本公開(kāi)屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及本維莫德口溶膜組合物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，所述本維莫德口溶膜組合物的活性成分選自本維莫德、本維莫德藥學(xué)上可接受的鹽及其包合物或其復(fù)合物中的一種或多種；特別涉及該口溶膜組合物在制備用于治療和/或預(yù)防口腔相關(guān)疾病的藥物中的用途，所述口腔相關(guān)疾病優(yōu)選選自口腔炎、口腔潰瘍、口腔皰疹、牙齦炎和牙周病。

背景技術(shù)：

1、本維莫德是一種新型小分子非激素藥物，其結(jié)構(gòu)如下：

2、

3、本維莫德作為全球首創(chuàng)、擁有完整自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家1類新藥，是我國(guó)“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)成果，自其在中國(guó)和美國(guó)上市后，證明其療效確切，且系統(tǒng)吸收極低，無(wú)治療相關(guān)的系統(tǒng)性不良反應(yīng)，安全性高。

4、經(jīng)研究證明，本維莫德是一種ahr(aryl?hydrocarbon?receptor,芳香烴受體)激動(dòng)劑，可特異性結(jié)合并調(diào)節(jié)ahr，在很多炎癥性自身免疫性皮膚病中發(fā)揮重要作用。而口腔疾病如口腔潰瘍是一種難治愈的自身免疫性疾病。目前口腔潰瘍尤其是復(fù)發(fā)性口腔潰瘍或白塞氏引起的口腔潰瘍的治療手段有限，缺乏效果好的治療方法。

5、口腔潰瘍俗稱“口瘡”，是一種常見(jiàn)的發(fā)生于口腔黏膜的潰瘍性損傷病癥，多見(jiàn)于唇內(nèi)側(cè)、舌頭、舌腹、頰黏膜、前庭溝、軟腭等部位，目前發(fā)病率較高。對(duì)患者的工作和生活造成了很大的影響?？谇粷儼◤?fù)發(fā)性口腔潰瘍、創(chuàng)傷性口腔潰瘍和疾病伴發(fā)的口腔潰瘍。其中，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍又稱為復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍或經(jīng)常性口腔潰瘍。我國(guó)2012年發(fā)布的《復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍?cè)\療指南》指出，10％～25％的人群患有復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，好發(fā)年齡為10～30歲；創(chuàng)傷性口腔潰瘍包括機(jī)械性損傷(如因食物中的魚(yú)骨、砂石等硬物、牙刷、牙齒表面沉積的牙結(jié)石等造成口腔黏膜損傷)、化學(xué)性灼傷(如使用阿司匹林等鎮(zhèn)痛口含片、硝酸銀、碘酊等刺激性藥物造成的局部口腔黏膜損傷)、冷熱刺激(如因水溫過(guò)高、食物過(guò)燙等引起的黏膜灼傷或因低溫治療操作不當(dāng)引起的黏膜凍傷)導(dǎo)致的口腔潰瘍；疾病伴發(fā)的口腔潰瘍則包括如白塞病、萊特爾綜合征、貝赫切特綜合征和腫瘤等疾病伴發(fā)的口腔潰瘍。

6、目前，口腔潰瘍的致病原因尚不明確，其可能的誘發(fā)因素包括遺傳因素、飲食因素、免疫因素、精神因素或創(chuàng)傷性因素等。對(duì)口腔潰瘍的藥物治療優(yōu)先選擇局部治療，包括使用止痛藥物(如利多卡因、苯佐卡因、芐達(dá)明)、消炎藥物(如氯己定、西地碘)、促進(jìn)愈合藥物(如冰硼散、西瓜霜、重組人表皮生長(zhǎng)因子)、激素類藥物及康復(fù)新液等藥物。對(duì)于口腔潰瘍的重癥或復(fù)發(fā)頻率高的患者，可應(yīng)用全身給藥，包括使用免疫制劑或維生素等。激素長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生某些嚴(yán)重不良副作用。免疫制劑也能降低潰瘍的復(fù)發(fā)，如轉(zhuǎn)移因子、胸腺肽等，但此類藥物長(zhǎng)期使用后療效有可能降低。

7、至今為止，對(duì)于口腔相關(guān)疾病如口腔潰瘍疾病尚未有安全有效、特異性強(qiáng)的治療藥物。因此，開(kāi)發(fā)新型、療效高的治療口腔相關(guān)疾病的藥物是目前亟需解決的難題。

