本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及雙苯菌胺在抗結(jié)核分枝桿菌感染中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、結(jié)核病(tuberculosis,tb)是嚴(yán)重威脅人類生命健康安全的公共衛(wèi)生問題，由結(jié)核分枝桿菌感染引起，是一種高度傳染且可能致命的傳染性疾病。目前對于敏感結(jié)核病，臨床常用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等四種一線抗結(jié)核藥物組成的聯(lián)合方案進(jìn)行治療，治療周期通常為六至九個(gè)月。由于抗結(jié)核治療周期長，當(dāng)患者依從性差時(shí)，治療中斷、不規(guī)律服藥時(shí)有發(fā)生，是引發(fā)結(jié)核病耐藥的重要原因之一。近年來，耐多藥結(jié)核病(mdr-tb)和廣泛耐藥性結(jié)核病(xdr-tb)大量出現(xiàn)，使結(jié)核病防控形勢面臨更加嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)(gandhinr,nunn?p,dheda?k,et?al.multidrug-resistant?and?extensively?drug-resistanttuberculosis:a?threat?to?global?control?oftuberculosis[j].lancet,2010,375(9728):1830-1843)。耐多藥結(jié)核病患者治愈率低，需要更昂貴的藥物及更長的治療周期(ding?p,li?x,jia?z,et?al.multidrug-resistant?tuberculosis(mdr-tb)diseaseburden?in?china:a?systematic?review?and?spatio-temporal?analysis[j].bmcinfect?dis,2017,17(1):57.)，有研究表明，患耐多藥結(jié)核病或廣泛耐藥結(jié)核病的艾滋病患者病死率超過90％(ding?p,li?x,jia?z,et?al.multidrug-resistant?tuberculosis(mdr-tb)disease?burden?in?china:a?systematic?review?and?spatio-temporalanalysis[j].bmc?infectdis,2017,17(1):57.)。因此，尋找和發(fā)掘新型治療結(jié)核分枝桿菌的藥物迫在眉睫。

2、雙苯菌胺(syp-14288)是沈陽化工研究院研制的新型殺菌劑，屬于二芳胺家族，目前主要用于防治多種植物病害引起的真菌感染。雙苯菌胺是線粒體氧化磷酸化的解偶聯(lián)劑，其主要作用機(jī)制是通過解偶聯(lián)atp生成過程與電子傳遞來破壞線粒體的正常功能，從而導(dǎo)致真菌產(chǎn)能下降，影響其發(fā)揮正常的生物學(xué)功能。國內(nèi)關(guān)于雙苯菌胺的研究主要集中在對經(jīng)濟(jì)作物霉菌生長抑制作用、抗霉菌作用機(jī)制等方面，關(guān)于結(jié)核分枝桿菌抗菌效果的研究未見報(bào)道。國外尚未有關(guān)于雙苯菌胺的研究報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)雙苯菌胺對于結(jié)核分枝桿菌具有較好的抑菌活性，且其對細(xì)胞毒性較低，安全性好?；诖耍瓿闪吮景l(fā)明。

2、第一方面，本發(fā)明提供雙苯菌胺在制備抑制結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)品中的應(yīng)用，所述產(chǎn)品中含有雙苯菌胺。

3、進(jìn)一步，所述的結(jié)核分枝桿菌包括結(jié)核分枝桿菌臨床分離株、結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株或結(jié)核分枝桿菌感染者攜帶的結(jié)核分枝桿菌。

4、進(jìn)一步，所述抑制結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)品為實(shí)驗(yàn)試劑或抑菌劑。

5、更進(jìn)一步，所述抑菌劑可為清潔劑，包括使用以雙苯菌胺以及其藥學(xué)上可接受的物質(zhì)形式來抑制/清除結(jié)核分枝桿菌。

6、進(jìn)一步，所述產(chǎn)品中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

7、更進(jìn)一步，所述載體材料包括但不限于水溶性載體材料、難溶性載體材料和/或腸溶性載體材料中的一種或多種。

8、進(jìn)一步，所述水溶性載體材料包括但不限于聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和/或有機(jī)酸中的一種或多種。

9、進(jìn)一步，所述難溶性載體材料包括但不限于乙基纖維素和/或膽固醇硬脂酸酯中的一種或多種。

10、進(jìn)一步，所述腸溶性載體材料包括但不限于醋酸纖維素酞酸酯和/或羧甲乙纖維素中的一種或多種。

11、進(jìn)一步，所述產(chǎn)品可以制成多種劑型，包括但不限于片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、脂質(zhì)體、透皮劑、口含片、栓劑和/或凍干粉針劑中的一種或多種。

