本公開涉及在需要治療有效量的抑制cd40和cd154相互作用的肽的受試者中預(yù)防、調(diào)節(jié)和減少心血管疾病和/或動脈粥樣硬化的方法或用途，以及此類化合物在調(diào)節(jié)t細(xì)胞活性和治療疾病中的用途。此外，本公開涉及通過施用治療有效量的抑制、破壞、阻斷和/或改變cd40和cd154的相互作用的cd40結(jié)合肽來預(yù)防、調(diào)節(jié)、減少、治療和/或逆轉(zhuǎn)2型糖尿病和/或自身炎性疾病的方法。

背景技術(shù)：

1、自身免疫性疾病是由對正常身體部位的異常免疫反應(yīng)引起的病狀。由于免疫系統(tǒng)攻擊身體自己的器官、組織和細(xì)胞，因此會發(fā)生超過80種疾病。1型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和炎性腸病是常見的自身免疫性疾病，影響廣泛范圍的整個人群。值得注意的是，上述自身免疫性疾病折磨著大量人，影響其日常生活和活動，并需要大量的金錢和醫(yī)療資源、醫(yī)療保健提供者的時間和護(hù)理。

2、根據(jù)世界衛(wèi)生組織(who)，2015年估計有1770萬人死于心血管疾病(cvd)，占全球所有死亡人數(shù)的31％。cvd也可稱為心臟和血管疾病，其包括許多問題，其中許多與稱為動脈粥樣硬化的過程有關(guān)。此外，根據(jù)由醫(yī)療研究與質(zhì)量局(ahrq)贊助的醫(yī)療成本與利用項目(hcup)，2011年，僅冠狀動脈粥樣硬化就占了超過104億美元的醫(yī)院成本。因此，2011年，僅冠狀動脈粥樣硬化就成為美國住院治療最昂貴的十種疾病之一。

3、心血管疾病和動脈粥樣硬化

4、動脈粥樣硬化是由可能導(dǎo)致心臟病發(fā)作和中風(fēng)的動脈斑塊形成所定義。動脈斑塊的形成是由細(xì)胞、物質(zhì)、廢物和細(xì)胞碎片的沉積引起的，包括但不限于：膽固醇、死細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、t-細(xì)胞、膠原蛋白、鈣和纖維蛋白。動脈壁和斑塊內(nèi)的炎癥變化可能在動脈粥樣硬化疾病的發(fā)展中起關(guān)鍵和誘因作用。因此，已經(jīng)研究了動脈粥樣硬化作為自身免疫和炎性疾病的概念；但是，尚未建立治療控制。目前針對自身免疫、炎癥、心血管疾病和死亡的其他方面的臨床試驗強調(diào)了控制炎癥的重要性。

5、例如，cirt(心血管炎癥減少試驗)正在嘗試使用甲氨蝶呤靶向白介素6(il-6)，以測試甲氨蝶呤是否會降低2糖尿病患者冠狀動脈疾病患者的心肌梗塞、中風(fēng)和心血管死亡的發(fā)生率。另一個示例包括cantos(卡那單抗(canakinumab)抗炎性血栓形成結(jié)果研究)，其正在研究卡那單抗是否可以阻斷促炎性細(xì)胞因子白介素-1β(il-1β)以降低處于高風(fēng)險的心臟病發(fā)作患者的復(fù)發(fā)性心肌梗塞、中風(fēng)率和心血管死亡率。炎性生物標(biāo)志物高敏c反應(yīng)蛋白(hscrp)水平升高可界定這種風(fēng)險。這些研究承認(rèn)，炎癥在動脈粥樣硬化血栓形成和動脈粥樣硬化中起著至關(guān)重要的作用；然而，這些研究還認(rèn)識到，抑制炎癥本身是否會降低血管事件率尚不清楚。

6、哺乳動物和人動脈粥樣硬化病變的特征是包含單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血小板和t細(xì)胞的血管壁的慢性炎性纖維增生性疾病。這些細(xì)胞類型中的每一種都可以表達(dá)cd40/cd154共刺激對中的一個或兩個。該二分體負(fù)責(zé)增強免疫反應(yīng)，并可能導(dǎo)致許多慢性炎性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥和1型糖尿病(t1d)。但是，對于這種高度致動脈粥樣硬化的二分體不存在可行的療法。

7、當(dāng)炎癥細(xì)胞(如嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞)對炎癥事件或有害刺激(如入侵微生物、受損細(xì)胞或其他刺激物)作出反應(yīng)時，可能會發(fā)生炎癥。人體的炎癥反應(yīng)是有益的，因為例如在入侵微生物的情況下，炎癥反應(yīng)是定位感染劑被免疫系統(tǒng)清除的重要步驟。然而，在自身免疫中沒有感染，但是存在或持續(xù)存在嚴(yán)重炎癥。在這種情況下，這種炎癥被稱為無菌慢性炎癥(aci)，因為它會破壞正常組織，因此是有害的。這種無菌炎癥的結(jié)果改變生命，在某些情況下甚至危及生命。而且，與急性炎癥一樣，該過程由免疫細(xì)胞(包括t細(xì)胞)介導(dǎo)。

8、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的主要關(guān)注點是如何控制例如自身免疫疾病期間發(fā)生的aci，以及如何控制由創(chuàng)傷引起的急性炎癥。慢性和急性炎癥都會導(dǎo)致組織變性，并最終導(dǎo)致主要器官功能喪失。aci不僅限于單一疾病，而且在許多自身免疫性疾病中起重要作用，包括但不限于：1型糖尿病(t1d)、多發(fā)性硬化癥(ms)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、克羅恩病(crohn’s?disease)、炎性腸病(ibs)、包括自身免疫性哮喘類型的慢性阻塞性肺病(copd)、動脈粥樣硬化、血管炎、高血壓、甲狀腺炎(包括橋本氏病(hashimoto’s?disease)和格雷夫斯病(graves?diseases))、原發(fā)性膽汁性肝硬化、佩吉特氏病(paget’sdisease)、艾迪生氏病(addison’s?disease)、急性呼吸窘迫綜合征(ards)、急性肺損傷和器官移植相關(guān)性無菌慢性炎癥(aci)。

