本發(fā)明屬于醫(yī)藥，尤其涉及一種高載藥量的抗vegf眼內(nèi)緩釋植入劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、目前許多眼部疾病尤其是眼底疾病如濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、鐮狀細(xì)胞視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜血管阻塞等的發(fā)生與發(fā)展都與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf)密切相關(guān)。目前常見的治療方法包括玻璃體內(nèi)注射抗vegf或類固醇藥物、全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)以及其他臨床療法。激光光凝術(shù)雖然在臨床實(shí)驗(yàn)中被驗(yàn)證可以有效抑制新生血管，但可能誘發(fā)視力下降、視野收縮以及由于激光誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜組織受損引起的夜視能力下降。相較于光凝療法，眼內(nèi)注射抗vegf藥物已經(jīng)成為治療上述相關(guān)眼部疾病的一線療法。

2、目前應(yīng)用于臨床上的抗vegf藥物包括：雷珠單抗、貝伐珠單抗、阿柏西普和康柏西普等，但大多由于半衰期短、持續(xù)時(shí)間有限以及對(duì)部分患者無(wú)響應(yīng)等因素，為了達(dá)到治療效果需要頻繁地進(jìn)行眼內(nèi)注射，這可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)眼部炎癥、眼壓升高、結(jié)膜出血、視力下降和視網(wǎng)膜脫落等并發(fā)癥，甚至增加心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，給患者和醫(yī)護(hù)人員帶來(lái)沉重的治療負(fù)擔(dān)。因此，臨床急需一種新型的眼部緩釋抗vegf遞藥系統(tǒng)用于rnv相關(guān)疾病的治療。

3、眼內(nèi)植入劑是一類經(jīng)手術(shù)植入或經(jīng)特殊裝置導(dǎo)入靶部位的給藥系統(tǒng)。近年來(lái)，由聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和聚己內(nèi)酯等水不溶性生物可降解緩釋聚合物與藥物制備成的緩釋植入劑越來(lái)越受到臨床研究的重視。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種高載藥量的抗vegf眼內(nèi)緩釋植入劑及其制備方法，本發(fā)明所制備得到的抗vegf眼內(nèi)緩釋植入劑的載藥量可達(dá)60％，具有較為優(yōu)異的緩釋效果。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供一種高載藥量的抗vegf眼內(nèi)緩釋植入劑的制備方法，包括以下步驟：

4、(1)將抗vegf活性成分粉碎、過(guò)篩，使其平均粒徑值在70～125μm范圍；

5、(2)將水不溶性生物可降解緩釋聚合物粉碎、過(guò)篩，使其平均粒徑值在70～125μm范圍；

6、(3)將粉碎并過(guò)篩后的抗vegf活性成分與水不溶性生物可降解緩釋聚合物混合均勻，得到預(yù)混粉末；

7、(4)將熱熔擠出機(jī)溫度設(shè)置為90～150℃，設(shè)置螺桿轉(zhuǎn)速為15～30r/min，安裝0.3～1.0mm直徑模具；

8、(5)待熱熔擠出機(jī)預(yù)熱至設(shè)定溫度后，將步驟(3)的預(yù)混粉末投料至進(jìn)料口，待全部粉末進(jìn)入機(jī)器內(nèi)部后啟動(dòng)計(jì)時(shí)；

9、(6)計(jì)時(shí)5～30min后，啟動(dòng)擠出，收集中間50～150cm長(zhǎng)度的植入劑。

10、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，步驟(1)中所述的抗vegf活性成分為乙磺酸尼達(dá)尼布、尼達(dá)尼布和伏羅尼布中的一種或兩種以上的組合。

11、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，步驟(2)中所述的水不溶性生物可降解緩釋聚合物為聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚己內(nèi)酯中的一種或兩種以上的組合。

12、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，所述的聚乳酸為酸封端和酯封端中的一種，所述的聚乳酸特性粘度為0.16～0.24dl/g、0.25～0.35dl/g和0.80～1.20dl/g中的一種；

13、所述的聚乳酸-羥基乙酸共聚物為酸封端和酯封端中的一種；所述的聚乳酸-羥基乙酸共聚物特性粘度為0.16～0.24dl/g或0.70～0.90dl/g；所述的聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的乳酸與羥基乙酸的摩爾比為75：25或50：50；所述的聚己內(nèi)酯的特性粘度為1.13～1.38dl/g。