8、基于上述背景，本公開(kāi)開(kāi)發(fā)了本維莫德的新適應(yīng)癥，并提供一種患者順應(yīng)好的劑型即口溶膜組合物或口溶膜劑，為口腔相關(guān)疾病的治療提供一種新的選擇。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本公開(kāi)的目的在于提供一種本維莫德口溶膜組合物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，所述本維莫德口溶膜組合物的活性成分選自本維莫德、本維莫德藥學(xué)上可接受的鹽及其包合物或其復(fù)合物中的一種或多種；經(jīng)驗(yàn)證，本公開(kāi)提供的口溶膜組合物具有厚度薄、口感良好、性質(zhì)穩(wěn)定、且可在口腔內(nèi)即刻溶化、吸收速度快的優(yōu)點(diǎn)。該公開(kāi)為口腔相關(guān)疾病的治療提供了一種新的、患者順應(yīng)性更好的選擇。

2、進(jìn)一步地，本公開(kāi)提供一種本維莫德口溶膜組合物，其特征在于，所述的口溶膜組合物包含活性成分、成膜材料、增塑劑和任選存在的表面活性劑、任選存在的矯味劑、任選存在的著色劑和任選存在的抗氧劑；其中所述活性成分選自本維莫德、本維莫德藥學(xué)上可接受的鹽及其包合物或其復(fù)合物中的一種或多種。

3、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，所述活性成分選自本維莫德和本維莫德藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種。

4、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，所述活性成分(優(yōu)選為本維莫德和本維莫德藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種)的粒徑為0.1μm至60μm，優(yōu)選為0.1μm至26μm，更優(yōu)選為1μm至10μm；其實(shí)例可以為5μm、8μm。

5、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，以上所述口溶膜組合物的含量計(jì)，所述活性成分優(yōu)選為本維莫德和本維莫德藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種的含量為0.01％至30％，優(yōu)選為1％至25％，更優(yōu)選為1％至15％；其實(shí)例可以為2％、4％、5％、7％、9％、12％、15％、20％、25％或30％。

6、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，所述成膜材料為藥物的載體；具體地，所述成膜材料選自水溶性高分子成膜材料、明膠、黃原膠、蟲(chóng)膠、阿拉伯膠、淀粉、糊精、瓊脂、海藻酸鈉、玉米朊和硅橡膠中的一種或多種；優(yōu)選地，所述水溶性高分子成膜材料優(yōu)選選自羥丙基甲基纖維素、普魯蘭多糖、類透明質(zhì)酸殼聚糖、聚乙烯醇、聚氧乙烯、丙烯酸共聚物、聚維酮、聚乳酸羥丙基淀粉、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。

7、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，以所述口溶膜組合物的含量計(jì)，所述成膜材料的含量為20％至75％，優(yōu)選為30％至70％，更優(yōu)選為40％至60％；其實(shí)例可以為10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、65％或70％。

8、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，所述增塑劑是用于降低膜的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，增加塑性和韌性，提高拉伸率的成分，具體地，所述增塑劑優(yōu)選選自甘油、吐溫80、丙二醇、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯、聚山梨酯、檸檬酸乙酯、甘油三乙酯和蓖麻油中的一種或多種；優(yōu)選地，所述增塑劑為甘油或聚乙二醇中的一種或兩種。

9、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，以所述口溶膜組合物的含量計(jì)，所述增塑劑的含量為5％至30％，優(yōu)選為5％至20％；其實(shí)例可以為5％、8％、10％、12％、15％、18％、20％和23％。

10、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，所述本維莫德口溶膜組合物進(jìn)一步任選包括表面活性劑，所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚山梨酯中的一種或多種，優(yōu)選為聚山梨酯。

11、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，以所述口溶膜組合物的含量計(jì)，所述表面活性劑的含量為0.1％至15％，優(yōu)選為1％至10％；其實(shí)例可以為1％、1.5％、2％、4％、5％、7％、8％和10％。

12、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，所述口溶膜組合物進(jìn)一步任選包括矯味劑。所述矯味劑是在膜劑中起矯味作用的物質(zhì)。作為實(shí)例，所述甜味劑優(yōu)選為人甜味劑或香料香精；其中所述甜味劑選自木糖醇、山梨糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、甜菊糖苷、甘草酸苷、糖精鈉、甜蜜素、安賽蜜、阿司帕坦、三氯蔗糖、阿力甜、紐甜中的一種或多種；所述香料香精選自薄荷油、薄荷醇、檸檬酸、蘋(píng)果酸、水果香精中的一種或多種。

13、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，以所述口溶膜組合物的含量計(jì)，所述矯味劑的含量為0.5％至10％，優(yōu)選為0.7％至5％；其實(shí)例可以為0.5％、0.75％、1％、1.5％、2％、4％、5％、7％和8％。