9、自身免疫性疾病分為兩種類型：器官特異性(主要針對一個器官)和非器官特異性(廣泛分布于全身)。器官特異性自身免疫性疾病的實例是影響胰腺的胰島素依賴型1型糖尿病(t1d)；影響甲狀腺的橋本氏甲狀腺炎和格雷夫斯??；影響血液的惡性貧血；影響腎上腺的艾迪生氏?。挥绊懜闻K的慢性活動性肝炎；影響肌肉的重癥肌無力；影響神經(jīng)系統(tǒng)組織的多發(fā)性硬化癥(ms)。非器官特異性自身免疫性疾病的一個示例是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(ra)。自身免疫性疾病通常是慢性的、使人衰弱并危及生命。國立衛(wèi)生研究院(nih)估計，多達(dá)2350萬美國人患有自身免疫性疾病，而且患病率正在上升。據(jù)估計，自身免疫性疾病是所有65歲以下年齡段婦女死亡的十大主要原因之一。

10、在創(chuàng)傷或敗血癥期間觀察到的急性炎癥也是免疫細(xì)胞介導(dǎo)的。雖然尚未確定該過程中分子介體的全面、完整和詳盡的清單，但強烈暗示了t細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞的重要作用。因此，調(diào)節(jié)這些細(xì)胞類型的過程可以控制炎癥反應(yīng)。

11、2型糖尿病

12、cd40-cd154二分體構(gòu)成在1型糖尿病(waid?dm.et?al.clin.immunol.(2007)124(2):138-148)中期重要作用的主要的炎癥途徑(schonbeck?u,et?al.cell?mol.life?sci.(2001)58(1):4-43)。歷史上和科學(xué)上，2型糖尿病(t2d)基本上被歸類為代謝性疾??；但是，2型糖尿病正在被重新定義為自身免疫性疾病，而不僅僅是代謝性疾病(winer,d,etal.nature?medicine(2011)17:610-617)。

13、根據(jù)美國疾病控制中心《2017年全國糖尿病統(tǒng)計報告》(可獲自https://www.cdc.gov/diabetes/pdfs/data/statistics/national-diabetes-statistics-report.pdf)，估計2015年所有年齡段的人口為3030萬人，占美國人口的9.4％。估計有2300萬人(或美國人口的7.2％)被診斷出患有糖尿病，而診斷出患有糖尿病的人中約有95％患有2型糖尿病。根據(jù)空腹血糖水平，2型糖尿病病例中有三分之一至一半未診斷和未治療(harris?mi,diabetes?care.(1998)21[suppl.3:c11-c14]；howard?bv,et?al.,circulation.2002；105:e132-e137；grundy?sm,et?al.,circulation.1999；100:1134-1146)。

14、盡管2型糖尿病最常發(fā)生在超過45歲的人群中，但從2001年到2009年，美國青年中2型糖尿病增加了21％，一項名為“青年糖尿病搜索”的大型研究發(fā)現(xiàn)，在2002年至2012年的研究期間，兒童和青少年中新診斷出的2型糖尿病每年增長約4.8％(“rates?of?newdiagnosed?cases?of?type?1and?type?2diabetes?on?the?rise?among?children,teens”，國立衛(wèi)生研究院，2017年4月13日，可獲自https://www.nih.gov/news-events/news-releases/rates-new-diagnosed-cases-type-1-type-2-diabetes-rise-among-children-teens)。

15、主要合并癥使糖尿病復(fù)雜化，最常見的是心血管疾病(每千人中70.4例)，包括患有缺血性心臟病和中風(fēng)的人?？傮w而言，2012年，美國糖尿病協(xié)會估計，美國直接和間接的總費用估計為2450億美元，其中包括1760億美元的直接醫(yī)療費用和690億美元的生產(chǎn)力下降(yang,w.american?diabetes?association,2013,diabetes?care,36(4):1033-46)。

16、1型和2型糖尿病都是冠狀動脈疾病(cad)、中風(fēng)和周圍動脈疾病的強大且獨立的危險因素(schwartz?cj,et?al.diabetes?care.(1992)15:1156-1167；stamler,j.etal.diabetes?care.(1993)16:434-444；beckman?ja,et?al.,diabetes?andatherosclerosis:epidemiology,pathophysiology,and?management.jama(2002)287:2570-2581)。動脈粥樣硬化占北美糖尿病患者死亡總數(shù)的65％至80％，而在整個北美人群中，占全部死亡總數(shù)的33％(美國糖尿病協(xié)會。diabetes?care.(1993)16:72-78)。因此，從公共衛(wèi)生的角度來看，有效且可以長期耐受的治療方案對個人有益。理想的抗糖尿病藥可以是糾正高血糖癥、預(yù)防大血管并發(fā)癥并糾正引起2型糖尿病(“t2d”)的病理生理障礙的藥物。胰島素抗性是t2d的基礎(chǔ)，但最終會發(fā)生β細(xì)胞衰竭，胰島素抗性和胰島素分泌之間的失衡是進(jìn)一步的并發(fā)癥。因此，治療上有益的治療方法可能旨在逆轉(zhuǎn)胰島素抗性并改善β細(xì)胞功能。

17、t2d通常與肥胖癥有關(guān)，但是遺傳和環(huán)境因素在最近被描述為疾病的誘因(comuzzie?ag,best?pract.res.clin.endocrinol.metab.(2002)16(4):611-21.pubmedpmid:12468410；van?tilberg?j.,et?al.j.med.genet.(2001)38(9):569-78.pub?medpmid:11546824；pmcid:pmc?1734947)。此外，已經(jīng)出現(xiàn)了其他研究，表明t2d與t1d一樣，具有突出的炎癥成分，這是t2d疾病開始、發(fā)展和進(jìn)展的影響和/或驅(qū)動因素。cd40-cd154炎性二分體可作為分子驅(qū)動器來推動自身免疫炎癥，影響二分體的過量水平可能是t2d的未知但有影響的因素。(hseih?cj,et?al.,cir.j.(2009)73(5)948-54；kutlu?m,et?al.,clin.invest.med.(2009)32(6):e244；santilli?f,et?al.,j.am.coll.cardiol.(2006)47(2):391-7；santini,e,et?al.j.endocrinol?invest.2008；31(7):660-5；varo?n,et?al.,circulation.2003；107(21):2664-9)。

