本公開(kāi)涉及一類全新結(jié)構(gòu)依喜替康(或依沙替康)類似物的配體-藥物偶聯(lián)物。具體地說(shuō)，本公開(kāi)涉及一種含有結(jié)構(gòu)單元y的依喜替康類似物的抗體-藥物偶聯(lián)物，及其制備方法，和包含所述偶聯(lián)物的藥物組合物以及所述偶聯(lián)物或藥物組合物的用途。

背景技術(shù)：

1、化療依然是包括手術(shù)、放療、以及靶向治療法在內(nèi)的最重要的抗癌手段之一。盡管高效細(xì)胞毒素的種類很多，但是腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞之間差別很小，限制了這些抗腫瘤化合物由于毒副作用在臨床上的廣泛應(yīng)用。而抗腫瘤單克隆抗體對(duì)于腫瘤細(xì)胞表面抗原的特異性，抗體藥物已成為抗腫瘤治療的前線藥物，但單獨(dú)使用抗體作為抗腫瘤藥物時(shí)，療效經(jīng)常不盡人意。

2、抗體藥物偶聯(lián)物(antibody?drug?conjugate，adc)將單克隆抗體或者抗體片段通過(guò)穩(wěn)定的化學(xué)接頭化合物與具有生物活性的細(xì)胞毒素相連，充分利用了抗體對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合的特異性和細(xì)胞毒素的高效性，同時(shí)又避免了前者療效偏低和后者毒副作用過(guò)大等缺陷。這也就意味著，與以往傳統(tǒng)的化療藥物相比，抗體藥物偶聯(lián)物能精準(zhǔn)地結(jié)合腫瘤細(xì)胞并降低對(duì)正常細(xì)胞的影響(mullard?a,(2013)nature?reviews?drugdiscovery,12:329-332；dijoseph?jf,armellino?dc,(2004)blood,103:1807-1814)。

3、2000年第一個(gè)抗體藥物偶聯(lián)物mylotarg(吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumabozogamicin)，惠氏制藥有限公司)被美國(guó)fda批準(zhǔn)上市，用于治療急性髓細(xì)胞白血病(drugsof?the?future(2000)25(7):686；us4970198；us?5079233；us?5585089；us?5606040；us5693762；us?5739116；us?5767285；us?5773001)。

4、2011年8月，adcetris(brentuximab?vedotin，西雅圖基因遺傳公司)通過(guò)美國(guó)fda快速審評(píng)通道，用于治療霍奇金淋巴瘤以及復(fù)發(fā)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(nat.biotechnol(2003)21(7):778-784；wo2004010957；wo2005001038；us7090843a；us7659241；wo2008025020)。是一種新型靶向adc藥物，能使藥物直接作用于淋巴瘤細(xì)胞上的靶點(diǎn)cd30后發(fā)生內(nèi)吞作用從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

5、mylotarg和adcetris都是針對(duì)血液腫瘤進(jìn)行靶向治療，血液腫瘤和實(shí)體腫瘤相比組織結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單。2013年2月，kadcyla(ado-trastuzumab?emtansine，t-dm1)獲得美國(guó)fda批準(zhǔn)，用于治療her2陽(yáng)性同時(shí)對(duì)曲妥珠單抗(tratuzumab，商品名：herceptin)和紫杉醇有抗藥性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者(wo2005037992；us8088387)。kadcyla是美國(guó)fda批準(zhǔn)的治療實(shí)體腫瘤的第一個(gè)adc藥物。

6、用于抗體藥物偶聯(lián)物的具有細(xì)胞毒性的小分子有幾類，其中有一類是喜樹(shù)堿衍生物，它們通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶i而具有抗腫瘤作用。報(bào)道喜樹(shù)堿衍生物依沙替康(化學(xué)名：(1s,9s)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1h,12h-苯并[de]吡喃并[3’,4’:6,7]咪唑并[1,2-b]喹啉-10,13(9h,15h)-二酮)應(yīng)用于抗體偶聯(lián)藥物(adc)的文獻(xiàn)有wo2014057687；clinical?cancer?research(2016)22(20)：5097-5108；cancer?sci(2016)107:1039-1046。但仍需進(jìn)一步開(kāi)發(fā)療效更好的adc藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了改進(jìn)配體，特別是抗體和藥物的偶聯(lián)效果，本公開(kāi)提供一種配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中所述配體-藥物偶聯(lián)物包含式(-d)所示的結(jié)構(gòu)：

