本發(fā)明涉及鉤藤堿在制備治療高血壓血管內(nèi)皮損傷藥物中的應用，屬于生物。

背景技術(shù)：

1、公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的一些理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

2、原發(fā)性高血壓又稱高血壓病，是一種以動脈血壓持續(xù)升高為特征的進行性心血管損害的疾病。高血壓病是臨床中最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素，常伴有脂肪、糖代謝紊亂以及心、腦、腎和視網(wǎng)膜等器官功能性或器質(zhì)性改變，以腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等為主要并發(fā)癥。高血壓病理機制復雜，近年來大量研究表明高血壓與內(nèi)皮損傷、內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)。在細胞骨架元素和細胞粘附復合物的調(diào)控下，血管內(nèi)皮細胞構(gòu)成了大分子和細胞元素的半選擇性屏障。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮在維持血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起著至關(guān)重要的作用，內(nèi)皮功能障礙會引起全身血管阻力的增加，從而導致高血壓。而血壓的升高，又會進一步加重內(nèi)皮損傷，加速高血壓進展。因此，內(nèi)皮功能障礙被認為是高血壓病理過程中的早期事件，是靶器官損傷的誘發(fā)因素。修復內(nèi)皮損傷、改善內(nèi)皮功能對于血壓調(diào)節(jié)和靶器官保護都具有重要意義。

3、內(nèi)皮祖細胞(endothelial?progenitor?cells,epcs)是內(nèi)皮細胞未成熟的前體細胞，是一類干細胞和血管內(nèi)皮細胞之間具有游走特性的能夠自我更新和增殖分化的定向干細胞，亦稱為成血管細胞。epcs起源于骨髓，在外周血中循環(huán)，通過產(chǎn)生并分泌多種血管生成生長因子和細胞因子促進內(nèi)皮細胞成熟分化并促進血管生成，因此，epcs能修復受損的內(nèi)皮和血管，被認為是最重要的內(nèi)源性血管修復途徑。然而，近年來研究表明，年齡及心血管危險因素會降低循環(huán)epcs的生物利用性，并在不同程度上損害其功能。高血壓是epcs功能受損的重要獨立風險因子，研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者epcs數(shù)量減少、細胞功能下降、內(nèi)皮修復能力降低，且高血壓病程中的多種病理機制，如自主神經(jīng)系統(tǒng)異常、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)異常、炎癥等均可導致epcs功能障礙。因此，如何改善高血壓患者epcs數(shù)量減少及功能異常，對內(nèi)皮修復和血壓調(diào)節(jié)具有重要意義，已成為高血壓治療的新途徑。

4、線粒體參與細胞能量代謝、信息傳遞、細胞分化、凋亡等過程，線粒體結(jié)構(gòu)功能異常影響細胞整體功能發(fā)揮，從而導致多種疾病。近期研究表明，調(diào)控線粒體分裂和凋亡能修復功能失調(diào)的epcs，減輕epcs氧化應激損傷，這可能為高血壓epcs的保護提供新的思路。另有研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙?；竤irt3作為線粒體氧化和代謝功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，參與多種氧化應激及衰老相關(guān)的疾病，如動脈粥樣硬化、心肌肥厚、高血壓等。研究發(fā)現(xiàn)，sirt3整體缺失提高模型小鼠的血壓、加重血管衰老及炎癥，而過表達sirt3能改善內(nèi)皮功能，抑制血壓升高，提示了該線粒體靶點對高血壓及內(nèi)皮損傷的治療潛力。

5、尋求具有良好靶器官保護作用的降壓藥物一直是臨床醫(yī)生及科研工作者的目標，隨著對epcs心血管保護作用的認識逐漸深入，研究者逐漸將epcs作為高血壓治療的有效靶點。中醫(yī)藥治療高血壓病，基于整體觀念和辨證論治理論，有效降壓的基礎上，在靶器官保護方面也具有顯著優(yōu)勢。但是，中藥方劑有效成分復雜、作用機制不明確、缺乏針對性強的靶向治療藥物一直困擾著中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展，影響其臨床應用與推廣。因此，進一步明確臨床有效方藥(藤菔降壓方)的有效成分鉤藤堿的藥效及其作用靶點，具有重要的探索價值，同時推動中醫(yī)藥治療與國際高血壓研究相接軌，加速中醫(yī)藥的科學化和國際化進程，是一大膽的創(chuàng)新和應用。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明明確了鉤藤堿對高血壓血管內(nèi)皮損傷及epcs功能障礙的治療作用；本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)鉤藤堿能夠用于制備sirt3激活劑，鉤藤堿能通過靶向激活sirt3并抑制下游線粒體凋亡途徑，從而改善epcs線粒體損傷、拮抗epcs功能障礙、促進內(nèi)皮損傷修復，從而實現(xiàn)調(diào)節(jié)血壓、改善內(nèi)皮功能、抑制高血壓靶器官損害的作用，在臨床治療高血壓藥物中具有良好的應用前景。