14、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，步驟(3)中抗vegf活性成分與水不溶性生物可降解緩釋聚合物的質(zhì)量比為4:6～7:3，優(yōu)選為5:5～6:4。

15、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，步驟(3)中混合時(shí)間為5～30min，優(yōu)選為8～12min。

16、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，步驟(4)中所述熱熔擠出機(jī)溫度設(shè)置為100～140℃，優(yōu)選為120～140℃；螺桿轉(zhuǎn)速為15～25r/min，優(yōu)選為17～23r/min；模具直徑為0.3～0.7mm，優(yōu)選為0.4～0.6mm。

17、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，步驟(6)中計(jì)時(shí)10～30min，優(yōu)選為15～25min。

18、本發(fā)明還提供上述的制備方法制得的抗vegf眼內(nèi)緩釋植入劑。

19、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的技術(shù)方案具有以下有益效果：

20、1)本發(fā)明采用小型熱熔擠出設(shè)備進(jìn)行植入劑的制備，最少只需投入4g物料即可進(jìn)行擠出，對(duì)于昂貴材料的小型研發(fā)具有非常大的優(yōu)勢(shì)；通過(guò)控制螺桿轉(zhuǎn)速和擠出溫度等參數(shù)、可以使物料均勻分散，然后通過(guò)模具擠出即可得到目標(biāo)形狀制劑，該方法避免了原輔料與溶劑的接觸，從而提高制劑的生物相容性，并且容易放大轉(zhuǎn)化，具有很好的工業(yè)前景；

21、2)本發(fā)明的植入劑中的活性成分的體外持續(xù)釋放時(shí)間可通過(guò)改變水不溶性生物可降解緩釋聚合物的種類而進(jìn)行有效調(diào)節(jié)；

22、3)本發(fā)明的植入劑可直接于眼內(nèi)靶部位實(shí)現(xiàn)緩釋持續(xù)遞藥，避開了諸多眼部給藥屏障，大大提高了藥物的生物利用度，并且全程治療只需要一次手術(shù)進(jìn)行植入，不需要后期將其取出，安全性良好，減少了并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高了患者的依從性。

技術(shù)特征：

1.一種高載藥量的抗vegf眼內(nèi)緩釋植入劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的抗vegf活性成分為乙磺酸尼達(dá)尼布、尼達(dá)尼布和伏羅尼布中的一種或兩種以上的組合。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的水不溶性生物可降解緩釋聚合物為聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚己內(nèi)酯中的一種或兩種以上的組合。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的聚乳酸為酸封端和酯封端中的一種，所述的聚乳酸的特性粘度為0.16～0.24dl/g、0.25～0.35dl/g和0.80～1.20dl/g中的一種；

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中抗vegf活性成分與水不溶性生物可降解緩釋聚合物的質(zhì)量比為4:6～7:3，優(yōu)選為5:5～6:4。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中混合時(shí)間為5～30min，優(yōu)選為8～12min。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述熱熔擠出機(jī)溫度設(shè)置為100～140℃，優(yōu)選為120～140℃；螺桿轉(zhuǎn)速為15～25r/min，優(yōu)選為17～23r/min；模具直徑為0.3～0.7mm，優(yōu)選為0.4～0.6mm。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(6)中計(jì)時(shí)10～30min，優(yōu)選為15～25min。

9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的制備方法制得的抗vegf眼內(nèi)緩釋植入劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開一種高載藥量的抗VEGF眼內(nèi)緩釋植入劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明首先將粉碎并過(guò)篩后的抗VEGF活性成分與水不溶性生物可降解緩釋聚合物混勻得預(yù)混粉末，設(shè)置熱熔擠出機(jī)的溫度、螺桿轉(zhuǎn)速以及安裝模具，預(yù)熱后，將預(yù)混粉末完全投入后，計(jì)時(shí)5～30min，啟動(dòng)擠出，即得抗VEGF眼內(nèi)緩釋植入劑，其中抗VEGF藥物包括乙磺酸尼達(dá)尼布、尼達(dá)尼布和伏羅尼布，水不溶性生物可降解緩釋聚合物包括聚乳酸、聚乳酸?羥基乙酸共聚物和聚己內(nèi)酯。本發(fā)明制備的抗VEGF眼內(nèi)緩釋植入劑在體外釋放特性符合零級(jí)釋放模型，具有優(yōu)異的緩釋效果。

技術(shù)研發(fā)人員：張宇,尹湉,茍靖欣,何海冰,唐星,熊健
受保護(hù)的技術(shù)使用者：沈陽(yáng)藥科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30