2、

3、其中：

4、y選自-o-(crarb)m-cr1r2-c(o)-、-o-cr1r2-(crarb)m-、-o-cr1r2-、-nh-(crarb)m-cr1r2-c(o)-或-s-(crarb)m-cr1r2-c(o)-；

5、ra和rb相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、氘代烷基、烷氧基、羥基、氨基、氰基、硝基、羥烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；

6、或者，ra和rb與其相連接的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；

7、r1選自鹵素、氘代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；

8、r2選自氫原子、鹵素、鹵代烷基、氘代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；

9、或者，r1和r2與其相連接的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；

10、或者，ra和r2與其相連的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；

11、其中，或-d中的波浪線表示氫原子，或與接頭單元或與結(jié)合靶細(xì)胞所表達(dá)抗原的抗體共價(jià)連接；

12、m為0至4的整數(shù)。

13、本公開(kāi)的一些實(shí)施方案中，提供的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其為具有通式(-d1)所示的化合物或其配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物：

14、

15、其中：

16、r1為環(huán)烷基烷基或環(huán)烷基；優(yōu)選c3-6環(huán)烷基烷基或c3-6環(huán)烷基；

17、r2選自氫原子、鹵代烷基或c3-6環(huán)烷基；優(yōu)選氫原子；

18、或者，r1和r2與其相連接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；

19、式-d1中的波浪線表示氫原子，或與接頭單元或與結(jié)合靶細(xì)胞所表達(dá)抗原的抗體共價(jià)連接；

20、m為0或1。

21、本公開(kāi)的一些實(shí)施方案中，提供的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其為通式(pc-l-y-dr)所示的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物：

22、

23、其中：

24、y選自-o-(crarb)m-cr1r2-c(o)-、-o-cr1r2-(crarb)m-、-o-cr1r2-、-nh-(crarb)m-cr1r2-c(o)-或-s-(crarb)m-cr1r2-c(o)-；

25、ra和rb相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、氘代烷基、烷氧基、羥基、氨基、氰基、硝基、羥烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；

26、或者，ra和rb與其相連接的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；

27、r1選自鹵素、鹵代烷基、氘代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；

28、r2選自氫原子、鹵素、鹵代烷基、氘代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；

29、或者，r1和r2與其相連接的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；

30、或者，ra和r2與其相連的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；

31、m為0至4的整數(shù)；

32、n為1至10，可以為整數(shù)，也可以為小數(shù)；

33、pc為配體；l為接頭單元。

34、本公開(kāi)的一些實(shí)施方案中，提供的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，

35、其中-y-為-o-(crarb)m-cr1r2-c(o)-；

36、ra和rb相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、氘原子、鹵素或烷基；

37、r1為c3-6環(huán)烷基烷基或c3-6環(huán)烷基；

38、r2選自氫原子、鹵代烷基或c3-6環(huán)烷基；優(yōu)選氫原子；

39、或者，r1和r2與其相連接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；

40、m為0或1。

41、本公開(kāi)的一些實(shí)施方案中，提供的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其中結(jié)構(gòu)單元-y-為-o-(ch2)m-cr1r2-c(o)-；

42、r1為c3-6環(huán)烷基烷基或c3-6環(huán)烷基；

43、r2選自氫原子、鹵代烷基或c3-6環(huán)烷基；

44、或者，r1和r2與其相連接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；

45、m為0或1。

46、本公開(kāi)的一些實(shí)施方案中，提供的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其中結(jié)構(gòu)單元-y-為-o-(ch2)m-cr1r2-c(o)-；

47、r1為c3-6環(huán)烷基烷基或c3-6環(huán)烷基；

48、r2為氫原子；

49、或者，r1和r2與其相連接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；

50、m為0或1。

51、本公開(kāi)的一些實(shí)施方案中，提供的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其中結(jié)構(gòu)單元-y-為-o-(ch2)m-cr1r2-c(o)-；

