本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料，具體涉及一種基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、經(jīng)血管介入治療是臨床上常用的微創(chuàng)治療手段，以經(jīng)導(dǎo)管血管栓塞術(shù)(transcatheter?arterial?embolization，tae)為代表的經(jīng)血管介入治療已成為中晚期肝癌的首選治療手段。tae技術(shù)通過導(dǎo)管將栓塞材料精準(zhǔn)地輸送到目標(biāo)血管，從而實(shí)現(xiàn)血管的有效栓塞，以達(dá)到既定的治療目標(biāo)。該技術(shù)具有微創(chuàng)性、全程影像實(shí)時(shí)監(jiān)控以及高度選擇性的靶血管插管能力的優(yōu)點(diǎn)，極大地提升了栓塞操作的精確度和安全性。通過tae，醫(yī)生能夠針對腫瘤、血管畸形、出血、脾功能亢進(jìn)等多種疾病實(shí)施精準(zhǔn)治療，有效遏制病情進(jìn)展，同時(shí)最大限度地保護(hù)周圍正常組織免受損傷。栓塞劑的選擇和質(zhì)量是tae治療最關(guān)鍵的要素之一，目前臨床上使用的栓塞材料包括彈簧小鋼圈、明膠海綿顆粒、碘油、聚乙烯醇微球等。

2、隨著tae技術(shù)的不斷更迭，諸如callispheres、hepasphere、dc?bead等多種新型栓塞微球使患者受益，研究人員也開發(fā)了多種栓塞微球，如公開號為cn115671317a的中國專利文獻(xiàn)公開了一種多模態(tài)顯影栓塞微球及其制備方法和應(yīng)用，該多模態(tài)顯影栓塞微球包括栓塞微粒球和負(fù)載于所述栓塞微粒球表面的顯影微球，栓塞微粒球包括embosphere、callisphere或dc?bead中的至少一種，顯影微球包括fe3o4顆粒、金顆粒和特征拉曼分子，fe3o4顆粒表面正電荷修飾，金顆粒負(fù)載于fe3o4顆粒上，特征拉曼分子負(fù)載于金顆粒上。該多模態(tài)顯影栓塞微球可實(shí)現(xiàn)在ct、mri、拉曼下的多模態(tài)顯影，提高栓塞治療的療效。公開號為cn114081989a的中國專利文獻(xiàn)公開了一種生物可降解栓塞微球及制備方法，該栓塞微球包括微球基質(zhì)(生物可降解的殼聚糖和透明質(zhì)酸)、穩(wěn)定劑、交聯(lián)劑(含羧基和氨基基團(tuán))、油溶性溶劑和表面活性劑，通過微流控技術(shù)一步法制備得到。該栓塞微球具備良好生物相容性和可降解性能，同時(shí)成品微球粒徑分布均勻。

3、但現(xiàn)有的栓塞微球仍存在諸多不足：(1)目前栓塞微球以高分子聚合物為主，生物安全性有待提高；(2)大多數(shù)載藥微球無法實(shí)時(shí)顯像，導(dǎo)致術(shù)中、術(shù)后無法監(jiān)測微球位置，影響術(shù)中判斷及術(shù)后治療方案的選擇；(3)目前的栓塞微球沉降過快，導(dǎo)致血管局部沉積不均勻，影響栓塞效果。因此，需要開發(fā)一種新型的可注射顯影栓塞微球制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑的制備方法，制得的可注射顯影栓塞微球制劑可在dsa及ct下實(shí)現(xiàn)造影，并在指定血管局部實(shí)現(xiàn)緩慢沉降、以達(dá)到均勻栓塞的效果，表現(xiàn)出優(yōu)異的血管栓塞能力。

2、具體采用的技術(shù)方案如下：

3、一種基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑的制備方法，包括以下步驟：

4、(1)取羥基磷灰石微球和碘造影劑注射液，在攪拌的條件下負(fù)壓混合后，洗滌，旋轉(zhuǎn)混合得到負(fù)載碘造影劑的羥基磷灰石微球；所述的羥基磷灰石微球的粒徑為80μm-2000μm；

5、(2)將負(fù)載碘造影劑的羥基磷灰石微球加入到透明質(zhì)酸ha1水溶液中，凍干后得到ha1-碘造影劑-羥基磷灰石微球，將ha1-碘造影劑-羥基磷灰石微球和透明質(zhì)酸ha2粉末混合得到混合干粉，將混合干粉和液體載體混合，得到所述的基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑；

6、所述的透明質(zhì)酸ha1的分子量為100k道爾頓-400k道爾頓，所述的透明質(zhì)酸ha2的分子量為2k道爾頓-5k道爾頓。

7、羥基磷灰石是一種磷酸鈣基化合物，是人體和動(dòng)物骨骼的主要無機(jī)成分，作為一種惰性材料，其具有無毒、無刺激、不致過敏反應(yīng)、不致突變、不致溶血、不破壞生物組織等優(yōu)勢，可在x線照射下成像。因此，本發(fā)明利用羥基磷灰石作為核心材料，并在羥基磷灰石上進(jìn)一步負(fù)載碘造影劑，利用大分子量透明質(zhì)酸ha1包覆，最后和小分子量透明質(zhì)酸ha2混合后制得產(chǎn)品制劑，該產(chǎn)品制劑便于注射使用，可以在指定血管局部實(shí)現(xiàn)緩慢沉降、以達(dá)到均勻栓塞的效果。