2、本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

3、在本發(fā)明的第一個方面，提供一種鉤藤堿在制備組蛋白去乙?；?(sirt3)激活劑中的應用。

4、鉤藤堿(rhynchophylline)為白色結(jié)晶粉末，cas號為76-66-4，化學名為corynixan-16-carboxylic?acid，16，17-didehydro-17-methoxy-2-oxo-，methyl?ester，(7b，16e，20a)-，分子式為c22h28n2o4，分子量為384.47g/mol，可溶于氯仿、丙酮、乙醇、苯，化學結(jié)構(gòu)如圖1所示。

5、經(jīng)試驗表明，鉤藤堿可作為sirt3激活劑增強epcs中sirt3表達。

6、在本發(fā)明的第二個方面，提供一種sirt3激活劑在制備治療高血壓血管內(nèi)皮損傷藥物中的應用。

7、在本發(fā)明的第三個方面，提供一種鉤藤堿在制備預防和/或治療高血壓血管內(nèi)皮損傷藥物中的應用。

8、經(jīng)試驗表明，鉤藤堿能維持血管內(nèi)皮形態(tài)及結(jié)構(gòu)完整性，調(diào)節(jié)血管收縮和舒張因子，改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功能；能通過抑制膠原沉積抑制血管纖維化，延緩血管纖維化進程，從而減輕血管壁損傷。鉤藤堿增強epcs線粒體呼吸作用，顯著增加細胞耗氧率和atp生成速率；還可顯著提高epcs線粒體膜電位。

9、鉤藤堿用于治療原發(fā)性高血壓大鼠(spontaneouslyhypertensive?rats,shr)模型的藥效實驗的最佳給藥劑量為0.862mg·kg-1·d-1，治療體外epcs功能障礙模型的最佳給藥劑量為100μmol·l-1。

10、與本發(fā)明人知曉的相關(guān)技術(shù)相比，本發(fā)明其中的一個技術(shù)方案具有如下有益效果：

11、(1)本發(fā)明提供了鉤藤堿在制備治療高血壓血管內(nèi)皮損傷藥物中的用途；

12、(2)本發(fā)明設計實施藥理學實驗，首次驗證鉤藤堿可作為sirt3激活劑，通過激活sirt3抑制下游線粒體凋亡途徑，進而拮抗內(nèi)皮祖細胞(endothelial?progenitor?cells,epcs)線粒體損傷，減輕epcs功能障礙，促進內(nèi)皮損傷修復，從而實現(xiàn)調(diào)節(jié)血壓及拮抗靶器官損害的作用，為拓寬sirt3激活劑及降壓藥物的篩選研發(fā)提供了新的途徑。

技術(shù)特征：

1.鉤藤堿在制備組蛋白去乙?；?(sirt3)激活劑中的應用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征是，鉤藤堿作為sirt3激活劑增強epcs中sirt3表達。

3.sirt3激活劑在制備治療高血壓血管內(nèi)皮損傷藥物中的應用。

4.鉤藤堿在制備預防和/或治療高血壓血管內(nèi)皮損傷藥物中的應用。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應用，其特征是，鉤藤堿能維持血管內(nèi)皮形態(tài)及結(jié)構(gòu)完整性，調(diào)節(jié)血管收縮和舒張因子，改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功能；能通過抑制膠原沉積抑制血管纖維化，延緩血管纖維化進程，從而減輕血管壁損傷。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應用，其特征是，鉤藤堿能夠增強epcs線粒體呼吸作用，增加細胞耗氧率和atp生成速率。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應用，其特征是，鉤藤堿能夠提高epcs線粒體膜電位。

8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應用，其特征是，用于治療原發(fā)性高血壓大鼠模型的藥效實驗的給藥劑量為0.862mg·kg-1·d-1。

9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應用，其特征是，治療體外epcs功能障礙模型的給藥劑量為100μmol·l-1。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及鉤藤堿在制備治療高血壓血管內(nèi)皮損傷藥物中的應用，屬于生物技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明明確了鉤藤堿對高血壓血管內(nèi)皮損傷及EPCs功能障礙的治療作用；本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)鉤藤堿能夠用于制備SIRT3激活劑，鉤藤堿能通過靶向激活SIRT3并抑制下游線粒體凋亡途徑，從而改善EPCs線粒體損傷、拮抗EPCs功能障礙、促進內(nèi)皮損傷修復，從而實現(xiàn)調(diào)節(jié)血壓、改善內(nèi)皮功能、抑制高血壓靶器官損害的作用，在臨床治療高血壓藥物中具有良好的應用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：李超,藺琳,李運倫,張蕾
受保護的技術(shù)使用者：山東中醫(yī)藥大學
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/26