18、一般而言，當(dāng)炎癥細(xì)胞(如嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、以及包括但不限于t細(xì)胞和b細(xì)胞的淋巴細(xì)胞)對炎癥事件或有害刺激(如入侵微生物、受損細(xì)胞或其他刺激物)作出反應(yīng)時，可能會發(fā)生炎癥。人體的炎癥反應(yīng)是有益的，因為例如在入侵微生物的情況下，炎癥反應(yīng)是定位感染劑被免疫系統(tǒng)清除的重要步驟。然而，在自身免疫中沒有感染，但是存在或持續(xù)存在嚴(yán)重炎癥。在這種情況下，這種炎癥被稱為無菌慢性炎癥(aci)，因為它會破壞正常組織，因此是有害的。這種無菌炎癥的結(jié)果改變生命，在某些情況下甚至危及生命。而且，與急性炎癥一樣，該過程由免疫細(xì)胞(包括t細(xì)胞)介導(dǎo)。

19、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的主要關(guān)注點是如何控制例如自身免疫疾病期間發(fā)生的aci，以及如何控制由創(chuàng)傷引起的急性炎癥。慢性和急性炎癥都會導(dǎo)致組織變性，并最終導(dǎo)致主要器官功能喪失。aci不僅限于單一疾病，而且在許多自身免疫性疾病中起重要作用，包括但不限于：1型糖尿病(t1d)、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、炎性腸病、包括自身免疫性哮喘類型的慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、血管炎、高血壓、甲狀腺炎(包括橋本氏病和格雷夫斯病)、原發(fā)性膽汁性肝硬化、佩吉特氏病、艾迪生氏病、急性呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷和器官移植相關(guān)性aci。

20、自身免疫性疾病分為兩種類型：器官特異性(主要針對一個器官)和非器官特異性(廣泛分布于全身)。器官特異性自身免疫性疾病的實例是影響胰腺的胰島素依賴型1型糖尿病(t1d)；影響甲狀腺的橋本氏甲狀腺炎和格雷夫斯??；影響血液的惡性貧血；影響腎上腺的艾迪生氏??；影響肝臟的慢性活動性肝炎；影響神經(jīng)和肌肉交界處的受體的重癥肌無力；影響神經(jīng)系統(tǒng)組織的多發(fā)性硬化癥。非器官特異性自身免疫性疾病的一個示例是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。自身免疫性疾病通常是慢性的、使人衰弱并危及生命。國立衛(wèi)生研究院(nih)估計，多達(dá)2350萬美國人患有自身免疫性疾病，而且患病率正在上升。據(jù)估計，自身免疫性疾病是所有65歲以下年齡段婦女死亡的十大主要原因之一。

21、在創(chuàng)傷或敗血癥期間觀察到的急性炎癥也是免疫細(xì)胞介導(dǎo)的。雖然尚未確定該過程中分子介體的全面、完整和詳盡的清單，但強烈暗示了t細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞的重要作用。因此，調(diào)節(jié)這些細(xì)胞類型的過程可以控制炎癥反應(yīng)。

22、已顯示獨特的t細(xì)胞亞群在自身免疫性疾病的發(fā)展中起重要作用。這些細(xì)胞在表型上表征為cd4locd40+(waid,d.m.,et?al.,eur.j.of?immunol.,34:1488,2004；vaitaitis,g.m.,et?al.,cutting?edge,j.immunol.,170:3455,2003；wagner,d.h.,jr.,et?al.,proc.nat’l.acad.sci.usa,99:3782,2002；wagner,d.h.,jr.,et?al.,int’l?j.ofmol.med.4:231,1999),并稱為th40細(xì)胞(waid,d.m.,et?al.(2004)eur.j.of?immunol.34:1488；vaitaitis,g.m.,et?al.,cutting?edge,j.immunol.170:3455,2003；wagner,d.h.,jr.,et?al.,proc.nat’l?acad.sci.usa99:3782,2002；wagner,d.h.,jr.,et?al.,int’lj.of?mol.med.4:231,1999)。cd40的表達(dá)通常與抗原呈遞細(xì)胞有關(guān)，并且大多數(shù)現(xiàn)有技術(shù)描述cd40在b細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和其他細(xì)胞上表達(dá)；然而，cd40蛋白也在t細(xì)胞上表達(dá)(waid,d.m.,et?al.,2004.eur.j.of?immunol.,34:1488,2004；vaitaitis,g.m.,etal.,cutting?edge,j.immunol.,170:3455,2003；wagner,d.h.,jr.,et?al.,proc.nat’lacad.sci.usa,99:3782,2002；wagner,d.h.,et?al.,int’l.j.of?mol.med.,4:231,1999；bourgeois,c.,et?al.,science,297:2060,2002；fanslow,w.c.,et?al.,j.of?immun.,152:4262,1994；ramsdell,f.,et?al.,j.of?immunol.152:2190,1994；grabstein,k.h.,etal.,j.of?immunol.,150:3141,1993；armitage,r.j.,et?al.,sem.in?immun.,5:401,1993；cooper,c.j.,et?al.,j?of?immunol.,173:6532,2004)。盡管th40細(xì)胞在幼稚的非自身免疫小鼠(waid,d.m.,et?al.,eur.j.of?immunol.,34:1488,2004；wagner,d.h.,jr.,etal.,int’l?j.of?mol.med.,4:231,1999)和在人(waid.d.m.,et?al.,clin.immunol..124:138,2007)中構(gòu)成了一部分外周cd4+區(qū)域，在易發(fā)自身免疫的小鼠(waid,d.m.,et?al.,eur.j.of?immunol.34:1488,2004；wagner,d.h.,jr.,et?al.,proc.nat’l?acad.sci.usa99:3782,2002；wagner,d.h.,et?al.,int’l?j.of?mol.med.,4:231,1999)和人(waid,d.m.,et?al.,eur.j.of?immunol.34:1488,2004；waid.d.m.,et?al.,clin.immunol.124:138,2007；waid.d.m.,et?al.,clin.immunol.124:138,2007)中，這一比例急劇增加至cd4+區(qū)域的50％。這些t細(xì)胞不表達(dá)早期激活標(biāo)志物，并出現(xiàn)在未激發(fā)小鼠的幼稚表型中。

