本發(fā)明涉及用dr5激動劑與iap拮抗劑的組合對癌癥的治療。

背景技術：

1、死亡受體5(dr5；也稱為tnfrsf10b或trailr2)為tnf受體超家族(tnfrsf)的成員，及結合tnf相關細胞凋亡誘導配體(trail)的tnf受體超家族的細胞表面受體。trail演進成通過自健康細胞群體選擇性根除不需要的、受感染及惡性的細胞，從而在哺乳動物發(fā)育及宿主防御中起關鍵作用。在結合tnf受體家族成員dr4或dr5時，trail經由凋亡蛋白酶依賴性細胞凋亡誘導細胞死亡。dr5似乎為腫瘤細胞上促進所觀察到的trail通路的腫瘤偏向活性的主要受體。dr5由天然配體trail活化，該天然配體使得三種dr5受體緊密接近，由此活化細胞內凋亡蛋白酶-8且起始其他死亡誘導凋亡蛋白酶，諸如凋亡蛋白酶-9及凋亡蛋白酶-3的活化。因此，此細胞死亡通路的起始需要聚集dr5受體以實現(xiàn)有效細胞死亡。dr5激動劑為用于治療癌癥的有前景的治療候選物。

2、細胞凋亡蛋白抑制因子(inhibitor?of?apoptosis?protein，iap)為一類負性調控凋亡蛋白酶及細胞凋亡的蛋白。iap在許多癌癥中常常失調且已表明可促成癌細胞中的細胞凋亡抗性。iap促成腫瘤細胞存活、化學療法抗性、疾病進展及不良預后。另外，iap在免疫調節(jié)中起重要作用。iap的實例包括細胞iap1(ciap1)、細胞iap2(ciap2)及x-連鎖細胞凋亡蛋白抑制因子(x-linked?inhibitor?of?apoptosis?protein，xiap)。由于其在細胞死亡及免疫應答中的顯著生物學功能，iap正顯現(xiàn)為廣泛范圍的惡性腫瘤中的藥物靶點。已研發(fā)出若干iap拮抗劑且當前正研究其臨床益處。舉例而言，第二粒線體衍生的凋亡蛋白酶活化因子(second?mitochondria-derived?activator?of?caspase，smac)蛋白抑制iap功能，且已研發(fā)出多種模擬smac功能的小分子(稱為smac模擬物)。

技術實現(xiàn)思路

1、本文提供用死亡受體5(dr5)激動劑及細胞凋亡蛋白抑制因子(iap)拮抗劑治療受試者的癌癥的方法。在一些實施方案中，所述方法包含施用多價死亡受體5(dr5)結合多肽及細胞凋亡蛋白抑制因子(iap)拮抗劑。在一些實施方案中，多價dr5結合多肽為至少四價的。在一些實施方案中，多價dr5結合多肽為四價的。

2、實施方案1.一種治療有需要的受試者的癌癥的方法，其包含向該受試者施用(a)死亡受體5(dr5)激動劑，其中該dr5激動劑為四價的，及(b)細胞凋亡蛋白抑制因子(iap)拮抗劑。

3、實施方案2.如實施方案1的方法，其中該dr5激動劑為dr5結合多肽。

4、實施方案3.如實施方案1或實施方案2的方法，其中該dr5結合多肽包含至少一個vhh域，其包含：包含氨基酸序列seq?id?no:1的cdr1、包含氨基酸序列seq?id?no:2的cdr2及包含氨基酸序列seq?id?no:3的cdr3。

5、實施方案4.如實施方案3的方法，其中該至少一個vhh域包含與氨基酸序列seq?idno:4至少90％、至少95％、至少99％或100％一致的氨基酸序列。

6、實施方案5.如實施方案2至4中任一項的方法，其中該dr5結合多肽包含有包含氨基酸序列seq?id?no:4的vhh域。

7、實施方案6.如實施方案2至5中任一項的方法，其中該dr5結合多肽包含fc區(qū)。

8、實施方案7.如實施方案6的方法，其中該fc區(qū)包含氨基酸序列seq?id?no:6。

9、實施方案8.如實施方案2至7中任一項的方法，其中該dr5結合多肽具有結構vhh-接頭-vhh-接頭-fc。

10、實施方案9.如實施方案2至8中任一項的方法，其中各vhh域包含：包含氨基酸序列seq?id?no:1的cdr1、包含氨基酸序列seq?id?no:2的cdr2及包含氨基酸序列seq?id?no:3的cdr3。

11、實施方案10.如實施方案2至9中任一項的方法，其中該vhh-接頭-vhh包含與氨基酸序列seq?id?no:5至少90％、至少95％、至少99％或100％一致的氨基酸序列。

12、實施方案11.如實施方案10的方法，其中該vhh-接頭-vhh包含氨基酸序列seq?idno:5。

13、實施方案12.如實施方案2至11中任一項的方法，其中該dr5結合多肽包含與氨基酸序列seq?id?no:7至少90％、至少95％、至少99％或100％一致的氨基酸序列。