52、r1為c3-6環(huán)烷基烷基或c3-6環(huán)烷基；

53、r2為氫原子；

54、或者，r1和r2與其相連接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；

55、m為0。

56、本公開(kāi)的另一些實(shí)施方案中，提供的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其中結(jié)構(gòu)單元-y-選自：

57、

58、

59、本公開(kāi)的另一些實(shí)施方案中，提供的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中-y-的o端與接頭單元l相連。

60、本公開(kāi)的另一些實(shí)施方案中，提供的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其為通式(pc-l-d1)所示的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

61、

62、其中：

63、r1為環(huán)烷基烷基或環(huán)烷基；優(yōu)選c3-6環(huán)烷基烷基或c3-6環(huán)烷基；

64、r2選自氫原子、鹵代烷基或c3-6環(huán)烷基；優(yōu)選氫原子；

65、或者，r1和r2與其相連接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；

66、m為0或1；

67、n為1至10，可以為整數(shù)，也可以為小數(shù)；

68、pc為配體；l為接頭單元。

69、在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明所述的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中n為2至8，可以為整數(shù)，也可以為小數(shù)；優(yōu)選為3至8，可以為整數(shù)，也可以為小數(shù)。

70、在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明所述的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中接頭單元-l-為-l1-l2-l3-l4-，

71、l1選自-(琥珀酰亞胺-3-基-n)-w-c(o)-、-ch2-c(o)-nr3-w-c(o)-或-c(o)-w-c(o)-，其中w選自c1-8烷基、c1-8烷基-環(huán)烷基或1至8個(gè)原子的直鏈雜烷基，所述雜烷基包含1至3個(gè)選自n、o或s的雜原子，其中所述的c1-8烷基、環(huán)烷基和直鏈雜烷基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被選自鹵素、羥基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

72、l2選自-nr4(ch2ch2o)p1ch2ch2c(o)-、-nr4(ch2ch2o)p1ch2c(o)-、-s(ch2)p1c(o)-或化學(xué)鍵，其中p1為1至20的整數(shù)；優(yōu)選為化學(xué)鍵；

73、l3為由2至7個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽殘基，其中氨基酸任選進(jìn)一步被選自鹵素、羥基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和環(huán)烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

74、l4選自-nr5(cr6r7)t-、-c(o)nr5、-c(o)nr5(ch2)t-或化學(xué)鍵，其中t為1至6的整數(shù)；優(yōu)選為-nr5(cr6r7)t-；

75、r3、r4和r5相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、氘代烷基和羥烷基；

76、r6和r7相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、氘代烷基和羥烷基。

77、本公開(kāi)的另一些實(shí)施方案中，配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其中接頭單元l1選自-(琥珀酰亞胺-3-基-n)-(ch2)s1-c(o)-、-(琥珀酰亞胺-3-基-n)-ch2-環(huán)己基-c(o)-、-(琥珀酰亞胺-3-基-n)-(ch2ch2o)s2-ch2ch2-c(o)-、-ch2-c(o)-nr3-(ch2)s3-c(o)-或-c(o)-(ch2)s4c(o)-，其中s1為2至8的整數(shù)，s2為1至3的整數(shù)，s3為1至8的整數(shù)，s4為1至8的整數(shù)；s1優(yōu)選為5。

78、本公開(kāi)的另一些實(shí)施方案中，配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其中接頭單元l2選自-nr4(ch2ch2o)p1ch2c(o)-或化學(xué)鍵，p1為6至12的整數(shù)。

79、本公開(kāi)的另一些實(shí)施方案中，提供的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其中l(wèi)4選自-nr5(cr6r7)t-，r5選自氫原子或烷基，r6和r7相同或不同，且各自獨(dú)立地為氫原子或烷基，t為1或2，優(yōu)選為2；l4優(yōu)選為自-nr5cr6r7-；l4更優(yōu)選-nhch2-。

80、本公開(kāi)的另一些實(shí)施方案中，提供的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其中接頭單元-l-為-l1-l2-l3-l4-，