23、在nod(非肥胖型糖尿病)小鼠中，甚至在糖尿病發(fā)作之前，脾臟、淋巴結(jié)和胰腺中的th40細(xì)胞的含量都過高(waid,d.m.,et?al.,eur.j.of?immunol.34:1488,2004；wagner,d.h.,jr.,et?al.,proc.nat’l?acad.sci.usa?99:3782,2002)。與非自身免疫對照組和2型糖尿病患者相比，在1型糖尿病(t1d)患者的外周血中發(fā)現(xiàn)這些t細(xì)胞的數(shù)量和百分比升高(waid.d.m.,et?al.,clin.immunol.,124:138,2007)。

24、觀察到的th40細(xì)胞增加可能意味著那些t細(xì)胞對抗原有反應(yīng)或cd40表達(dá)被誘導(dǎo)激活。此外，幾個致糖尿病的t細(xì)胞克隆是cd40+(wagner,d.h.,jr.,et?al.,proc.nat’lacad.sci.usa99:3782,2002)。從nod小鼠和糖尿病前nod(12周齡)小鼠中純化的th40原代細(xì)胞成功地將1型糖尿病轉(zhuǎn)移至nod/scid(非肥胖型糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷)受體小鼠，直接證明了th40?t細(xì)胞亞群的致病性(waid,d.m.,et?al.,eur.j.of?immunol.34:1488,2004；wagner,d.h.,jr.,et?al.,2002.proc.nat’l?acad.sci.usa,99:3782,2002)。已經(jīng)顯示，th40細(xì)胞滲透到胰島β細(xì)胞中，破壞了胰島素的產(chǎn)生，由此提示了胰島抗原的特異性(waid,d.m.,et?al.,eur.j.of?immunol.34:1488,2004；wagner,d.h.,jr.,et?al.,proc.nat’l?acad.sci.usa99:3782,2002)。還顯示出th40細(xì)胞是糖尿病轉(zhuǎn)移所需的。cd40耗竭，然后cd25，treg耗竭的外周(脾和區(qū)域淋巴結(jié))t細(xì)胞無法將糖尿病轉(zhuǎn)移至scid(重癥聯(lián)合免疫缺陷)接受者。即使除去treg細(xì)胞，如果不存在自體攻擊性cd40+t細(xì)胞亞群，也不會發(fā)生疾病轉(zhuǎn)移。

25、盡管th40細(xì)胞在自身免疫的發(fā)展中是重要的，但另一個重要因素是cd40配體cd154的表達(dá)。響應(yīng)于cd3/tcr刺激，在活化的t細(xì)胞上暫時誘導(dǎo)cd154(lederman,s.et?al.,j.of?exp.med.,175:1091,1992)。還已經(jīng)在血小板、單核細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞上證實了cd154表達(dá)(russo,s.et?al.,j.immunol.171:5489,2003；stumpf,c.,et?al.,eur.j.heart?fail.,5:629,2003；schonbeck,u.,et?al.,cell?mol.life?sci.58:4,2001)。cd154是腫瘤壞死因子(tnf)超家族的成員，并且已經(jīng)描述了cd154的可溶形式(scd154)(russo,s.,et?al.,j.immunol.171:5489?2003；stumpf,c.,et?al.,eur.j.heart?fail?5:629,2003；toubi,e.,et?al.,autoimmunity37:457,2004)。因此，scd154可能起細(xì)胞因子的作用(stumpf,c.,et?al.,eur.j.heart?fail.5:629,2003)。即使cd154在t1d研究中尚未遺傳關(guān)聯(lián)，scd154在t1d中顯著升高，并可能在疾病過程中起作用(varo,n.et?al.,circulation107:2664,2003；cipollone,f.,et?al.,diabetologia?48:1216,2005；devaraj,s.,et?al.,diabetes55:774,2006)。已經(jīng)確定了cd40-cd154相互作用在自身免疫中的重要性(wagner,d.h.,jr.,etal.,proc.nat’l?acad.sci.usa99:3782,2002；kobata,t.,et?al.,rev.immunogenet.2:74,2000；homann,d.,et?al.,immunity?16:403,2002；goodnow,c.c.,et?al.,lancet?357:2115,2001；balasa,b.,et?al.,j.of?immunol.159:4620,1997)。阻斷cd40-cd154相互作用在nod小鼠模型中可預(yù)防的膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(durie,f.h.,et?al.,science?281:1328,1993)、實驗性自身免疫性腦炎(howard,l.m.,et?al.,autoimmunity?37:411,2004)、前列腺炎(grossman,m.e.,etal.,j.immunother.24:237,2001)和1型糖尿病(durie,f.h.etal.,science?281:1328,1993；balasa,b.et?al.,journal?of?immunology?159:4620,1997；howard,l.m.,et?al.,autoimmunity?37:411,2004；grossman,m.e.et?al.,j.immunother.24:237,2001)。在糖尿病模型中，必須在3周齡時向nod小鼠施用cd154阻斷抗體，因為在9周時，阻斷抗體對糖尿病的預(yù)防沒有作用(balasa,b.et?al.,j.ofimmunol.159:4620,1997)。

26、先前的工作還證明，當(dāng)cd40參與時(vaitaitis,g.m.et?al.,cutting?edge,j.immunol.170:3455,2003)，th40細(xì)胞亞群誘導(dǎo)rag1和rag2(重組激活基因)的轉(zhuǎn)錄、翻譯和核易位(vaitaitis,g.m.,et?al.,cutting?edge,j.immunol.170:3455,2003)。cd3的參與不會在t細(xì)胞中誘導(dǎo)rag1或rag2(vaitaitis,g.m.,et?al.,cutting?edge,j.immunol.170:3455,2003)。rag1/rag2誘導(dǎo)后，外周t細(xì)胞中發(fā)生cd40介導(dǎo)的t細(xì)胞受體(tcr)修正(vaitaitis,g.m.et?al.,cutting?edge,j.immunol.170:3455,2003)cd40誘導(dǎo)的tcr修正取決于rag。從tcr-tg小鼠分離的t細(xì)胞在cd40參與時進(jìn)行tcr修正，但從tcr-tg.rag-/-小鼠分離的t細(xì)胞在cd40參與時沒有tcr修正(wagner,d.h.,jr.et?al.,int’lj.of?mol.med.4:231,1999)。

