本申請(qǐng)涉及栓塞材料，具體而言，涉及一種栓塞微球及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、目前，tace療法已成為中晚期肝癌的主要治療手段。栓塞微球，是臨床tae和tace手術(shù)中使用最廣泛的栓塞材料。但是目前臨床上普遍使用的栓塞微球自身不能在常規(guī)臨床檢測(cè)設(shè)備下可視，因而難以精準(zhǔn)掌控其在介入手術(shù)過(guò)程中的定位。雖然外源性對(duì)比劑可輔助微球可視化，但外源性對(duì)比價(jià)很快在血流中彌散，術(shù)后也無(wú)法確認(rèn)栓塞微球的具體位置。

2、已報(bào)道的x-射線下可視化栓塞微球，如由biocompatibles?uk公司研發(fā)的已在海外上市產(chǎn)品dc?bead?lumi，通過(guò)在聚乙烯醇微球上修飾含碘點(diǎn)化合物，利用碘對(duì)x射線的高吸收，實(shí)現(xiàn)高碘含量微球在x射線檢測(cè)設(shè)備(ct、dsa等)下的人體內(nèi)顯影，從而實(shí)現(xiàn)術(shù)中和術(shù)后栓塞微球的可追蹤，便于提高手術(shù)精準(zhǔn)性進(jìn)行術(shù)后評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)中有較多采用物理包覆或原位沉積鐵磁性化合物，如四氧化三鐵粒子等，合成了mri或多模態(tài)下可視化的栓塞微球，但未有相關(guān)產(chǎn)品上市?？赡苁怯捎阼F磁性粒子的加入，無(wú)法保證微球良好的表面性能，嚴(yán)重影響手術(shù)遞送。

3、x射線檢測(cè)設(shè)備雖是目前臨床手術(shù)常用設(shè)備，但是對(duì)人體具有輻射傷害，影響病人和手術(shù)醫(yī)生的健康。mri顯影技術(shù)精度高，對(duì)人體無(wú)傷害，但是需要高磁場(chǎng)條件，目前尚無(wú)術(shù)中設(shè)備，僅能作為術(shù)前診斷和術(shù)后評(píng)估。熒光成像作為一種快速發(fā)展的活體成像模式，不存在電離輻射過(guò)程，無(wú)放射毒性，安全性更高；且具有較好的成像特性(包括反饋快、靈敏度高、檢測(cè)限低和時(shí)空分辨率高等特點(diǎn)，能夠可視化活體組織和器官的解剖結(jié)構(gòu)和功能，并且可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤的病理生理微環(huán)境變化，有望在腫瘤的診斷和手術(shù)引導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。因此，制備具有熒光顯影功能的栓塞微球，可在術(shù)中通過(guò)熒光設(shè)備實(shí)現(xiàn)微球的可視化操作，具有巨大的臨床價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

4、現(xiàn)有的熒光微球一般是在硬度較大的微球(如苯乙烯樹(shù)脂、二氧化硅微球)上進(jìn)行表面修飾，賦予微球表面熒光性能，熒光可視化能力有限，且嚴(yán)重改變了微球表面性能，影響藥物加載和遞送性能。而且，表面修飾化合物容易脫落，造成熒光喪失。此外，臨床使用栓塞微球粒徑一般在30-2000微米，而現(xiàn)有熒光微球歷經(jīng)尺寸在幾十納米到幾十微米之間，無(wú)法滿足栓塞手術(shù)需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N栓塞微球及其制備方法，其在具有負(fù)載藥物的同時(shí)具有熒光顯影能力，方便術(shù)中精準(zhǔn)栓塞和術(shù)后評(píng)估。

2、本申請(qǐng)的實(shí)施例是這樣實(shí)現(xiàn)的：

3、在第一方面，本申請(qǐng)示例提供了一種栓塞微球，其包括聚乙烯醇微球以及修飾于聚乙烯醇微球的具有aie性能的化合物。其中，具有aie性能的化合物為四苯乙烯類化合物。

4、在上述技術(shù)方案中，本申請(qǐng)通過(guò)聚乙烯醇微球化學(xué)鍵合修飾具有aie(aggregation-induced?emission，聚集誘導(dǎo)發(fā)光)性能的有機(jī)分子化合物，具有aie性能的有機(jī)分子化合物為四苯乙烯類化合物，實(shí)現(xiàn)熒光強(qiáng)度可控的栓塞微球。本申請(qǐng)的栓塞微球在具有負(fù)載藥物的同時(shí)具有熒光顯影能力，方便術(shù)中精準(zhǔn)栓塞和術(shù)后評(píng)估。并且栓塞微球具有較低的密度、較好的懸浮性能和彈性、以及合適的粒徑尺寸，有利于栓塞手術(shù)中的方便遞送。

5、在一些可能的實(shí)施方案中，栓塞微球的化學(xué)式如下：

6、

7、其中，r1、r2和r3分別獨(dú)立的選自氫或供電子基團(tuán)，m和n分別為1000～100000。

8、在上述技術(shù)方案中，本申請(qǐng)的栓塞微球中的四苯乙烯類化合物通過(guò)縮醛鍵與聚乙烯醇微球鍵合，具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光功能的四苯乙烯化合物分子在聚乙烯醇鏈上緊密排列，由于分子運(yùn)動(dòng)受限，使其具有熒光顯影性能。