81、l1為s1為2至8的整數(shù)；

82、l2為化學(xué)鍵；

83、l3為四肽殘基；

84、l4為-nr5(cr6r7)t-，r5選自氫原子或烷基，r6和r7相同或不同，且各自獨(dú)立地為氫原子或烷基，t為1或2。

85、本公開(kāi)的另一些實(shí)施方案中，提供的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其中接頭單元-l-為-l1-l2-l3-l4-，

86、l1為-(琥珀酰亞胺-3-基-n)-ch2-環(huán)己基-c(o)-；

87、l2為-nr4(ch2ch2o)9ch2c(o)-；

88、l3為四肽殘基；

89、l4為-nr5(cr6r7)t-，r5選自氫原子或烷基，r6和r7相同或不同，且各自獨(dú)立地為氫原子或烷基，t為1或2。

90、本公開(kāi)本公開(kāi)的另一些實(shí)施方案中，提供的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其中所述的l3的肽殘基為由一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)選自苯丙氨酸(e)、甘氨酸(g)、纈氨酸(v)、賴氨酸(k)、瓜氨酸、絲氨酸(s)、谷氨酸(e)、天冬氨酸(n)中的氨基酸形成的氨基酸殘基；優(yōu)選為由一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)選自苯丙氨酸和甘氨酸的氨基酸形成的氨基酸殘基；更優(yōu)選為四肽殘基；最優(yōu)選為ggfg(甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸)的四肽殘基。

91、本公開(kāi)的另一些實(shí)施方案中，提供的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其中所述的接頭單元-l-，其l1端與配體相連，l4端與y相連。

92、本公開(kāi)的另一些實(shí)施方案中，提供的配體-藥物偶聯(lián)物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中所述-l-y-為：

93、

94、l1選自-(琥珀酰亞胺-3-基-n)-(ch2)s1-c(o)-或-(琥珀酰亞胺-3-基-n)-ch2-環(huán)己基-c(o)-；

95、l2為-nr4(ch2ch2o)p1ch2c(o)-或化學(xué)鍵，p1為6至12的整數(shù)；

96、l3為ggfg的四肽殘基；

97、r1為環(huán)烷基烷基或環(huán)烷基；優(yōu)選c3-6環(huán)烷基烷基或c3-6環(huán)烷基；

98、r2選自氫原子、鹵代烷基或c3-6環(huán)烷基；優(yōu)選氫原子；

99、或者，r1和r2與其相連接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；

100、r5選自氫原子或烷基，r6和r7相同或不同，且各自獨(dú)立地為氫原子或烷基；

101、s1為2至8的整數(shù)；優(yōu)選5；

102、m為0至4的整數(shù)。

103、本公開(kāi)的另一些實(shí)施方案中，提供的配體-藥物偶聯(lián)物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中所述-l-y-為：

104、

105、優(yōu)選為：

106、

107、l2為-nr4(ch2ch2o)9ch2c(o)-；

108、l3為ggfg的四肽殘基；

109、r1為環(huán)烷基烷基或環(huán)烷基；優(yōu)選c3-6環(huán)烷基烷基或c3-6環(huán)烷基；

110、r2選自氫原子、鹵代烷基或c3-6環(huán)烷基；優(yōu)選氫原子；

111、或者，r1和r2與其相連接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；

112、r5選自氫原子或烷基，r6和r7相同或不同，且各自獨(dú)立地為氫原子或烷基；

113、m為0至4的整數(shù)。

114、本公開(kāi)的另一些實(shí)施方案中，通式(pc-l-y-dr)所示的提供的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其中所述-l-y-為

115、

116、l2為化學(xué)鍵；

117、l3為ggfg的四肽殘基；

118、r1為環(huán)烷基烷基或環(huán)烷基；優(yōu)選c3-6環(huán)烷基烷基或c3-6環(huán)烷基；

119、r2選自氫原子、鹵代烷基或c3-6環(huán)烷基；優(yōu)選氫原子；

120、或者，r1和r2與其相連接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；

121、r5選自氫原子或烷基，r6和r7相同或不同，且各自獨(dú)立地為氫原子或烷基；

122、s1為2至8的整數(shù)；優(yōu)選5；

123、m為0至4的整數(shù)。

124、本公開(kāi)的另一方面，提供一種配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中所述配體-藥物偶聯(lián)物包含式(-l-y-)所示的結(jié)構(gòu)：