27、cd40是腫瘤壞死因子受體(tnf-r)家族的50-kda整合膜蛋白。它組成上表示為同三聚體(foy?tm,et?al.,ann.rev.of?immunol.,14:591,1996)。一般而言，所有表達(dá)cd40的細(xì)胞類型的刺激都會誘導(dǎo)導(dǎo)致炎癥的操作，例如增強共刺激分子和粘附分子、以及蛋白水解酶的上調(diào)(mach,f.et?al.,atherosclerosis.137suppl:s89-95,1998)。

28、cd40的配體-cd154是一種39-kda的蛋白質(zhì)，屬于腫瘤壞死因子(tnf)家族。cd40形成三聚體，在三個單體的界面上結(jié)合cd154。cd154通常在表面表達(dá)的cd154以外的細(xì)胞上表達(dá)，因為cd154也可能以激活后從細(xì)胞表面脫落的可溶性生物活性形式(scd154)存在。scd154的主要來源是血小板。(foy?tm,et?al.,ann.rev.of?immunol.,14:591,1996)。

29、由于野生型小鼠通常對動脈粥樣硬化的發(fā)展和進(jìn)展具有高度的抗性，因此將基因操縱的小鼠模型用于與動脈粥樣硬化和心血管疾病有關(guān)的研究和開發(fā)。先前的研究試圖通過使用單克隆抗體來阻斷cd40/cd154的相互作用，這種方法在利用apoe-/-或ldlr缺陷型動脈粥樣硬化模型的多個小鼠模型研究中被證明是有效的。此外，用cd154缺失構(gòu)建的這些相同的小鼠模型的總體斑塊形成明顯減少，也可能有助于產(chǎn)生更穩(wěn)定的斑塊表型。在臨床上，穩(wěn)定的斑塊是可識別的，并表現(xiàn)為膠原和平滑肌含量增加，纖維帽厚，t細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的明顯減少，以及脂質(zhì)積聚。

30、基因操縱的小鼠模型被用于有關(guān)t2d的研究和開發(fā)，因為小鼠模型可以描繪胰島素抗性和β細(xì)胞無法充分補償，這是人t2d的特征。許多動物模型，包括用于t2d的小鼠模型都是肥胖的，反映了肥胖與t2d發(fā)展密切相關(guān)的人類狀況。

31、已經(jīng)提出了多種治療方案來解決和控制慢性和急性炎癥。許多方法使用非甾體抗炎藥(nsaids)攻擊白細(xì)胞三烯和前列腺素的產(chǎn)生，白細(xì)胞三烯和前列腺素是引起局部炎癥的細(xì)胞產(chǎn)物。其他方法使用更強大的免疫抑制劑藥物，例如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和咪唑硫嘌呤，它們抑制免疫反應(yīng)并阻止疾病的進(jìn)展。還有其他治療涉及使用單克隆抗體(mab)，該單克隆抗體被設(shè)計為改變對自身組織的免疫反應(yīng)，如自身免疫性疾病。但是，所有這些治療通常都具有嚴(yán)重的長期副作用。

32、當(dāng)前的免疫調(diào)節(jié)療法可能依賴單克隆抗體治療，這可能會引起并發(fā)癥。例如，施用于受試者的抗體可能與意想不到的靶標(biāo)發(fā)生交叉反應(yīng)并引起嚴(yán)重的腎病并發(fā)癥，那些特異性針對cd154的抗體可能引起栓塞并發(fā)癥。此外，cd40-cd154相互作用可能在抗體生成中起重要作用，這可能表明單克隆抗體的施用可能誘導(dǎo)自身抗體生成和進(jìn)一步的并發(fā)癥，其可能抑制正常免疫功能的恢復(fù)(通常參見banchereau,j.et?al.,annu.rev.of?immunol.12:881,1994)。

33、其他研究表明，通過使用單克隆抗體阻斷cd154相互作用，或通過單克隆抗體限制cd40受體，可以消除動脈粥樣硬化，并可以賦予以炎癥和纖維化程度更高為特征的更有利的斑塊表型。這些研究還表明，通過阻斷cd154相互作用可以限制新生內(nèi)膜形成和再狹窄。有關(guān)狼瘡腎炎的研究可能已經(jīng)表明，阻斷cd40介導(dǎo)的信號可以減少抗雙鏈dna(抗dsdna)抗體。而且，這些研究可能表明，抗dsdna的降低與血清補體水平的提高和腎小球炎癥的降低有關(guān)，這可以從臨床的角度來看。但是，由于血栓栓塞事件(可能與cd154在血栓穩(wěn)定中的功能有關(guān))，放棄了使用靶向cd40/cd154二分體的單克隆抗體。據(jù)推測，cd154通過與整聯(lián)蛋白αiibβ3相互作用而穩(wěn)定血栓，并且通過抑制cd154，血栓可能較不穩(wěn)定，因此脫落的栓子引起血栓形成事件。

34、還進(jìn)行了小分子研究以試圖抑制t細(xì)胞活化和有效免疫應(yīng)答發(fā)展所需的重要cd40-cd154共刺激相互作用。例如，研究了蘇拉明(一種對稱的多磺化萘胺-苯甲酰胺脲衍生物)抑制cd154與其受體結(jié)合并阻止cd154誘導(dǎo)的人b細(xì)胞增殖的能力。然而，它具有許多可逆的毒性(嗜睡、皮疹、疲勞、貧血、高血糖、低血鈣、凝血障礙、中性粒細(xì)胞減少癥、腎和肝并發(fā)癥)(kaur，m.等人(2002年)，invest。new?drugs?20(2)：209-19)，在富含蛋白質(zhì)的培養(yǎng)基中失去活性以及對正刺激機制的干擾(margolles-clark，e.et?al。(2009)biochem.pharmacol.77(7)：1236-45)使其與其他相關(guān)小分子候選人不太可能獲得有效治療cd40-cd154?dyad的資源。

35、關(guān)于原發(fā)灶和不同組織的相對重要性，肝臟以及諸如脂肪、肌肉和胰島β細(xì)胞等外周組織的代謝缺陷，都可能導(dǎo)致2型糖尿病的不確定性。高血糖癥本身尚未完全理解，復(fù)雜且受遺傳和環(huán)境影響所困擾，據(jù)信高血糖本身會阻礙胰腺β細(xì)胞功能(cernea，s.等人biochem.med。(zagreb)2013；23(3)：266-80)。

