本發(fā)明涉及醫(yī)藥，涉及一種jak2抑制劑在制備治療慢性腎臟病的藥物中的用途，具體涉及化合物2-{n-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氫-7-[3-(n-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及包含其的藥物組合物在制備治療慢性腎臟病的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、慢性腎臟病(ckd)是各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常超過(guò)3個(gè)月，包括出現(xiàn)腎臟損傷標(biāo)志(白蛋白尿、尿沉渣異常、腎小管相關(guān)病變、組織學(xué)檢查異常及影像學(xué)檢查異常)或有腎移植病史，伴或不伴腎小球?yàn)V過(guò)率(gfr)下降；或不明原因gfr下降(＜60ml/min)超過(guò)3個(gè)月。據(jù)估計(jì)，全球腎臟病患者已達(dá)8.5億人，我國(guó)ckd患病率為9.4％～12.1％，患者數(shù)已達(dá)1.2億。ckd在全球疾病負(fù)擔(dān)中占相當(dāng)大比例,而且還在不斷增長(zhǎng)；全世界大約10％的成年人受到某種形式的慢性腎臟疾病的影響,每年導(dǎo)致120萬(wàn)人死亡。隨著老年人群中糖尿病、高血壓和代謝綜合征比例的上升,腎臟疾病的發(fā)病率將會(huì)進(jìn)一步惡化，到2040年ckd預(yù)計(jì)將成為全球第5大死亡原因。

2、糖尿病腎病(dkd)可認(rèn)為是ckd的其中一種，是糖尿病患者伴有的慢性腎臟疾病，是一種以持續(xù)性白蛋白尿和估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(egfr)下降為特征的臨床綜合征，為我國(guó)及大部分發(fā)達(dá)國(guó)家終末期腎病的重要病因，并與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率顯著增加相關(guān)。2020年中華糖尿病學(xué)會(huì)調(diào)查顯示，我國(guó)20％～40％的糖尿病患者合并糖尿病腎病，如不及時(shí)治療，腎臟病變將不可逆轉(zhuǎn)，且藥物治療效果欠佳，預(yù)后不良。

3、jak/stats為酪氨酸蛋白激酶(jak)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄活化因子(stat)途徑縮寫。廣泛參與細(xì)胞多種生理病理過(guò)程，介導(dǎo)細(xì)胞生殖分化、免疫調(diào)節(jié)、遷移凋亡等，是維護(hù)機(jī)體穩(wěn)態(tài)的重要信號(hào)通路，與多器官密切相關(guān)。就腎臟而言，jak/stats在原發(fā)性腎臟病、繼發(fā)性腎損害、慢性腎臟病并發(fā)癥中均發(fā)揮重要作用。

4、目前以jak/stats為靶點(diǎn)的研究主要集中于其介導(dǎo)的生長(zhǎng)因子及炎癥因子參與了腎小球纖維化、腎間質(zhì)纖維化、腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、脂質(zhì)代謝吸收、炎癥等病理過(guò)程，臨床靶向治療的應(yīng)用較少。盡管現(xiàn)在有用于治療慢性腎臟病和糖尿病腎病的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(acei)、i型血管緊張素ii受體阻滯劑(arb)、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sglt2)等一線療法,具有新機(jī)制、新靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥物的研發(fā)仍然具有巨大的社會(huì)意義和市場(chǎng)前景。

5、未來(lái)藥物的研發(fā)應(yīng)在早期減緩疾病進(jìn)展,并防止終末期腎衰竭(esrd)和心血管并發(fā)癥的發(fā)展。持續(xù)的低度炎癥被認(rèn)為是慢性腎臟疾病的重要組成部分，在其病理生理學(xué)中扮演著獨(dú)特的角色,無(wú)論是在疾病的早期還是晚期都能發(fā)現(xiàn)炎癥通路激活的證據(jù)，因此抑制重要炎癥信號(hào)通路的jak-stats抑制劑，如jak1抑制劑和jak2抑制劑，有望在延緩慢性腎臟疾病和糖尿病腎病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。

6、一項(xiàng)ii期臨床試驗(yàn)研究了jak1和jak2雙靶點(diǎn)抑制劑巴瑞替尼(barcitinib)治療對(duì)糖尿病腎病的影響,結(jié)果表明巴瑞替尼可顯著降低糖尿病腎病患者的蛋白尿，對(duì)糖尿病腎病具有良好的臨床治療效果。

7、wo2014085154a1公開了腎臟病的治療方法。并具體公開了治療或降低發(fā)展為腎臟疾病的可能性的方法，包括向有需要的受試者施用藥劑，該藥劑相對(duì)于不存在所述藥劑時(shí)的apol1多肽表達(dá)水平降低由apol1風(fēng)險(xiǎn)等位基因編碼的致病性apol1多肽的表達(dá)水平。所述藥劑是janus激酶(jak)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(stat)途徑的拮抗劑。所述(jak/stat途徑)拮抗劑靶向選自jak1、jak2和jak3的至少一種jak。所述藥劑選自incb-018424、tg101348、whi-p131、ly3009104、incb-28050、sb1518、來(lái)司替尼、魯索替尼、cyt387、ly3009104、sd1008、葫蘆素、go6976、whi-p154、ag490和cp-690550。