125、

126、其可用于得到經(jīng)由連接片段將藥物與配體連接而成配體-藥物偶聯(lián)物；

127、其中：

128、l1選自-(琥珀酰亞胺-3-基-n)-(ch2)s1-c(o)-或-(琥珀酰亞胺-3-基-n)-ch2-環(huán)己基-c(o)-；

129、l2為-nr4(ch2ch2o)p1ch2c(o)-或化學(xué)鍵，p1為1至20的整數(shù)；

130、l3為ggfg的四肽殘基；

131、r1為環(huán)烷基烷基或環(huán)烷基；優(yōu)選c3-6環(huán)烷基烷基或c3-6環(huán)烷基；

132、r2選自氫原子、鹵代烷基或c3-6環(huán)烷基；優(yōu)選氫原子；

133、或者，r1和r2與其相連接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；

134、r5、r6或r7相同或不同，且各自獨(dú)立地為氫原子或烷基；

135、s1為2至8的整數(shù)；

136、m為0至4的整數(shù)。

137、本公開(kāi)的另一方面，提供一種配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中所述配體-藥物偶聯(lián)物包含式(-l-y-)所示的結(jié)構(gòu)：

138、

139、其中：

140、l2為化學(xué)鍵；

141、l3為ggfg的四肽殘基；

142、r1為環(huán)烷基烷基或環(huán)烷基；優(yōu)選c3-6環(huán)烷基烷基或c3-6環(huán)烷基；

143、r2選自氫原子、鹵代烷基或c3-6環(huán)烷基；優(yōu)選氫原子；

144、或者，r1和r2與其相連接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；

145、r5選自氫原子或烷基，r6和r7相同或不同，且各自獨(dú)立地為氫原子或烷基；

146、s1為2至8的整數(shù)；

147、m為0至4的整數(shù)。

148、本公開(kāi)的另一些實(shí)施方案中，提供的通式(pc-l-y-dr)所示的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其為通式(pc-la-y-dr)所示的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物：

149、

150、其中：

151、w選自c1-8烷基、c1-8烷基-環(huán)烷基或1至8個(gè)原子的直鏈雜烷基，所述雜烷基包含1至3個(gè)選自n、o或s的雜原子，其中所述的c1-8烷基、環(huán)烷基和直鏈雜烷基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被選自鹵素、羥基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

152、l2選自-nr4(ch2ch2o)p1ch2ch2c(o)-、-nr4(ch2ch2o)p1ch2c(o)-、-s(ch2)p1c(o)-或化學(xué)鍵，p1為1至20的整數(shù)；

153、l3為由2至7個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽殘基，氨基酸可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上被取代，所述取代基為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和環(huán)烷基；

154、r1選自鹵素、環(huán)烷基烷基、氘代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；；優(yōu)選環(huán)烷基烷基或環(huán)烷基；更優(yōu)選c3-6環(huán)烷基烷基或c3-6環(huán)烷基；

155、r2選自氫原子、鹵素、鹵代烷基、氘代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；優(yōu)選氫原子；或者，r1和r2與其相連接的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；

156、r4和r5相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、氘代烷基和羥烷基；

157、r6和r7相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、氘代烷基和羥烷基；

158、m為0至4的整數(shù)；

159、n為0至10的非零整數(shù)或小數(shù)，優(yōu)選為1-10之間的整數(shù)或小數(shù)；

160、pc為配體。

161、本公開(kāi)的另一些實(shí)施方案中，提供的通式(pc-la-y-dr)所示的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物，其為通式(pc-lb-y-dr)所示的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物：