36、因此，人類中的2型糖尿病通常是通過一系列破壞性的階段性或階段性發(fā)展而發(fā)展的。最初，糖尿病前期的特征是葡萄糖耐量受損，其中人體在進(jìn)餐后難以清除葡萄糖(餐后高血糖)和/或機體對胰島素的敏感性可能降低。在第二階段或第二階段，會發(fā)生餐后高血糖和基礎(chǔ)性高血糖，而胰腺中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞功能異常增加。在疾病進(jìn)展的下一階段，即使禁食后也會出現(xiàn)高血糖。最終，在疾病進(jìn)展的最后階段或終極階段，β細(xì)胞將不再產(chǎn)生和/或釋放胰島素，患者需要胰島素替代治療。

37、t2d在臨床上以高血糖為特征，在病理學(xué)上以胰島素抵抗伴有相對的胰島素分泌障礙為特征。遺傳上傾向于發(fā)展為t2d的個體可能在臨床發(fā)作明顯的糖尿病前15至25年或更長時間內(nèi)經(jīng)歷胰島素抵抗(最早可檢測到的代謝缺陷)。(kahn，cr，diabetes。(1994)43：1066-1084)。t2d經(jīng)典地已經(jīng)與年齡和肥胖癥相關(guān)。然而，對t2d青年的診斷增加表明，僅這兩個因素并不是該疾病的唯一可靠預(yù)測因素。身體質(zhì)量指數(shù)(bmi)也明顯與t2d相關(guān)，但現(xiàn)在已將遺傳因素和環(huán)境因素確定為(wu?y，et?al.int.j.med.sci。(2014)11(11)：1185-200.epub?2014/09/06；cefalu，wt，diabetes。(2009)58(2)：307-8；donath，my等人，nat.rev.immunol。(2011)11(2)：98-107)肥胖會引起炎癥，肥胖或其他疾病引起的持續(xù)性炎癥在t2d中可能很重要發(fā)育(donath，my等，nat.rev.immunol。(2011)11(2)：98-107；donath，my，nat.rev.drug?discov。(2014)13(6)：465-76)。

38、因此，本領(lǐng)域中需要一種更安全，更有效的方法來治療和預(yù)防與自身免疫和炎性途徑有關(guān)的t2d和與cd40-cd154有關(guān)的二聯(lián)體。本發(fā)明的發(fā)展可以通過描述治療t2d的方法來滿足這一需求。通過施用治療有效量的cd40結(jié)合肽。

39、因此，本領(lǐng)域中需要一種更安全，更有效的方法來治療和預(yù)防由無菌性慢性炎癥(aci)引起的心血管疾病(cvd)和t2d。本研究成果可以通過描述治療動脈粥樣硬化的方法來滿足這一需求。通過施用治療有效量的影響、調(diào)節(jié)、阻斷、抑制或調(diào)節(jié)cd40-cd154?dyad的肽。此外，本發(fā)明可以提供防止自身抗體產(chǎn)生的附加益處，并因此可以恢復(fù)正常的免疫功能。

40、本背景說明僅出于提供信息的目的，并不旨在對所有潛在相關(guān)背景進(jìn)行完整或詳盡的說明。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明可以提供預(yù)防、調(diào)節(jié)和/或減少在體腔中發(fā)生的動脈粥樣硬化的新方法。動脈粥樣硬化可能是由于動脈壁中白細(xì)胞的慢性炎癥反應(yīng)而引起的。血液中的膽固醇和甘油三酸酯水平升高，高血壓和吸煙可能會引起炎癥反應(yīng)和隨后的動脈斑塊積聚。

2、本研究是基于cd40配體(cd154蛋白)與在t細(xì)胞(th40細(xì)胞)上表達(dá)的cd40蛋白相互作用的知識，可能在動脈粥樣硬化和自身免疫性疾病的發(fā)展中起重要作用。闡明對這種相互作用可能很重要的cd40和cd154中的關(guān)鍵殘基。目前的發(fā)展涉及通過使用與cd40蛋白相互作用的小肽段來阻斷cd40蛋白與cd154蛋白之間的相互作用。cd154蛋白通常會結(jié)合。目前的發(fā)展還涉及使用這樣的肽降低th40細(xì)胞的水平，從而降低疾病的嚴(yán)重性。

3、本發(fā)明的一個實施例是一種預(yù)防動脈粥樣硬化的方法，該方法包括使cd40蛋白與與cd40蛋白相互作用的肽接觸。優(yōu)選的肽可以是長度小于25個氨基酸且與cd40蛋白結(jié)合的那些肽，從而抑制其與cd154蛋白的相互作用；然而，不應(yīng)將肽的長度視為對本文發(fā)展的限制，因為還有許多其他因素可能會影響肽執(zhí)行其預(yù)期和期望結(jié)果的能力。

4、本發(fā)明的一個實施例是一種預(yù)防、調(diào)節(jié)和/或減少動脈粥樣硬化的方法，該方法包括用與cd40蛋白相互作用的肽抑制cd40蛋白和cd154蛋白之間的相互作用。優(yōu)選的肽與cd40蛋白相互作用。這些肽的長度優(yōu)選小于25個氨基酸。甚至更優(yōu)選的肽是選自seq?id?no3-9和25-30的那些氨基酸序列。

5、本發(fā)明的一個實施例是一種預(yù)防、調(diào)節(jié)和/或減少動脈粥樣硬化的方法，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的影響cd40與cd154/cd40-配體相互作用的肽。這種發(fā)展的一個方面可能是該肽與cd40結(jié)合。在該實施例中，該肽可以與kd大于10-6的cd40蛋白結(jié)合。另外，優(yōu)選的實施例可以抑制cd40與cd154的結(jié)合。此外，在該實施例中，該肽在cd40與cd154相互作用的位點結(jié)合cd40。在該實施例中，該肽影響cd40與cd154的相互作用。cd154以防止th40細(xì)胞擴增的方式發(fā)生。在該實施例中，該肽以減少th40細(xì)胞數(shù)量的方式影響cd40與cd154的相互作用。該肽以改變用該肽處理的細(xì)胞群的細(xì)胞因子表達(dá)譜的方式影響cd40與cd154的相互作用。

