態(tài)的細(xì)胞進(jìn)行聚類，具體操作為：

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種基于能量指標(biāo)評估細(xì)胞群體異質(zhì)性的方法，其特征在于，步驟s6中，評估細(xì)胞群體的異質(zhì)性，具體操作如下：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種基于能量指標(biāo)評估細(xì)胞群體異質(zhì)性的方法，屬于生物識別技術(shù)領(lǐng)域，包括以下步驟：步驟S1、對單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理；步驟S2、對預(yù)處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行特征選擇，定義細(xì)胞狀態(tài)；步驟S3、基于霍普菲爾德神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建基因局部網(wǎng)絡(luò)；步驟S4、計算基因局部網(wǎng)絡(luò)能量和細(xì)胞能量，并對細(xì)胞能量進(jìn)行歸一化處理；步驟S5、引入高斯混合模型，通過分析細(xì)胞的能量分布差異來識別細(xì)胞的潛能狀態(tài)，并將處于相同分化潛能狀態(tài)的細(xì)胞進(jìn)行聚類；步驟S6、評估細(xì)胞群體的異質(zhì)性。本發(fā)明采用上述的一種基于能量指標(biāo)評估細(xì)胞群體異質(zhì)性的方法，能夠更精確地揭示細(xì)胞群體內(nèi)部的復(fù)雜性和差異。

技術(shù)研發(fā)人員：左永春,李寒霜,龍春伸,梁雨朝,邢吉祥,周健
受保護(hù)的技術(shù)使用者：內(nèi)蒙古大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6