8、2021年9月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(fda)要求所有已獲批上市的jak抑制劑類藥物在說(shuō)明書中添加增加嚴(yán)重心臟相關(guān)事件、癌癥、血栓和死亡的風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告。通過(guò)提高jak2的選擇性，可獲得更高的治療活性，同時(shí)可避jak1抑制劑類藥物的副作用，如嚴(yán)重的血細(xì)胞減少、感染、繼發(fā)第二腫瘤等。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有慢性腎臟疾病臨床治療技術(shù)缺少能夠抑制重要炎癥信號(hào)通路的jak2高選擇抑制劑，彌補(bǔ)現(xiàn)有藥物治療的不足、為臨床治療提供更多新機(jī)制和新靶點(diǎn)的治療新藥，本發(fā)明提供了一種jak2抑制劑在制備治療慢性腎臟病的藥物中的用途，具體涉及化合物2-{n-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氫-7-[3-(n-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及包含其的藥物組合物在制備治療慢性腎臟病的藥物中的用途。

2、本發(fā)明人在前期研究中發(fā)現(xiàn)，式1所示顯示了高選擇性的jak2抑制作用。在此研究基礎(chǔ)和上述背景情況下，本發(fā)明人進(jìn)行了該類化合物針對(duì)慢性腎臟疾病治療的深入研究，實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，該類化合物對(duì)多種原因?qū)е碌穆阅I臟病具有良好的治療活性，能夠顯著減少腎臟組織炎癥因子水平，進(jìn)而減輕腎臟損傷和纖維化病變程度，而且安全性高，有望成為治療慢性腎臟病的新藥，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

3、本發(fā)明通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

4、本發(fā)明的第一方面提供了式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療慢性腎臟病的藥物中的用途；

5、

6、可選地，所述慢性腎臟病是指各種慢性腎臟病引起的腎小球?yàn)V過(guò)率下降及與此相關(guān)的代謝紊亂和臨床癥狀組成的綜合征，其腎功能損傷為進(jìn)行性發(fā)展，不可逆損害，最終導(dǎo)致腎功能完全喪失；其具體疾病或病癥包括原發(fā)性慢性腎病、繼發(fā)性慢性腎病、慢性腎小管間質(zhì)病變、或遺傳性腎病。

7、可選地，所述原發(fā)性慢性腎病包括慢性腎小球腎炎、或急性或急進(jìn)性腎炎遷延不愈后演變的慢性腎炎；所述繼發(fā)性慢性腎病包括高血壓腎病、糖尿病腎病、或紅斑狼瘡性腎?。凰鎏悄虿∧I病包括1、2型糖尿病患者伴有的慢性腎臟疾??；所述慢性腎小管間質(zhì)病變包括慢性腎盂腎炎、或慢性尿酸性腎病。

8、可選地，所述藥學(xué)上可接受的鹽為無(wú)機(jī)鹽或者有機(jī)鹽；所述無(wú)機(jī)鹽或者有機(jī)鹽可以是本領(lǐng)域中常規(guī)使用的。可選地，所述無(wú)機(jī)鹽優(yōu)選包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、或硝酸鹽；所述有機(jī)鹽優(yōu)選包括甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、或琥珀酸鹽。

9、本發(fā)明的第二方面提供了一種藥物組合物在制備治療慢性腎臟病的藥物中的用途，其特征在于，所述藥物組合物包含式1所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體；

10、

11、可選地，所述藥物組合物中所述式1化合物或其藥學(xué)上可接受鹽占所述藥物組合物質(zhì)量的0.01～90％；優(yōu)選的，所述藥物組合物中所述式1化合物或其藥學(xué)上可接受鹽占所述藥物組合物質(zhì)量的0.05～70％。

12、可選地，所述藥學(xué)上可接受的鹽為無(wú)機(jī)鹽或者有機(jī)鹽；所述無(wú)機(jī)鹽或者有機(jī)鹽可以是本領(lǐng)域中常規(guī)使用的?？蛇x地，所述無(wú)機(jī)鹽優(yōu)選包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、或硝酸鹽；所述有機(jī)鹽優(yōu)選包括甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、或琥珀酸鹽。