6、本發(fā)明的一個實施例是一種調(diào)節(jié)和/或減少動物動脈粥樣硬化的方法，該方法包括向該動物施用與cd40蛋白相互作用的肽，以調(diào)節(jié)ifnγ(干擾素γ)的方式。肽是與cd154結(jié)合位點上的cd40蛋白相互作用從而調(diào)節(jié)ifnγ的肽。優(yōu)選的肽通過將th40細(xì)胞的水平降低到不超過總t細(xì)胞總數(shù)的25％來調(diào)節(jié)炎癥?？梢允褂眠@種方法預(yù)防和/或減輕動脈粥樣硬化和可能伴隨心血管疾病的癥狀。

7、本發(fā)明的一個實施例是一種鑒定具有發(fā)展為心血管疾病和/或動脈粥樣硬化的風(fēng)險的患者的方法，該方法包括從待測患者獲得含有t細(xì)胞的樣品，使該樣品與結(jié)合cd40蛋白的肽接觸，檢測cd-40結(jié)合的肽，并確定cd40結(jié)合的量中日的th40細(xì)胞的水平，其中th40細(xì)胞的水平大于總t細(xì)胞總數(shù)的25％表示患者處于形成風(fēng)險中心血管疾病和/或形成中的動脈粥樣硬化。

8、本發(fā)明的又一個實施例是一種預(yù)防、調(diào)節(jié)或減少鈣積累或血管壁鈣化的方法，該方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的在cd154結(jié)合位點特異性結(jié)合cd40呈遞細(xì)胞的肽。

9、本發(fā)明的另一個實施例是一種施用cd40結(jié)合肽以預(yù)防、調(diào)節(jié)和/或減少動脈粥樣硬化的方法，其包括選擇與cd40蛋白和cd154結(jié)合位點相互作用的肽，從包括如下的組中選擇一種遞送方法：肌內(nèi)(im)遞送、靜脈內(nèi)(iv)遞送、皮下(sc)遞送、口服遞送、管飼遞送、潤膚劑/皮膚遞送或透皮貼劑。

10、本發(fā)明的另一個實施例是一種施用cd40結(jié)合肽以預(yù)防、調(diào)節(jié)和/或減少動物動脈粥樣硬化的方法，其包括使用選自包括如下的組來選擇與cd40蛋白和cd154結(jié)合位點相互作用的肽：親水聚合物制劑、可滲透聚合物膜、可注射凝膠植入物、溶劑提取系統(tǒng)、相轉(zhuǎn)化系統(tǒng)、熱敏凝膠、ph依賴原位凝膠、微粒、微球、納米顆粒、納米球、可生物降解的植入物或光活化倉庫。

11、本發(fā)明的另一個實施例是一種降低受試者中l(wèi)dl膽固醇的方法，該方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的在cd154結(jié)合位點特異性結(jié)合cd40呈遞細(xì)胞的肽。

12、本發(fā)明可以提供預(yù)防、調(diào)節(jié)、減少、治療和/或逆轉(zhuǎn)在體內(nèi)發(fā)生的t2d的新穎方法。此外，本文公開的開發(fā)是可以另外用于疾病、病癥和病狀，尤其是免疫和炎性疾病的預(yù)防、控制和治療t2d的治療方法。

13、本研究是基于cd40配體(cd154蛋白)與在t細(xì)胞(th40細(xì)胞)上表達(dá)的cd40蛋白相互作用的認(rèn)識，在2型糖尿病和自身免疫性疾病的發(fā)展中可能很重要?；陉U明可能對這種相互作用重要的cd40和cd154中的關(guān)鍵殘基。本發(fā)明涉及通過使用小的合成肽來阻斷和/或破壞cd40蛋白與cd154蛋白之間的相互作用，所述合成肽在cd154蛋白正常結(jié)合的位點與cd40蛋白相互作用和/或締合。目前的進(jìn)展還涉及使用這種肽降低th40細(xì)胞的水平，從而降低疾病的嚴(yán)重程度。當(dāng)前發(fā)展的肽可以以改變cd40功能的方式直接結(jié)合和/或可選擇地與cd40分子結(jié)合。

14、在自身免疫性疾病和病癥中，cd40參與可促進(jìn)炎癥。因此，在本發(fā)明的一個實施例中，該肽可改變cd40信號，使其不再具有炎癥性。因此，在一個實施例中，當(dāng)前發(fā)育的肽可阻斷、破壞、干擾和/或抑制cd40在包括但不限于th40細(xì)胞、胰腺β細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、b細(xì)胞、單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞的位點發(fā)揮作用。干擾cd40可能存在的任何細(xì)胞的cd40信號通路，這些肽可能能夠在特定部位發(fā)生干擾，具體取決于給藥途徑。

15、本發(fā)明的一個實施例是預(yù)防、調(diào)節(jié)、減少和/或逆轉(zhuǎn)2型糖尿病的方法，該方法包括使cd40蛋白與與cd40蛋白相互作用的肽接觸。優(yōu)選的肽是那些長度少于25個氨基酸的肽，并且與cd40蛋白結(jié)合，從而抑制其與cd154蛋白的相互作用。

16、本發(fā)明的一個實施例是預(yù)防、調(diào)節(jié)、減少和/或逆轉(zhuǎn)2型糖尿病的方法，該方法包括抑制cd40蛋白與cd154蛋白之間的相互作用以及與該cd40蛋白相互作用的肽的相互作用。在cd154結(jié)合位點上的cd40蛋白是優(yōu)選的。這種肽的長度小于25個氨基酸。甚至更優(yōu)選的肽是選自seq?id?no?3-9和25-30的那些氨基酸序列。

17、在一個方面，本發(fā)明提供了一種用于調(diào)節(jié)和/或增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(glut4)的方法，該方法包括向患者施用治療上足夠劑量的選自seq?id?no?3-9和25-30的肽。

18、本發(fā)明的一個實施例是一種預(yù)防、調(diào)節(jié)、減少和/或逆轉(zhuǎn)動物中的2型糖尿病的方法，該方法包括向所述動物施用以調(diào)節(jié)葡萄糖的方式與cd40蛋白相互作用的肽。轉(zhuǎn)運蛋白4(“glut4”)。首選的肽是與cd154結(jié)合位點上的cd40蛋白相互作用從而調(diào)節(jié)glut4的肽。與未經(jīng)處理的人群相比，首選的肽可能在脂肪和肌肉組織中調(diào)節(jié)、上調(diào)或增加glut4。這種方法可以更普遍地用于預(yù)防和/或減少t2d和可能伴隨t2d和自身免疫相關(guān)炎癥的癥狀。