14、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，所述口溶膜組合物進(jìn)一步任選包括著色劑。所述著色劑是指能改善制劑的外觀顏色，可用來(lái)識(shí)別制劑的濃度、區(qū)分應(yīng)用方法和減少病人對(duì)服藥的厭惡感的物質(zhì)。作為實(shí)例，所述著色劑選自黃氧化鐵、紅氧化鐵、日落黃、檸檬黃和fd&c批準(zhǔn)的著色劑中的一種或多種。

15、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，以所述口溶膜組合物的含量計(jì)，所述著色劑的含量為0.01％至5％，優(yōu)選為0.1％至3％；其實(shí)例可以為0.1％、0.2％、0.25％、1％、2％、3％和5％。

16、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，所述口溶膜組合物進(jìn)一步任選包括抗氧劑。作為實(shí)例，所述抗氧劑選自丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒(méi)食子酸丙酯、叔丁基對(duì)苯二酚、依地酸二鈉中的一種或多種；優(yōu)選地，所述抗氧劑為丁基羥基茴香醚或二丁基羥基甲苯。

17、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，以所述口溶膜組合物的含量計(jì)，所述抗氧劑的含量為0.01％至5％，優(yōu)選為0.01％至2％；其實(shí)例可以為0％和0.1％、2％、3％和5％。

18、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，所述口溶膜組合物進(jìn)一步任選包括螯合劑、吸收促進(jìn)劑和填充劑中的一種或多種。

19、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，所述口溶膜組合物的厚度為1μm至100μm。

20、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，所述口溶膜組合物的活性成分選自本維莫德、本維莫德藥學(xué)上可接受的鹽及其包合物或其復(fù)合物中的一種或多種；例如所述活性成分選自本維莫德和本維莫德藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種；例如所述活性成分選自本維莫德的包合物和本維莫德藥學(xué)上可接受的鹽的包合物中的一種或多種；例如所述活性成分選自本維莫德的復(fù)合物和本維莫德藥學(xué)上可接受的鹽的復(fù)合物中的一種或多種。

21、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，所述活性成分選自本維莫德的包合物和本維莫德藥學(xué)上可接受的鹽的包合物中的一種或多種；所述包合物優(yōu)選為環(huán)糊精包合物，優(yōu)選α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精和磺丁基-β-環(huán)糊精中的一種或多種的混合物。優(yōu)選地，所述包合物中，所述本維莫德與所述環(huán)糊精的摩爾比值選自(0.1～10):1。

22、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，所述活性成分選自本維莫德的復(fù)合物和本維莫德藥學(xué)上可接受的鹽的復(fù)合物中的一種或多種；所述本維莫德的復(fù)合物是本維莫德與離子交換樹(shù)脂形成的復(fù)合物；所述本維莫德藥學(xué)上可接受的鹽的復(fù)合物是本維莫德藥學(xué)上可接受的鹽與離子交換樹(shù)脂形成的復(fù)合物。

23、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)所述的本維莫德口溶膜組合物，其中，所述離子交換樹(shù)脂包括但不限于聚苯乙烯磺酸鈉(c100na?mr)、交聯(lián)聚丙烯酸酯共聚物(335)、聚克立林(c115h?mr)和波拉克林鉀(c115k?mr)。

24、進(jìn)一步地，本公開(kāi)提供一種所述的本維莫德口溶膜組合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括將所述本維莫德口溶膜組合物中的活性成分與其他成分混合、獲得漿料，涂布制膜；干燥、分切，即可獲得產(chǎn)品。

25、在本公開(kāi)的一些實(shí)施例中，本公開(kāi)提供所述本維莫德口溶膜組合物的制備方法，其包括以下步驟：

26、1)將活性成分加入到一定溫度下的溶劑中((如20-80％乙醇)中，攪拌均勻；

27、2)將其他輔料加入步驟1)中繼續(xù)攪拌混合均勻；

28、3)將成膜材料加入步驟2)溶液中，攪拌得到含藥膠液；

29、4)將含藥膠液進(jìn)行涂布、干燥、分切即得。

30、進(jìn)一步地，本公開(kāi)提供一種本維莫德口溶膜劑，其中，所述本維莫德口溶膜劑包含上述內(nèi)容所述的本維莫德口溶膜組合物；優(yōu)選地，所述本維莫德口溶膜劑的厚度為1μm至100μm。

