本公開(kāi)內(nèi)容總體上涉及在有風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象中預(yù)防或延遲臨床1型糖尿病(t1d)發(fā)作的組合物和方法，并且更特別地涉及抗cd3抗體的用途。

背景技術(shù)：

1、1型糖尿病(t1d)是由胰島中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞受到自身免疫破壞而引起的，其導(dǎo)致依賴于外源性胰島素注射來(lái)生存。約160萬(wàn)美國(guó)人患有1型糖尿病，并且繼哮喘之后，其仍然是兒童期最常見(jiàn)的疾病之一1。盡管護(hù)理得到了改善，但大多數(shù)患t1d的患病個(gè)體仍無(wú)法始終如一地實(shí)現(xiàn)期望的血糖目標(biāo)2。對(duì)于患有1型糖尿病的個(gè)體，一直擔(dān)心發(fā)病率和死亡率二者的風(fēng)險(xiǎn)升高。最近的兩項(xiàng)研究指出，在10歲之前被診斷出的兒童會(huì)損失17.7個(gè)生命年，而成年被診斷的蘇格蘭男性和女性分別損失11和13個(gè)生命年3,4。

2、在遺傳易感個(gè)體中，t1d在顯性(overt)高血糖之前經(jīng)歷無(wú)癥狀階段，其特征在于，首先出現(xiàn)自身抗體(階段1)，并且然后出現(xiàn)血糖異常(階段2)。在階段2中，對(duì)葡萄糖負(fù)荷的代謝響應(yīng)受損，但其他代謝指標(biāo)(例如糖基化血紅蛋白)正常，并且不需要胰島素治療5。這些免疫學(xué)和代謝特征確定了處于發(fā)生具有顯性高血糖并且需要胰島素治療的臨床疾病(階段3)高風(fēng)險(xiǎn)之中的個(gè)體。在最近開(kāi)始的臨床t1d研究中，已顯示數(shù)種免疫干預(yù)延遲了β細(xì)胞功能的下降6。一種有前途的治療是fcr非結(jié)合性抗cd3單克隆抗體替利組單抗(teplizumab)，因?yàn)閿?shù)項(xiàng)研究已經(jīng)表明，短期治療持久地降低β細(xì)胞功能損失，在診斷和治療之后長(zhǎng)達(dá)7年看到可觀察到的效果7-11。該藥物改變了cd8+t淋巴細(xì)胞的功能，這些細(xì)胞被認(rèn)為是導(dǎo)致β細(xì)胞殺傷的重要效應(yīng)細(xì)胞12,13。

3、迄今為止，在臨床診斷之前(即在階段1或2)開(kāi)始的干預(yù)均沒(méi)能改變向臨床階段3t1d的進(jìn)展。因此，需要在高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體中預(yù)防或延遲臨床t1d發(fā)作的治療。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在一個(gè)方面，提供了預(yù)防或延遲臨床1型糖尿病(t1d)發(fā)作的方法，其包括：

2、提供具有t1d風(fēng)險(xiǎn)的非糖尿病對(duì)象；

3、確定該非糖尿病對(duì)象(1)基本上不含針對(duì)鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8(znt8)的抗體，(2)是hla-dr4+的，和/或(3)不是hla-dr3+的；以及

4、向該非糖尿病對(duì)象施用預(yù)防有效量的抗cd3抗體。

5、在一些實(shí)施方案中，非糖尿病對(duì)象是t1d患者的親屬。在某些實(shí)施方案中，非糖尿病對(duì)象具有選自以下的2種或更多種糖尿病相關(guān)自身抗體：胰島細(xì)胞抗體(islet?cellantibody，ica)，胰島素自身抗體(insulin?autoantibody，iaa)，以及針對(duì)谷氨酸脫羧酶(glutamic?acid?decarboxylase，gad)、酪氨酸磷酸酶(ia-2/ica512)或znt8的抗體。

6、在一些實(shí)施方案中，t1d相關(guān)自身抗體的檢測(cè)通過(guò)在普通人群或t1d患者的親屬中進(jìn)行即時(shí)(point-of-care，poc)篩查方法來(lái)進(jìn)行。這些poc方法可以是定性的快速側(cè)流測(cè)試。

7、在一些實(shí)施方案中，非糖尿病對(duì)象患有柯薩奇b病毒(coxsackie?b?virus，cvb)和/或其他β細(xì)胞嗜性病毒的感染。在一些實(shí)施方案中，被β細(xì)胞嗜性病毒感染的該對(duì)象具有hla-dr4，并且對(duì)替利組單抗更具響應(yīng)性。