162、

163、其中：

164、s1為2至8的整數(shù)；優(yōu)選5；

165、pc、r1、r2、r5～r7、m和n如通式(pc-la-y-dr)中所定義。

166、本公開(kāi)的配體-藥物偶聯(lián)物的連接單元-l-y-包括，但不限于：

167、

168、

169、本公開(kāi)通式(pc-l-y-dr)所示的配體-藥物偶聯(lián)物包括，但不限于：

170、

171、

172、

173、

174、其中pc和n如通式(pc-la-y-dr)中所定義。

175、在本公開(kāi)的另一些實(shí)施方案中，所述的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中所述pc為抗體或其抗原結(jié)合片段，所述抗體選自嵌合抗體、人源化抗體或全人源抗體；優(yōu)選為單克隆抗體。

176、在本公開(kāi)的另一些實(shí)施方案中，所述的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中所述的抗體或其抗原結(jié)合片段選自抗her2(erbb2)抗體、抗egfr抗體、抗b7-h3抗體、抗c-met抗體、抗her3(erbb3)抗體、抗her4(erbb4)抗體、抗cd20抗體、抗cd22抗體、抗cd30抗體、抗cd33抗體、抗cd44抗體、抗cd56抗體、抗cd70抗體、抗cd73抗體、抗cd105抗體、抗cea抗體、抗a33抗體、抗cripto抗體、抗epha2抗體、抗g250抗體、抗mucl抗體、抗lewis?y抗體、抗vegfr抗體、抗gpnmb抗體、抗integrin抗體、抗psma抗體、抗tenascin-c抗體、抗slc44a4抗體或抗mesothelin抗體或其抗原結(jié)合片段。

177、在本公開(kāi)的另一些實(shí)施方案中，所述的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中所述的抗體或其抗原結(jié)合片段選自trastuzumab、pertuzumab、nimotuzumab、enoblituzumab、emibetuzumab、inotuzumab、pinatuzumab、brentuximab、gemtuzumab、bivatuzumab、lorvotuzumab、cbr96和glematumamab，或其抗原結(jié)合片段。

178、本公開(kāi)通式(pc-l-y-dr)所示的配體-藥物偶聯(lián)物包括，但不限于以下結(jié)構(gòu)式：

179、

180、

181、

182、

183、

184、其中，n為0至10的非零整數(shù)或小數(shù)，優(yōu)選為1-10之間的整數(shù)或小數(shù)；更優(yōu)選為2至8，可以為整數(shù)，也可以為小數(shù)；最優(yōu)選為3至8，可以為整數(shù)，也可以為小數(shù)。

185、本公開(kāi)的另一方面，提供了一種通式(d)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，

186、

187、其中：

188、y選自-o-(crarb)m-cr1r2-c(o)-、-o-cr1r2-(crarb)m-、-o-cr1r2-、-nh-(crarb)m-cr1r2-c(o)-或-s-(crarb)m-cr1r2-c(o)-；

189、ra和rb相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、氘代烷基、烷氧基、羥基、氨基、氰基、硝基、羥烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；

190、或者，ra和rb與其相連接的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；

191、r1選自鹵素、環(huán)烷基烷基、氘代烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；

192、r2選自氫原子、鹵素、鹵代烷基、氘代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；

193、或者，r1和r2與其相連接的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；

194、或者，ra和r2與其相連的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；

195、m為0至4的整數(shù)。

196、本公開(kāi)另一方面的一個(gè)優(yōu)選方案，提供的通式(d)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式(d1)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，

197、

198、其中：r1為c3-6環(huán)烷基烷基或c3-6環(huán)烷基；

199、r2選自氫原子、鹵代烷基或c3-6環(huán)烷基；

200、或者，r1和r2與其相連接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；

201、m為0或1。

202、本公開(kāi)所述的通式(d)所示的化合物包括，但不限于：

203、

204、

205、

206、

207、或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽。

208、本公開(kāi)另一方面的一個(gè)優(yōu)選方案，提供了一種通式(la-y-dr)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽：

209、

210、其中

211、w選自c1-8烷基、c1-8烷基-環(huán)烷基或1至8個(gè)原子的直鏈雜烷基，所述雜烷基包含1至3個(gè)選自n、o或s的雜原子，其中所述的c1-8烷基、環(huán)烷基和直鏈雜烷基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被選自鹵素、羥基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