14、實施方案13.如實施方案2至12中任一項的方法，其中該dr5結合多肽包含氨基酸序列seq?id?no:7。

15、實施方案14.如實施方案2至12中任一項的方法，其中該dr5結合多肽由該氨基酸序列seq?id?no:7組成。

16、實施方案15.如實施方案1或實施方案2的方法，其中該dr5激動劑為inbrx-109。

17、實施方案16.如實施方案1至15中任一項的方法，其中該iap拮抗劑為小分子。

18、實施方案17.如實施方案1至16中任一項的方法，其中該iap拮抗劑為apg-1387(ascentage?pharma?group?international)、比瑞那帕(birinapant)(igm?biosciences,inc.)、azd5582(astrazeneca)、lcl161(novartis)、debio?1143(merck,debiopharm)或astx660(astex?pharmaceuticals,inc.)。

19、實施方案18.如實施方案17的方法，其中該iap拮抗劑為apg-1387。

20、實施方案19.如實施方案17的方法，其中該iap拮抗劑為比瑞那帕。

21、實施方案20.如實施方案17的方法，其中該iap拮抗劑為debio?1143。

22、實施方案21.如實施方案17的方法，其中該iap拮抗劑為lcl161。

23、實施方案22.如實施方案1至21中任一項的方法，其中分開施用該dr5激動劑及該iap拮抗劑。

24、實施方案23.如實施方案22的方法，其中依序施用該dr5激動劑及該iap拮抗劑。

25、實施方案24.如實施方案22或23的方法，其中在該iap拮抗劑之前施用至少一個劑量或第一劑量的該dr5激動劑。

26、實施方案25.如實施方案22或23的方法，其中在該iap拮抗劑之后施用至少一個劑量或第一劑量的該dr5激動劑。

27、實施方案26.如實施方案1至21中任一項的方法，其中同時施用該dr5激動劑及該iap拮抗劑。

28、實施方案27.如實施方案1至26中任一項的方法，其中該dr5激動劑及該iap拮抗劑協(xié)同地起作用。

29、實施方案28.如實施方案27的方法，其中在體外細胞存活測定中確定協(xié)同作用。

30、實施方案29.如實施方案1至28中任一項的方法，其中與單獨施用的各藥劑相比，該dr5激動劑與該iap拮抗劑的施用產生協(xié)同效應。

31、實施方案30.如實施方案1至29中任一項的方法，其中該癌癥為腎上腺癌；星形細胞瘤；基底細胞癌；膽道癌；膀胱癌；骨癌；腦及中樞神經系統(tǒng)癌癥；乳腺癌；腹膜癌；子宮頸癌；絨毛膜癌；軟骨肉瘤；尤文氏肉瘤(ewing?sarcoma)；結腸及直腸癌癥(結腸直腸癌)；結締組織癌癥；消化系統(tǒng)癌癥；子宮內膜癌；食道癌；眼癌；頭頸癌；胃癌；胃腸癌；神經膠母細胞瘤；肝癌瘤；肝腫瘤；上皮內贅瘤；腎臟癌或腎癌；喉癌；白血?。桓伟?；肺癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；肺腺癌；肺鱗癌；黑色素瘤；骨髓瘤；神經母細胞瘤；口腔癌(唇癌、舌癌、口癌和/或咽癌)；卵巢癌；胰腺癌，諸如胰臟腺癌；垂體癌；前列腺癌；視網膜母細胞瘤；橫紋肌肉瘤；直腸癌；呼吸系統(tǒng)癌癥；間皮瘤；唾液腺癌；肉瘤；皮膚癌；鱗狀細胞癌；胃癌；睪丸癌；甲狀腺癌；子宮或子宮內膜癌；泌尿系統(tǒng)癌癥；及外陰癌；淋巴瘤；霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin'slymphoma)；非霍奇金氏淋巴瘤；b細胞淋巴瘤；低級/濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)；小淋巴細胞性(sl)nhl；中級/濾泡性nhl；中級彌漫性nhl；高級免疫母細胞nhl；高級淋巴母細胞nhl；高級小型非裂解細胞nhl；巨塊性病變(bulky?disease)nhl；套細胞淋巴瘤；aids相關淋巴瘤；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥(waldenstrom's?macroglobulinemia)；慢性淋巴細胞性白血病(cll)；急性淋巴細胞白血病(all)；毛細胞白血病；慢性骨髓母細胞白血??；以及其他癌瘤及肉瘤；及移植后淋巴增殖性病癥(ptld)，以及與母斑病、水腫(諸如與腦瘤相關的水腫)及梅格斯氏綜合征(meigs'syndrome)相關的異常血管增生。

32、實施方案31.一種供用于治療癌癥的方法中的dr5激動劑，其中該方法包含施用與iap拮抗劑組合的該dr5激動劑。

33、實施方案32.一種dr5激動劑用于制造供治療癌癥用的藥物的用途，其中該藥物供用于與iap拮抗劑一起施用。