31、進(jìn)一步地，本公開(kāi)涉及上述本維莫德口溶膜組合物或上述本維莫德口溶膜劑在制備用于治療和/或預(yù)防口腔相關(guān)疾病的藥物中的用途；其中，所述口腔相關(guān)疾病優(yōu)選選自口腔炎、口腔潰瘍、口腔皰疹、牙齦炎和牙周病，更優(yōu)選為口腔炎或口腔潰瘍，最優(yōu)選為口腔潰瘍。

32、本公開(kāi)還涉及一種治療和/或預(yù)防口腔相關(guān)疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的如上所述的本維莫德口溶膜組合物或本維莫德口溶膜劑；其中，所述口腔相關(guān)疾病優(yōu)選選自口腔炎、口腔潰瘍、口腔皰疹、牙齦炎和牙周病，更優(yōu)選為口腔炎或口腔潰瘍，最優(yōu)選為口腔潰瘍。

33、本公開(kāi)還涉及一種如上所述的本維莫德口溶膜組合物或本維莫德口溶膜劑用作藥物。

34、本公開(kāi)還涉及一種如上所述的本維莫德口溶膜組合物或本維莫德口溶膜劑用作治療和/或預(yù)防口腔相關(guān)疾病的藥物；其中，所述口腔相關(guān)疾病優(yōu)選選自口腔炎、口腔潰瘍、口腔皰疹、牙齦炎和牙周病，更優(yōu)選為口腔炎或口腔潰瘍，最優(yōu)選為口腔潰瘍。

35、術(shù)語(yǔ)定義和說(shuō)明

36、除非另有說(shuō)明，本技術(shù)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中記載的術(shù)語(yǔ)定義，包括其作為實(shí)例的定義、示例性的定義、優(yōu)選的定義、表格中記載的定義、實(shí)施例中具體成分的定義等，可以彼此之間任意組合和結(jié)合。這樣的組合和結(jié)合應(yīng)當(dāng)屬于本技術(shù)說(shuō)明書(shū)記載的范圍內(nèi)。

37、針對(duì)藥物或藥理學(xué)活性劑而言，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指無(wú)毒的但能達(dá)到預(yù)期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決于受體的年齡和一般情況，也取決于具體的活性物質(zhì)，個(gè)案中合適的有效量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)試驗(yàn)確定。

38、術(shù)語(yǔ)“受試者或患者”是指需要預(yù)防或治療皮膚病或障礙的患者，其中患者為哺乳動(dòng)物，例如選自嚙齒類、牛、豬、狗、貓和靈長(zhǎng)類動(dòng)物，特別是人。

39、為避免歧義，本文中所涉及的某一類型輔料如油性基質(zhì)的含量是指總的含量。若該類型輔料含有不止一種成分時(shí)，是指所有成分含量的總和，并非每一種成分單獨(dú)的含量。若明確注明為“每一種”的含量即是每一種成分單獨(dú)的含量。

40、本文所使用的，單數(shù)形式的“一個(gè)”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

41、當(dāng)將術(shù)語(yǔ)“約”應(yīng)用于諸如ph、濃度、溫度等的參數(shù)時(shí)，表明該參數(shù)可以變化±10％，并且有時(shí)更優(yōu)選地在±5％之內(nèi)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，當(dāng)參數(shù)不是關(guān)鍵時(shí)，通常僅出于說(shuō)明目的給出數(shù)字，而不是限制。

42、本公開(kāi)上下文中，當(dāng)使用用“一種或多種”的表述時(shí)，所述的“多種”意指兩種或更多種，如2、3、4、5、6或更多種。

43、本公開(kāi)上下文中，“口溶膜”意指口腔溶膜劑(oral?dissolving?film，odf)。

44、有益效果

45、本公開(kāi)提供的本維莫德口溶膜組合物，其活性成分本維莫德作為第一款上市的ahr調(diào)節(jié)劑，已驗(yàn)證其具有系統(tǒng)吸收極低，無(wú)相關(guān)的系統(tǒng)性不良反應(yīng)，安全性高，為一種非激素類小分子化合物。本公開(kāi)制得的本維莫德口溶膜組合物和本維莫德口溶膜劑具有厚度薄、口感良好、性質(zhì)穩(wěn)定、且無(wú)需飲水即可在口腔內(nèi)即刻溶化、吸收速度快的優(yōu)點(diǎn)，且在口腔中溶解后不會(huì)有沙礫感，并且能改善藥物的味道，增加患者的順應(yīng)性。同時(shí)，所述口腔薄膜劑的薄膜外觀均一、柔韌性好。并且，在所述口腔薄膜劑的膜液的配制過(guò)程中不會(huì)發(fā)生沉降，含量均一性符合要求。