212、l2選自-nr4(ch2ch2o)p1ch2ch2c(o)-、-nr4(ch2ch2o)p1ch2c(o)-、-s(ch2)p1c(o)-或化學(xué)鍵，p1為1至20整數(shù)；

213、l3為由2至7個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽殘基，其中氨基酸任選進(jìn)一步被選自鹵素、羥基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和環(huán)烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上被取代，所述取代基為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和環(huán)烷基；

214、r1選自鹵素、環(huán)烷基烷基、氘代烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；

215、r2選自氫原子、鹵素、鹵代烷基、氘代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或者，r1和r2與其相連接的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；

216、r4和r5相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、氘代烷基和羥烷基；

217、r6和r7相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、氘代烷基和羥烷基；

218、m為0至4的整數(shù)。

219、本公開(kāi)另一方面的一個(gè)優(yōu)選方案，提供了的通式(la-y-dr)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式(lb-y-dr)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽：

220、

221、其中r1、r2、r5～r7、s1和m如通式(la-y-dr)中所定義。

222、本公開(kāi)所述的通式(la-y-dr)所示的化合物包括，但不限于：

223、

224、

225、

226、

227、

228、或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽。

229、本公開(kāi)的另一方面，提供了一種制備通式(d1)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的方法，其包括以下步驟：

230、

231、通式(y1)和通式(dr)縮合反應(yīng)，得到通式(d1)所示的化合物，

232、其中：r1、r2和m如通式(d1)中所定義。

233、本公開(kāi)的另一方面，提供了一種制備通式(lb-y-dr)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的方法，其包括以下步驟：

234、

235、通式(ia)和通式(ib)縮合反應(yīng)，得到通式(lb-y-dr)所示的化合物，

236、其中：r1、r2、r5～r7、s1和m如通式(lb-y-dr)中所定義。

237、本公開(kāi)的另一方面，提供了一種制備通式(lb-y-dr)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的方法，其包括以下步驟：

238、

239、通式(ia)和通式(ib)進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到通式(lb-y-dr)所示的化合物，

240、其中：r1、r2、r5～r7、s1和m如通式(lb-y-dr)中所定義。

241、本公開(kāi)的另一方面，提供了一種制備如通式(pc-la-y-dr)所示的配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的方法，其包括如下步驟：

242、

243、還原pc后，與通式(la-y-dr)偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(pc-la-y-dr)；還原劑優(yōu)選tcep；

244、其中：

245、pc為配體；

246、w、l2、l3、r1、r2、r5～r7、m和n如通式(pc-la-y-dr)中所定義。

247、本公開(kāi)的另一方面，進(jìn)一步涉及一種藥物組合物，其含有治療有效量的如本公開(kāi)所述的配體-藥物偶聯(lián)物或化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

248、本公開(kāi)的另一方面，進(jìn)一步涉及一種藥物組合物，其含有根據(jù)本公開(kāi)所述的通式(d)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

249、本公開(kāi)的另一方面，進(jìn)一步涉及一種配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其包含配體和連接至配體的藥物，其中所述藥物選自本公開(kāi)所述的通式(d)所示的化合物、通式(la-y-dr)所示的化合物、或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，優(yōu)選藥物通過(guò)接頭連接至配體，優(yōu)選配體為單克隆抗體。

250、本公開(kāi)的另一方面，進(jìn)一步涉及一種配體-藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的制備方法，包含將本公開(kāi)所述的通式(d)所示的化合物、通式(la-y-dr)所示的化合物、或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽與配體連接的步驟，優(yōu)選通過(guò)接頭連接，優(yōu)選配體為單克隆抗體。

251、本公開(kāi)的另一方面，進(jìn)一步涉及本公開(kāi)所述的配體-藥物偶聯(lián)物或化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或其藥物組合物，其用作藥物。

252、本公開(kāi)的另一方面，進(jìn)一步涉及本公開(kāi)所述的配體-藥物偶聯(lián)物或化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或其藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防腫瘤的藥物中的用途；優(yōu)選其中所述的腫瘤為與her2、her3或egfr表達(dá)相關(guān)的癌癥。

