本技術(shù)提供了用于治療非結(jié)核分枝桿菌感染的有機(jī)硼化合物和用于治療相同疾病的藥物組合物。

背景技術(shù)：

1、非結(jié)核分枝桿菌(ntm)肺病(ntm-pd)是一種由某些分枝桿菌引起的嚴(yán)重進(jìn)行性疾病，可能需要使用多種抗分枝桿菌藥物或此類抗生素的組合進(jìn)行超過12個月的復(fù)雜治療(例如，daley等人在clin.infect.dis.2020aug?15；71(4):905–913所評述)。ntm是指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合體和麻風(fēng)分枝桿菌外的所有分枝桿菌物種。迄今為止，發(fā)現(xiàn)的ntm細(xì)菌有190多種，雖然大多數(shù)是寄生細(xì)菌，但只有少數(shù)是會導(dǎo)致人類感染的條件性病原體。然而，近年來，隨著獲得性免疫缺陷綜合征患者和免疫抑制人群的增加，ntm疾病的發(fā)病率和流行率在全球范圍內(nèi)都有所上升。此外，ntm對抗生素的耐藥性正在增加。尤其是復(fù)發(fā)患者的耐藥率非常高，這可能會給臨床治療帶來困難。由于治療不當(dāng)和高治療失敗率，ntm-pd的死亡率高于結(jié)核分枝桿菌(mtb)。

2、根據(jù)生長溫度、生長速率、菌落形態(tài)以及色素產(chǎn)生與光反應(yīng)的關(guān)系，采用runyon分類法將ntm菌群分為四組。前三組是生長緩慢的分枝桿菌，而第四組是生長迅速的分枝桿菌。組i為光產(chǎn)色菌，主要由堪薩斯分枝桿菌、海洋分枝桿菌和猿分枝桿菌組成，而組ii為暗產(chǎn)色菌，主要由瘰疬分枝桿菌、戈登分枝桿菌和蘇爾加分枝桿菌組成。組iii為非-光產(chǎn)色菌，包括鳥分枝桿菌復(fù)合體(mac)、嗜血分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、蟾分枝桿菌、瑪爾摩分枝桿菌、土地分枝桿菌和胃分枝桿菌(m.gasteri.)。組iv，快速生長的分枝桿菌(rgm)，包括膿腫分枝桿菌復(fù)合體(mabc)、偶發(fā)分枝桿菌、龜分枝桿菌、瑪格麗特分枝桿菌、外來分枝桿菌、恥垢分枝桿菌和母牛分枝桿菌。

3、由于ntm包括一組導(dǎo)致嚴(yán)重肺部感染的細(xì)菌，治療通常很復(fù)雜，需要長時間的治療。此外，由于大多數(shù)ntm對標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核藥物具有固有的耐藥性，并且不同物種表現(xiàn)出不同的耐藥性表型，因此可用的治療藥物和方案是有限的。

4、對于許多需要長期使用抗生素治療的細(xì)菌感染患者來說，口服制劑是最合適的選擇。與靜脈注射途徑相比，口服給藥的優(yōu)點包括不存在與插管相關(guān)的感染、較低的藥物成本和降低醫(yī)院成本(例如需要衛(wèi)生專業(yè)人員和設(shè)備來靜脈注射抗生素)?？诜委煂τ诖_保那些需要長期治療的患者的依從性也特別重要。例如，鳥分枝桿菌和膿腫分枝桿菌感染的治療通常需要幾個月的時間。

5、因此，需要新的治療劑，其具有新的作用模式、對耐藥分離株的有效活性、小的副作用和方便的口服給藥。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本技術(shù)提供了用于治療非結(jié)核分枝桿菌感染的硼化合物及其藥物組合物。