8、具體的，所述的羥基磷灰石微球具有孔隙，負(fù)壓混合后，碘造影劑負(fù)載于羥基磷灰石微球的孔隙處或表面上。

9、可選的，所述的碘造影劑為碘普羅胺、碘海醇、泛影葡胺、泛影酸鈉、碘克沙醇中的至少一種。

10、優(yōu)選的，羥基磷灰石微球和碘造影劑注射液的配比為1g：5-20ml，碘造影劑注射液中碘濃度為50-400mg/ml。

11、優(yōu)選的，所述的羥基磷灰石微球具體可選自粒徑為80μm-200μm的微球、粒徑為120μm-300μm的微球、粒徑為300μm-500μm的微球、粒徑為500μm-700μm的微球、粒徑為800μm-1200μm的微球、粒徑為1200μm-2000μm的微球中的一種或兩種以上的規(guī)格組合。

12、優(yōu)選的，所述的透明質(zhì)酸ha1的分子量為100k道爾頓-200k道爾頓，所述的透明質(zhì)酸ha2的分子量為2k道爾頓-3k道爾頓。

13、優(yōu)選的，所述的透明質(zhì)酸ha1水溶液的濃度為20-100mg/ml。

14、優(yōu)選的，所述的混合干粉中，ha1-碘造影劑-羥基磷灰石微球和透明質(zhì)酸ha2粉末的質(zhì)量比為1：0.075-0.75。

15、優(yōu)選的，所述的液體載體為水相溶液，選自去離子水或緩沖液；所述的基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑中，ha1-碘造影劑-羥基磷灰石微球的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15wt％-40wt％。

16、本發(fā)明還提供了所述的基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑的制備方法制得的基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑。

17、本發(fā)明還提供了所述的基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑在制備疾病治療和/或監(jiān)測產(chǎn)品中的應(yīng)用，其中疾病包括但不限于腫瘤、血管畸形、出血、脾功能亢進(jìn)等。

18、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：

19、(1)本發(fā)明提供的基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑，其核心材料為羥基磷灰石，羥基磷灰石負(fù)載碘造影劑，外層包裹不同分子量的透明質(zhì)酸，大分子量透明質(zhì)酸ha1和小分子量透明質(zhì)酸ha2的引入使得該微球制劑便于注射使用，并在指定血管局部實(shí)現(xiàn)緩慢沉降、以達(dá)到均勻栓塞的效果，該可注射顯影栓塞微球制劑可在dsa及ct下實(shí)現(xiàn)造影。

20、(2)本發(fā)明方法制備的微球粒徑均勻、尺寸可控，制作方法簡單、成本低，且大分子量透明質(zhì)酸ha1包覆具有保護(hù)作用和緩釋效果，小分子量透明質(zhì)酸ha2作為基底便于注射使用，且本發(fā)明可注射顯影栓塞微球制劑的原材料羥基磷灰石、透明質(zhì)酸、碘造影劑等均被批準(zhǔn)適用于人體，具有較好的生物安全性。

21、(3)本發(fā)明提供的基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑在體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出優(yōu)異的血管栓塞能力以及良好的x射線下的顯影能力。

技術(shù)特征：

1.一種基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑的制備方法，其特征在于，所述的碘造影劑為碘普羅胺、碘海醇、泛影葡胺、泛影酸鈉、碘克沙醇中的至少一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑的制備方法，其特征在于，羥基磷灰石微球和碘造影劑注射液的配比為1g：5-20ml，碘造影劑注射液中碘濃度為50-400mg/ml。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑的制備方法，其特征在于，所述的透明質(zhì)酸ha1水溶液的濃度為20-100mg/ml。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑的制備方法，其特征在于，所述的混合干粉中，ha1-碘造影劑-羥基磷灰石微球和透明質(zhì)酸ha2粉末的質(zhì)量比為1：0.075-0.75。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑的制備方法，其特征在于，所述的液體載體為水相溶液，選自去離子水或緩沖液；所述的基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑中，ha1-碘造影劑-羥基磷灰石微球的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15wt％-40wt％。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑的制備方法制得的基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑在制備疾病治療和/或監(jiān)測產(chǎn)品中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑及其制備方法和應(yīng)用，屬于生物醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域，制備方法包括：利用羥基磷灰石微球和碘造影劑注射液制備負(fù)載碘造影劑的羥基磷灰石微球，再利用負(fù)載碘造影劑的羥基磷灰石微球和大分子量透明質(zhì)酸HA<subgt;1</subgt;制備HA<subgt;1</subgt;?碘造影劑?羥基磷灰石微球，將HA<subgt;1</subgt;?碘造影劑?羥基磷灰石微球和小分子量透明質(zhì)酸HA<subgt;2</subgt;混合得到混合干粉，將混合干粉和液體載體混合，得到所述的基于羥基磷灰石的可注射顯影栓塞微球制劑，該可注射顯影栓塞微球制劑可在DSA及CT下實(shí)現(xiàn)造影，并在指定血管局部實(shí)現(xiàn)緩慢沉降、以達(dá)到均勻栓塞的效果，表現(xiàn)出優(yōu)異的血管栓塞能力，在介入栓塞治療方面具有廣泛的應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：丁一楠,倪旭峰,凌君,曾俊杰,鄭家平,江毅,丁曉毅,羅君,錢超一,張鵬飛,李陽,武小俠,張定虎,陳鵬濤,孫晨航,胡川,陳思思,黃利斌,邵國良
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江省腫瘤醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2