253、本公開(kāi)的另一方面，進(jìn)一步涉及本公開(kāi)所述的配體-藥物偶聯(lián)物或化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物的用途，所述癌癥優(yōu)選選自乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮癌、前列腺癌、腎癌、尿道癌、、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、唾液腺癌、食道癌、黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肉瘤、肺癌(例如，小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)直腸癌、白血病(例如，急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞白血病、急性早幼粒細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病)、骨癌、皮膚癌、甲狀腺癌、胰腺癌、前列腺癌或淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或復(fù)發(fā)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤)。

254、本公開(kāi)的另一方面，進(jìn)一步涉及一種用于治療和/或預(yù)防腫瘤的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本公開(kāi)所述的配體-藥物偶聯(lián)物或化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物或包含其的藥物組合物；優(yōu)選其中所述的腫瘤為與her2、her3或egfr表達(dá)相關(guān)的癌癥。

255、本公開(kāi)的另一方面，進(jìn)一步涉及一種用于治療或預(yù)防癌癥的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本公開(kāi)所述的配體-藥物偶聯(lián)物或化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物或包含其的藥物組合物；所述癌癥優(yōu)選選自乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮癌、前列腺癌、腎癌、尿道癌、、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、唾液腺癌、食道癌、黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肉瘤、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)直腸癌、白血病(例如，急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞白血病、急性早幼粒細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病)、骨癌、皮膚癌、甲狀腺癌、胰腺癌或淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或復(fù)發(fā)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤)。

256、可將活性化合物制成適合于通過(guò)任何適當(dāng)途徑給藥的形式，活性化合物優(yōu)選是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本發(fā)明化合物或組合物的單位劑量的表達(dá)方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體制劑。

257、本發(fā)明治療方法中所用化合物或組合物的劑量通常將隨疾病的嚴(yán)重性、患者的體重和化合物的相對(duì)功效而改變。不過(guò)，作為一般性指導(dǎo)，合適的單位劑量可以是0.1～1000mg。

258、本發(fā)明的藥物組合物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，所述輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、粘合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據(jù)給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

259、含活性成分的藥物組合物可以是適用于口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑?？砂凑毡绢I(lǐng)域任何已知制備藥用組合物的方法制備口服組合物，此類組合物可含有粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑或藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑等，此類組合物還可以含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用制劑。

260、水懸浮液含有活性物質(zhì)和用于混合的適宜制備水懸浮液的賦形劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

261、油混懸液可通過(guò)使活性成分懸浮于植物油中配制而成。油懸浮液可含有增稠劑?？杉尤肷鲜龅奶鹞秳┖统C味劑，以提供可口的制劑。

262、藥物組合物還可以是用于制備水混懸液的可分散粉末和顆粒提供活性成分，通過(guò)加入水混合分散劑、濕潤(rùn)劑、懸浮劑或防腐劑中的一種或多種。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。通過(guò)加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。

263、本公開(kāi)的藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。

264、藥物組合物可以是無(wú)菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無(wú)菌注射制劑可以是其中活性成分溶于油相的無(wú)菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳?？赏ㄟ^(guò)局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開(kāi)化合物恒定循環(huán)濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續(xù)靜脈內(nèi)遞藥裝置。這種裝置的實(shí)例是deltec?cadd-plus.tm.5400型靜脈注射泵。

265、藥物組合物可以是用于肌內(nèi)和皮下給藥的無(wú)菌注射水或油混懸液的形式?？砂匆阎夹g(shù)，用上述那些適宜的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑配制該混懸液。無(wú)菌注射制劑也可以是在腸胃外可接受的無(wú)毒稀釋劑或溶劑中制備的無(wú)菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無(wú)菌固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。

266、可按用于直腸給藥的栓劑形式給予本公開(kāi)化合物?？赏ㄟ^(guò)將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會(huì)溶化而釋放藥物的適宜的無(wú)刺激性賦形劑混合來(lái)制備這些藥物組合物。此類物質(zhì)包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。

267、如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴于多種因素，包括但并非限定于以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時(shí)間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(i)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據(jù)傳統(tǒng)的治療方案來(lái)驗(yàn)證。