12、進(jìn)一步，所述制劑可以是普通制劑、緩釋制劑、控釋制劑和/或各種微粒給藥系統(tǒng)中的一種或多種。

13、進(jìn)一步，所述片劑可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體，包括稀釋劑與吸收劑、濕潤劑與粘合劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進(jìn)劑和/或潤滑劑中的一種或多種。

14、更進(jìn)一步，所述稀釋劑與吸收劑包括但不限于淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素和/或硅酸鋁中的一種或多種。

15、進(jìn)一步，所述濕潤劑與粘合劑包括但不限于水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀和/或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。

16、進(jìn)一步，所述崩解劑包括但不限于干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素和/或乙基纖維素中的一種或多種。

17、進(jìn)一步，所述崩解抑制劑包括但不限于蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂和/或氫化油等。

18、進(jìn)一步，所述吸收促進(jìn)劑包括但不限于季銨鹽和/或十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。

19、進(jìn)一步，所述潤滑劑包括但不限于滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟和/或聚乙二醇中的一種或多種。

20、進(jìn)一步，所述片劑還可以進(jìn)一步制成包衣片，包括糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，雙層片和多層片。

21、進(jìn)一步，所述丸劑可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體，包括稀釋劑與吸收劑、粘合劑和/或崩解劑。

22、更進(jìn)一步，所述稀釋劑與吸收劑包括但不限于葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、gelucire、高嶺土和/或滑石粉中的一種或多種。

23、進(jìn)一步，所述粘合劑包括但不限于阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊和/或面糊中的一種或多種。

24、進(jìn)一步，所述崩解劑包括但不限于瓊脂粉、干燥淀粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素和/或乙基纖維素中的一種或多種。

25、進(jìn)一步，所述栓劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體，包括但不限于聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高級(jí)醇、高級(jí)醇的酯、明膠和/或半合成甘油酯中的一種或多種。

26、進(jìn)一步，所述注射用制劑包括但不限于溶液劑、乳劑、凍干粉針劑和/或混懸劑中的一種或多種。

27、更進(jìn)一步，所述注射用制劑可以使用本領(lǐng)域常用的所有稀釋劑，包括但不限于水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇和/或聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯中的一種或多種。

28、進(jìn)一步，所述注射用制劑為了制備等滲注射液，可以向注射用制劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖、甘油、常規(guī)的助溶劑、緩沖劑和/或ph調(diào)節(jié)劑中的一種或多種。

29、進(jìn)一步，所述各種制劑如需要也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。

30、第二方面，本發(fā)明提供雙苯菌胺在制備預(yù)防和/或治療結(jié)核分枝桿菌感染導(dǎo)致的疾病的藥物中的應(yīng)用，所述藥物中含有雙苯菌胺，所述雙苯菌胺通過抑制結(jié)核分枝桿菌活性發(fā)揮作用。

31、進(jìn)一步，所述的結(jié)核分枝桿菌包括結(jié)核分枝桿菌臨床分離株、結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株或結(jié)核分枝桿菌感染者攜帶的結(jié)核分枝桿菌。

32、進(jìn)一步，所述預(yù)防和/或治療結(jié)核分枝桿菌感染導(dǎo)致的疾病的藥物中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

33、更進(jìn)一步，所述載體材料包括但不限于水溶性載體材料、難溶性載體材料和/或腸溶性載體材料中的一種或多種。

34、進(jìn)一步，所述預(yù)防和/或治療結(jié)核分枝桿菌感染導(dǎo)致的疾病的藥物可以制成多種劑型，包括但不限于片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、脂質(zhì)體、透皮劑、口含片、栓劑和/或凍干粉針劑中的一種或多種。

35、更進(jìn)一步，所述制劑可以是普通制劑、緩釋制劑、控釋制劑和/或各種微粒給藥系統(tǒng)中的一種或多種。

36、進(jìn)一步，所述各種制劑如需要也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。

37、進(jìn)一步，所述預(yù)防和/或治療結(jié)核分枝桿菌感染導(dǎo)致的疾病的藥物可以經(jīng)注射給藥、腔道給藥、呼吸道給藥或粘膜給藥。

38、更進(jìn)一步，所述注射給藥包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射和腔內(nèi)注射等；所述腔道給藥包括經(jīng)直腸或陰道給藥；所述呼吸道給藥包括經(jīng)鼻腔給藥。

39、有益效果

40、本發(fā)明中的雙苯菌胺對結(jié)核分枝桿菌具有很好的抑菌效果，雙苯菌胺對結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株(atcc25618)的mic為0.125μg/ml，雙苯菌胺對結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)菌株的mbc為0.25μg/ml。雙苯菌胺對細(xì)胞毒性較低，安全性好，可作為候選藥物應(yīng)用于抗結(jié)核分枝桿菌感染藥物的開發(fā)。