13、可選地，所述藥學(xué)上可接受的載體選自填充劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、和溶劑中的一種或多種；可選地，所述填充劑選自甘露醇、微晶纖維素、淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、和葡萄糖中的一種或多種；所述助流劑選自滑石粉、和膠態(tài)二氧化硅中的一種或多種；所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、氯化鈉、油酸鈉、月桂醇硫酸鈉、和泊洛沙姆中的一種或多種；所述粘合劑選自水、乙醇、淀粉漿、糖漿、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、淀粉、碳酸氫鈉、枸櫞酸、酒石酸、和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述溶劑包括水和/或平衡的鹽溶液。

14、可選地，所述藥學(xué)上可接受的載體還包括香味劑或甜味劑。

15、可選地，所述包含式1化合物及其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物為口服制劑。

16、可選地，所述口服制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑或口服溶液。

17、另一方面，本發(fā)明還提供了預(yù)防或治療慢性腎臟病的方法，包括向需要的主體(例如人或動(dòng)物)給予預(yù)防或治療所述慢性腎臟病有效量的上述式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者上述藥物組合物?？蛇x地，所述慢性腎臟病包括原發(fā)性慢性腎病、繼發(fā)性慢性腎病、慢性腎小管間質(zhì)病變、或遺傳性腎病。

18、可選地，所述原發(fā)性慢性腎病包括慢性腎小球腎炎、或者急性或急進(jìn)性腎炎遷延不愈后演變的慢性腎炎；所述繼發(fā)性慢性腎病包括高血壓腎病、糖尿病腎病、或紅斑狼瘡性腎??；所述糖尿病腎病包括1、2型糖尿病患者伴有的慢性腎臟疾?。凰雎阅I小管間質(zhì)病變包括慢性腎盂腎炎或慢性尿酸性腎病。

19、本發(fā)明中的表述“有效量”或“治療有效量”包括足以減輕或預(yù)防醫(yī)學(xué)疾病的癥狀或狀況的量。“有效量”也指足以允許或促進(jìn)診斷的量。特定患者或獸醫(yī)受試者的有效量可以根據(jù)諸如待治療的疾病、患者的總體健康狀況、給藥方法、途徑和劑量以及副作用的嚴(yán)重程度等因素而變化。有效量可以是最大劑量或避免顯著副作用或毒性作用的劑量。

20、可選地，給予的上述式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療有效量為10mg～1000mg；可選地，給予的上述藥物組合物的治療有效量為10mg～1000mg。

21、另一方面，本發(fā)明還提供了一種用于預(yù)防或治療慢性腎臟病的jak2高選擇性抑制劑，其中所述慢性腎臟病包括原發(fā)性慢性腎病、繼發(fā)性慢性腎病、慢性腎小管間質(zhì)病變、或遺傳性腎病。

22、可選地，所述原發(fā)性慢性腎病包括慢性腎小球腎炎、或者急性或急進(jìn)性腎炎遷延不愈后演變的慢性腎炎；所述繼發(fā)性慢性腎病包括高血壓腎病、糖尿病腎病、或紅斑狼瘡性腎?。凰鎏悄虿∧I病包括1、2型糖尿病患者伴有的慢性腎臟疾病；所述慢性腎小管間質(zhì)病變包括慢性腎盂腎炎、或慢性尿酸性腎病。

23、本發(fā)明具有以下突出效果：

24、(1)式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥物唯一活性成分，其可以顯著減少腎臟組織炎癥因子水平，進(jìn)而減輕腎臟纖維化病變程度，用于治療慢性腎臟病。

25、(2)式1化合物與目前治療慢性腎臟疾病的臨床一線用藥(厄貝沙坦、卡格列凈)相比，具有藥效更顯著的臨床優(yōu)勢(shì)，主要表現(xiàn)為起效劑量更低、同等劑量下治療活性更強(qiáng)(詳見(jiàn)實(shí)施例1～4)。

26、(3)式1化合物較已上市的jak2選擇性抑制劑菲卓替尼，在治療慢性腎病的藥理活性方面，具有藥效更顯著的優(yōu)勢(shì)。

27、(4)式1化合物較已開展糖尿病腎病ii期臨床研究jak1和jak2雙靶點(diǎn)抑制劑巴瑞替尼，對(duì)jak2靶點(diǎn)的選擇性更高。式1化合物對(duì)jak2的抑制活性是jak1亞型的99倍(詳見(jiàn)專利cn110305140a)，而文獻(xiàn)報(bào)道(“janus激酶抑制藥巴瑞替尼和烏帕替尼的藥理機(jī)制及臨床應(yīng)用研究”，中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2023，39(18)：2713-2717)巴瑞替尼對(duì)jak1和jak2抑制的ic50分別為5.9nm和5.7nm，沒(méi)有亞型選擇性。通過(guò)提高jak2的選擇性，可獲得更高的治療活性，同時(shí)可避jak1抑制劑類藥物的副作用，如嚴(yán)重的血細(xì)胞減少、感染、繼發(fā)第二腫瘤等，具有活性更好、安全性更高的優(yōu)勢(shì)。