2、以下所示的硼有機(jī)化合物屬于一類具有高抗菌活性的抗生素，包括(抗)革蘭氏陰性和革蘭氏陽性微生物，以及抗分枝桿菌。

3、

4、如美國專利8,530,452所述，這種三環(huán)硼化合物對革蘭氏陰性菌(如綠膿假單胞菌、鮑曼不動桿菌、大腸桿菌和肺炎克雷伯菌)特別有活性。然而，該化合物對分枝桿菌的活性尚未報道。事實上，分枝桿菌的細(xì)胞包膜與典型的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌非常不同，且不能假設(shè)抗生素對革蘭氏陰性菌和分枝桿菌都具有抗菌效力。如本技術(shù)所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種硼化合物的鹽形式出乎意料地表現(xiàn)出對抗分枝桿菌的活性。此外，如下所述，該化合物僅表現(xiàn)出中等的口服生物利用度。相反，本技術(shù)所述的某些前藥表現(xiàn)出增強(qiáng)的口服生物利用度和改善的對根除病原體至關(guān)重要的全身暴露。本技術(shù)所述的某些化合物表現(xiàn)出重要的有利的雙重治療特性：對抗分枝桿菌的效力和口服生物利用度。這代表著與大多數(shù)抗生素(如頭孢菌素)相比的重大進(jìn)步，這些抗生素只能在醫(yī)院通過靜脈注射給藥。

5、在一個方面，本技術(shù)提供了一種治療非結(jié)核分枝桿菌感染的方法，包括施用治療有效量的式(i)的化合物：

6、

7、或其藥學(xué)上可接受的鹽給需要治療的哺乳動物；

8、其中：

9、r1選自h、c1-24烷基-c(＝o)-、c1-24烷氧基-c(＝o)-、c3-7環(huán)烷基-c(＝o)-、雜烷基-c(＝o)-、芳基-c(＝o)-、雜芳基-c(＝o)-和(5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)甲基；和

10、r2選自c1-24烷基-c(＝o)-、c1-24烷氧基-c(＝o)-、c3-7環(huán)烷基-c(＝o)-、雜烷基-c(＝o)-、芳基-c(＝o)-、雜芳基-c(＝o)-和(5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)甲基；或

11、r1和r2一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自1,3-二氧六環(huán)、2-c1-6烷基-1,3-二氧六環(huán)、2,2-二(c1-6烷基)-1,3-二氧六環(huán)、2-甲基-1,3-二氧六環(huán)、2-芳基-1,3-二氧六環(huán)、2-(2-羧基苯基)-1,3-二氧六環(huán)、2-(4-羧基苯基)-1,3-二氧六環(huán)和2-c1-6烷基oc(＝o)-1,3-二氧六環(huán)；其各自任選地被一至四個r3取代；

12、r3在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自包括鹵素、羥基、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、芳基和雜芳基的基團(tuán)；或

13、當(dāng)連接到相鄰的碳上時，兩個r3基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成稠合的c3-c6環(huán)烷基；或當(dāng)連接到相同的碳上時，兩個r3基團(tuán)與它們所連接的碳一起形成螺c3-c6環(huán)烷基；

14、其中每個r3任選獨(dú)立地被1-3個鹵素、羥基或c1-c3烷基取代；或

15、與硼原子相連的-oh中的氫不存在，和式i的化合物中的r2與硼原子連接的氧一起形成式ii的化合物。因此，在另一個方面，本技術(shù)提供了一種治療非結(jié)核分枝桿菌感染的方法，包括施用治療有效量的式ii的化合物：

16、

17、或其藥學(xué)上可接受的鹽給需要治療的哺乳動物；

18、其中：

19、r1選自h、c1-24烷基-c(＝o)-、c1-24烷氧基-c(＝o)-、c3-7環(huán)烷基-c(＝o)-、雜烷基-c(＝o)-、芳基-c(＝o)-、雜芳基-c(＝o)-和(5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)甲基。

20、在另一個方面，本技術(shù)提供了式i或式ii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療非結(jié)核分枝桿菌感染的藥物中的應(yīng)用。

21、在另一個方面，本技術(shù)提供了一種藥物組合物，其包含式i或式ii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接收的載體，用于治療非結(jié)核分枝桿菌感染。

22、非結(jié)核分枝桿菌包括但不限于：瘰疬分枝桿菌(mycobacterium?scrofulaceum)、戈登分枝桿菌(mycobacterium?gordonae)、鳥分枝桿菌(mycobacterium?avium)、膿腫分枝桿菌(mycobacterium?abscessus)、胞內(nèi)分枝桿菌(mycobacteriumintercelleulare)、偶發(fā)分枝桿菌(mycobacterium?fortuitum)、外來分枝桿菌(mycobacterium?peregrinum)、恥垢分枝桿菌(mycobacterium?smegmatis)、馬賽分枝桿菌(mycobacterium?massiliense)。