9、在一些可能的實(shí)施方案中，供電子基團(tuán)包括甲氧基或二甲氨基。

10、在上述技術(shù)方案中，通過(guò)使供電子基團(tuán)包括甲氧基或二甲氨基，栓塞微球具有熒光顯影性能。

11、在一些可能的實(shí)施方案中，具有aie性能的化學(xué)物包括：

12、

13、

14、在上述技術(shù)方案中，通過(guò)使具有aie性能的化學(xué)物包括以上結(jié)構(gòu)，栓塞微球具有熒光顯影性能。

15、在一些可能的實(shí)施方案中，栓塞微球中具有aie性能的化合物的質(zhì)量占栓塞微球總質(zhì)量的30％～70％。

16、在上述技術(shù)方案中，通過(guò)使栓塞微球中具有aie性能的化合物的質(zhì)量占栓塞微球總質(zhì)量在上述范圍中，栓塞微球具有較好的熒光顯影性能。

17、在一些可能的實(shí)施方案中，栓塞微球的粒徑為50μm～1000μm。

18、在第二方面，本申請(qǐng)示例提供了一種上述實(shí)施例中的栓塞微球的制備方法，其包括將聚乙烯醇微球具有aie性能的化合物和第一溶劑的原料混合，在攪拌狀態(tài)下加熱使聚乙烯醇微球完全溶脹后，向原料中加入甲磺酸，反應(yīng)制得粗品。聚乙烯醇微球和具有aie性能的化合物的質(zhì)量比為1:0.5～1.3。

19、在上述技術(shù)方案中，本申請(qǐng)的栓塞微球的制備方法簡(jiǎn)便，制得的栓塞微球結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，且在具有負(fù)載藥物的同時(shí)具有熒光顯影能力，方便術(shù)中精準(zhǔn)栓塞和術(shù)后評(píng)估。并且栓塞微球具有較低的密度、較好的懸浮性能和彈性、以及合適的粒徑尺寸，有利于栓塞手術(shù)中的方便遞送。

20、在一些可能的實(shí)施方案中，反應(yīng)溫度為50℃～80℃。

21、在一些可能的實(shí)施方案中，聚乙烯醇微球和甲磺酸的質(zhì)量體積比為1:1～5g/ml。

22、在一些可能的實(shí)施方案中，將粗品依次用二甲基亞砜、碳酸氫鈉溶液和純化水洗滌，制得栓塞微球。

23、在上述技術(shù)方案中，將粗品依次用二甲基亞砜、碳酸氫鈉溶液和純化水洗滌，能夠除去粗品中處殘留的雜質(zhì)和酸，從而制得栓塞微球。

技術(shù)特征：

1.一種栓塞微球，其特征在于，所述栓塞微球包括聚乙烯醇微球以及修飾于所述聚乙烯醇微球的具有aie性能的化合物；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的栓塞微球，其特征在于，所述栓塞微球的化學(xué)式如下：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的栓塞微球，其特征在于，所述供電子基團(tuán)包括甲氧基或二甲氨基。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的栓塞微球，其特征在于，所述具有aie性能的化學(xué)物包括：

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的栓塞微球的制備方法，其特征在于，所述栓塞微球中所述具有aie性能的化合物的質(zhì)量占所述栓塞微球總質(zhì)量的30％～70％。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的栓塞微球的制備方法，其特征在于，所述栓塞微球的粒徑為50μm～1000μm。

7.一種權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的栓塞微球的制備方法，其特征在于，所述栓塞微球的制備方法包括將所述聚乙烯醇微球、所述具有aie性能的化合物和第一溶劑的原料混合，在攪拌狀態(tài)下加熱使所述聚乙烯醇微球完全溶脹后，向所述原料中加入甲磺酸，反應(yīng)制得粗品；

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的栓塞微球的制備方法，其特征在于，所述聚乙烯醇微球和所述具有aie性能的化合物的質(zhì)量比為1:0.5～1.3。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的栓塞微球的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為50℃～80℃。

10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的栓塞微球的制備方法，其特征在于，將所述粗品依次用二甲基亞砜、碳酸氫鈉溶液和純化水洗滌，制得栓塞微球。

技術(shù)總結(jié)
本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N栓塞微球及其制備方法，屬于栓塞材料技術(shù)領(lǐng)域。栓塞微球包括聚乙烯醇微球以及修飾于聚乙烯醇微球的具有AIE性能的化合物。其中，具有AIE性能的化合物為四苯乙烯類化合物。本申請(qǐng)通過(guò)聚乙烯醇微球化學(xué)鍵合修飾具有AIE(aggregation?induced?emission，聚集誘導(dǎo)發(fā)光)性能的有機(jī)分子化合物，具有AIE性能的有機(jī)分子化合物為四苯乙烯類化合物，實(shí)現(xiàn)熒光強(qiáng)度可控的栓塞微球。本申請(qǐng)的栓塞微球在具有負(fù)載藥物的同時(shí)具有熒光顯影能力，方便術(shù)中精準(zhǔn)栓塞和術(shù)后評(píng)估。并且栓塞微球具有較低的密度、較好的懸浮性能和彈性、以及合適的粒徑尺寸，有利于栓塞手術(shù)中的方便遞送。

技術(shù)研發(fā)人員：李鑫,姚麗娟,孫宏濤,孫蓬
受保護(hù)的技術(shù)使用者：科睿馳（深圳）醫(yī)療科技發(fā)展有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30