19、本發(fā)明的另一個實施例是施用cd40結(jié)合肽以預(yù)防、調(diào)節(jié)、減少和/或逆轉(zhuǎn)2型糖尿病的方法，包括選擇與cd40蛋白和cd154結(jié)合位點相互作用的肽，選擇遞送方法。選自肌內(nèi)(im)遞送、靜脈內(nèi)(iv)遞送、皮下(sc)遞送、口服遞送、管飼遞送、潤膚劑/皮膚遞送、透皮貼劑或鼻腔給藥。

20、本發(fā)明的另一個實施例是一種施用cd40結(jié)合肽以預(yù)防、調(diào)節(jié)、減少和/或逆轉(zhuǎn)動物中的2型糖尿病的方法，包括使用以下方法選擇與cd40蛋白和cd154結(jié)合位點相互作用的肽：可植入裝置、親水性聚合物制劑、可滲透性聚合物膜、可注射凝膠植入物、溶劑萃取系統(tǒng)、相轉(zhuǎn)化系統(tǒng)、熱敏凝膠、ph依賴原位凝膠、微粒、微球、納米顆粒、納米球、可生物降解的植入物或光活化倉庫。

21、本發(fā)明的另一個實施例是在受試者中調(diào)節(jié)、控制和/或增加glut4的方法，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的選自seq?id?no?3-9和25-30的肽。

22、本發(fā)明的另一個實施例是一種調(diào)節(jié)、影響和/或減少細(xì)胞或受試者中白介素2信號傳導(dǎo)的方法，其中細(xì)胞或受試者包括給藥選自seq?id?no?3-9和25-30的肽的量以足以減少或抑制白細(xì)胞介素2信號傳導(dǎo)，其中，更一般而言，白細(xì)胞介素2信號傳導(dǎo)與選自包括以下組成的組中的條件相關(guān)聯(lián)：i型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、炎性腸病、慢性阻塞性肺病的疾病有關(guān)、哮喘、動脈粥樣硬化、血管炎、高血壓、甲狀腺炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、佩吉特氏病、艾迪生氏病、急性呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷和/或無菌慢性炎癥。

23、本發(fā)明的另一個實施例是一種調(diào)節(jié)和/或減少細(xì)胞或受試者中白介素2信號傳導(dǎo)的方法，其中，細(xì)胞或受試者包括選自seq?id?no?3-9和25-30的肽，以足以減少或抑制白介素2信號傳導(dǎo)，其中，白介素2信號傳導(dǎo)與2型糖尿病有關(guān)。

24、本發(fā)明的另一個實施例是在細(xì)胞或受試者中調(diào)節(jié)和/或減少ifn-γ的方法，其包括以足以減少或抑制ifn-γ信號傳導(dǎo)的量施用選自seq?id?no?3-9和25-30的肽，其中，ifn-γ信號傳導(dǎo)與2型糖尿病相關(guān)。

25、本發(fā)明的另一個實施例是一種在包括服用所選的肽seq?id?no?3-9和25-30中的氨基酸的細(xì)胞或受試者中調(diào)節(jié)、影響和/或誘導(dǎo)白介素21(il-21)、白介素22(il-22)、ifnγ、tnfα、白介素6(il-6)、細(xì)胞或?qū)ο笾械牧＜?xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(gm-csf)、白細(xì)胞介素4(il-4)、白細(xì)胞介素10(il-10)和轉(zhuǎn)化生長因子β(tgfβ)，其量足以改變所述白介素21(il-21)、白介素22(il-22)、ifnγ、tnfα、白介素6(il-6)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(gm-csf)、白介素4(il-4)、白介素10(il-10)和轉(zhuǎn)化生長因子β(tgfβ)，其中所述白介素-21(il-21)、白介素22(il-22)、ifnγ、tnfα、白介素6(il-6)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(gm-csf)、白介素4(il-4)、白介素10(il-10)和轉(zhuǎn)化生長因子β(tgfβ)信號傳導(dǎo)與選自包括以下的組中的條件相關(guān)聯(lián)：i型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、炎癥性腸病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、動脈粥樣硬化、血管炎、高血壓、甲狀腺炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、佩吉特病、艾迪生病、急性更常見的是呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷、2型糖尿病和/或無菌慢性炎癥。

26、本發(fā)明的另一實施例包括一種調(diào)節(jié)和/或減少細(xì)胞或受試者中白介素17(il-17)的方法，其中，細(xì)胞或受試者包括選自服用seq?id?no：3-9和25-30的量足以減少和抑制或抑制白介素17(il-17)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的肽(peptide)。其中il-17信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與選自i型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、炎性腸病、慢性病的疾病相關(guān)阻塞性肺疾病、哮喘、動脈粥樣硬化、血管炎、高血壓、甲狀腺炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、佩吉特氏病、艾迪生氏病、急性呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷和/或無菌慢性炎癥。

27、本發(fā)明的另一個實施例包括一種調(diào)節(jié)和/或減少細(xì)胞或受試者中白介素17(il-17)的方法，細(xì)胞或受試者中白介素17(il-17)包括選自seq?id?no：3-9和25-30以足以減少和抑制白介素17(il-17)信號傳導(dǎo)的量施用一種肽，其中il-17與2型糖尿病有關(guān)。

28、本發(fā)明的一個實施例是一種鑒定有患2型糖尿病風(fēng)險的患者的方法，該方法包括從待測患者獲得含有t細(xì)胞的樣品，使該樣品與結(jié)合cd40蛋白的肽接觸，檢測與cd-40結(jié)合的肽，并從結(jié)合的cd40的量確定th40細(xì)胞的水平，其中th40細(xì)胞的水平大于總t細(xì)胞總數(shù)的25％，表明該患者有患2型糖尿病的風(fēng)險。

29、本發(fā)明的一個實施例是seq?id?no：4、27、28、29和30中的小干擾肽的物質(zhì)的組成。本發(fā)明的這些實施例可用于治療選擇的以下疾病：i型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、炎癥性腸病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、動脈粥樣硬化、血管炎、高血壓、甲狀腺炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、佩吉特病、艾迪生病、急性呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷、2型糖尿病和/或無菌慢性炎癥。