8、在多個(gè)實(shí)施方案中，非糖尿病對(duì)象在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(ogtt)中具有異常葡萄糖耐量。ogtt中的異常葡萄糖耐量定義為空腹葡萄糖水平為110至125mg/dl，或2小時(shí)血漿為≥140且<200mg/dl，或在ogtt中30、60或90分鐘時(shí)的中間葡萄糖值為>200mg/dl。

9、在一些實(shí)施方案中，非糖尿病對(duì)象不具有針對(duì)znt8的抗體。在某些實(shí)施方案中，非糖尿病對(duì)象是hla-dr4+的并且不是hla-dr3+的。

10、在一個(gè)實(shí)施方案中，抗cd3抗體是替利組單抗。

11、在多個(gè)實(shí)施方案中，預(yù)防有效量包括每天以10至1000微克/平方米(μg/m2)皮下(sc)注射或靜脈內(nèi)(iv)輸注抗cd3抗體(例如替利組單抗)進(jìn)行10至14天的過(guò)程，總劑量為6至15毫克的抗cd3/替利組單抗；優(yōu)選在第0至3天分別以51μg/m2、103μg/m2、207μg/m2和413μg/m2并且在第4至13天每天以826μg/m2的一個(gè)劑量iv輸注替利組單抗的14天過(guò)程。在某些實(shí)施方案中，預(yù)防有效量的抗cd3抗體(例如替利組單抗)將針對(duì)t1d臨床診斷的中位時(shí)間延遲至少50％、至少80％或至少90％，或至少12個(gè)月、至少18個(gè)月、至少24個(gè)月、至少36個(gè)月、至少48個(gè)月或至少60個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。

12、在一些實(shí)施方案中，抗cd3抗體(例如替利組單抗、奧昔珠單抗(otelixizumab)或福雷蘆單抗(foralumab))在sc泵中施用或包埋在緩釋生物材料中或經(jīng)口施用。在另一些實(shí)施方案中，抗cd3抗體(例如替利組單抗、奧昔珠單抗或福雷蘆單抗)包埋在包封有β細(xì)胞前體或β細(xì)胞的生物材料中，或與β細(xì)胞前體或β細(xì)胞聯(lián)合腸胃外提供。

13、在一些實(shí)施方案中，抗cd3抗體(例如替利組單抗、奧昔珠單抗或福雷蘆單抗)與其他藥理學(xué)試劑(例如代謝劑、b細(xì)胞抑制劑或其他免疫調(diào)節(jié)劑)組合施用。

14、在一些實(shí)施方案中，抗cd3抗體(例如替利組單抗、奧昔珠單抗或福雷蘆單抗)與抗原特異性免疫治療和/或疫苗一起施用。

15、在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)確定非糖尿病對(duì)象的外周血單個(gè)核細(xì)胞中tigit+klrg1+cd8+t細(xì)胞的頻率，其中在施用抗cd3抗體(例如替利組單抗、奧昔珠單抗或福雷蘆單抗)之后所述頻率提高指示對(duì)抗cd3抗體(例如替利組單抗)具有響應(yīng)性。

16、另一個(gè)方面涉及對(duì)抗cd3抗體(例如替利組單抗、奧昔珠單抗或福雷蘆單抗)在預(yù)防或延遲1型糖尿病(t1d)發(fā)作中的響應(yīng)性進(jìn)行預(yù)后的方法，其包括：

17、提供具有t1d風(fēng)險(xiǎn)的非糖尿病對(duì)象；

18、向該非糖尿病對(duì)象施用預(yù)防有效量的替利組單抗、奧昔珠單抗或福雷蘆單抗；以及

19、通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)確定該非糖尿病對(duì)象的外周血單個(gè)核細(xì)胞中tigit+klrg1+cd8+t細(xì)胞的頻率，其中所述頻率提高指示對(duì)抗cd3抗體(例如替利組單抗、奧昔珠單抗或福雷蘆單抗)具有響應(yīng)性。

20、在一些實(shí)施方案中，所述方法還可以包括確定非糖尿病對(duì)象(1)基本上不含針對(duì)鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8(znt8)的抗體，(2)是hla-dr4+的，和/或(3)不是hla-dr3+的。

21、對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言明顯的是，可以將本文所述的方面和/或?qū)嵤┓桨高M(jìn)行組合。

技術(shù)特征：

1.預(yù)防或延遲臨床1型糖尿病(t1d)發(fā)作的方法，其包括：

2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病對(duì)象是患有t1d的患者的親屬。

3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病對(duì)象具有選自以下的2種或更多種糖尿病相關(guān)自身抗體：胰島細(xì)胞抗體(ica)，胰島素自身抗體(iaa)，以及針對(duì)谷氨酸脫羧酶(gad)、酪氨酸磷酸酶(ia-2/ica512)或znt8的抗體。

4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病對(duì)象在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(ogtt)中具有異常葡萄糖耐量。

5.權(quán)利要求4所述的方法，其中ogtt中的所述異常葡萄糖耐量是空腹葡萄糖水平為110至125mg/dl，或2小時(shí)血漿為≥140且<200mg/dl，或ogtt中30、60或90分鐘時(shí)的中間葡萄糖值為>200mg/dl。

6.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病對(duì)象不具有針對(duì)znt8的抗體。

7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述非糖尿病對(duì)象是hla-dr4+的并且不是hla-dr3+的。

8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗cd3抗體選自替利組單抗、奧昔珠單抗或福雷蘆單抗。

9.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述預(yù)防有效量包括以10至1000微克/平方米(μg/m2)皮下(sc)注射或靜脈內(nèi)(iv)輸注或經(jīng)口施用所述抗cd3抗體10至14天的過(guò)程，優(yōu)選在第0至3天分別以51μg/m2、103μg/m2、207μg/m2和413μg/m2并且在第4至13天每天以826μg/m2的一個(gè)劑量進(jìn)行14天過(guò)程的iv輸注。

10.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述預(yù)防有效量將針對(duì)t1d臨床診斷的中位時(shí)間延遲至少50％、至少80％或至少90％，或至少12個(gè)月、至少18個(gè)月、至少24個(gè)月、至少36個(gè)月、至少48個(gè)月或至少60個(gè)月。

11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)確定所述非糖尿病對(duì)象的外周血單個(gè)核細(xì)胞中tigit+klrg1+cd8+t細(xì)胞的頻率，其中在施用替利組單抗之后所述頻率提高指示對(duì)所述抗cd3抗體具有響應(yīng)性。

12.對(duì)抗cd3抗體在預(yù)防或延遲1型糖尿病(t1d)發(fā)作中的響應(yīng)性進(jìn)行預(yù)后的方法，其包括：

13.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述非糖尿病對(duì)象是患有t1d的患者的親屬。

14.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述非糖尿病對(duì)象具有選自以下的2種或更多種糖尿病相關(guān)自身抗體：胰島細(xì)胞抗體(ica)，胰島素自身抗體(iaa)，以及針對(duì)谷氨酸脫羧酶(gad)、酪氨酸磷酸酶(ia-2/ica512)或znt8的抗體。

15.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述非糖尿病對(duì)象在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(ogtt)中具有異常葡萄糖耐量。

16.權(quán)利要求15所述的方法，其中ogtt中的所述異常葡萄糖耐量是空腹葡萄糖水平為110至125mg/dl，或2小時(shí)血漿為≥140且<200mg/dl，或ogtt中30、60或90分鐘時(shí)的中間葡萄糖值為>200mg/dl。

17.權(quán)利要求12所述的方法，其還包括確定所述非糖尿病對(duì)象(1)基本上不含針對(duì)鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8(znt8)的抗體，(2)是hla-dr4+的，和/或(3)不是hla-dr3+的。

18.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述非糖尿病對(duì)象不具有針對(duì)znt8的抗體。

19.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述非糖尿病對(duì)象是hla-dr4+的并且不是hla-dr3+的。

20.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述抗cd3抗體選自替利組單抗、奧昔珠單抗或福雷蘆單抗。

21.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述預(yù)防有效量包括以10至1000微克/平方米(μg/m2)皮下(sc)注射或靜脈內(nèi)(iv)輸注或經(jīng)口施用所述抗cd3抗體10至14天的過(guò)程，優(yōu)選在第0至3天分別以51μg/m2、103μg/m2、207μg/m2和413μg/m2并且在第4至13天每天以826μg/m2的一個(gè)劑量iv輸注替利組單抗的14天過(guò)程。

22.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述預(yù)防有效量將針對(duì)t1d臨床診斷的中位時(shí)間延遲至少50％、至少80％或至少90％，或至少12個(gè)月、至少18個(gè)月、至少24個(gè)月、至少36個(gè)月、至少48個(gè)月或至少60個(gè)月。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及用于預(yù)防I型糖尿病的方法和組合物。在一個(gè)方面，本文提供了預(yù)防或延遲臨床1型糖尿病(T1D)發(fā)作的方法，其包括：提供具有T1D風(fēng)險(xiǎn)的非糖尿病對(duì)象；確定所述非糖尿病對(duì)象(1)基本上不具有針對(duì)鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8(ZnT8)的抗體，(2)是HLA?DR4+的，和/或(3)不是HLA?DR3+的；以及向所述非糖尿病對(duì)象施用預(yù)防有效量的抗CD3抗體。

技術(shù)研發(fā)人員：弗朗西斯科·萊昂,凱萬(wàn)·C·赫羅爾德,杰伊·S·斯凱勒
受保護(hù)的技術(shù)使用者：普瑞文森生物有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6