本發(fā)明涉及增加受試者中，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)中的多巴胺水平的治療和方法。本發(fā)明還涉及與多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的治療，以及用于此類治療的藥劑。

背景技術(shù)：

1、作用于多巴胺軸突上的煙堿乙酰膽堿受體(nachr)的紋狀體膽堿能中間神經(jīng)元(chi)被認(rèn)為可以促進(jìn)多巴胺的輸出。chi中的同步活動(dòng)可驅(qū)動(dòng)多巴胺釋放(cachope,r等人selective?activation?of?cholinergic?interneurons?enhances?accumbal?phasicdopamine?release:setting?the?tone?for?reward?processing.cell?rep?2,33-41,doi:10.1016/j.celrep.2012.05.011(2012)和threlfell,s.等人striatal?dopamine?releaseis?triggered?by?synchronized?activity?in?cholinergic?interneurons.neuron?75,58-64,doi:10.1016/j.neuron.2012.04.038(2012))，而chi暫停在多巴胺神經(jīng)元活動(dòng)的突發(fā)式高頻率期間增強(qiáng)多巴胺釋放(cragg,s.j.meaningful?silences:how?dopaminelistens?to?the?ach?pause.trends?neurosci?29,125-131,doi:10.1016/j.tins.2006.01.003(2006)和rice,m.e.&cragg,s.j.nicotine?amplifies?reward-related?dopamine?signals?in?striatum.nat?neurosci?7,583-584,doi:10.1038/nn1244(2004))。然而，一個(gè)未解釋的且關(guān)鍵的觀察結(jié)果是，在nachr被激活時(shí)的多巴胺釋放可能顯著低于nachr失活時(shí)(rice&cragg,2004)，這對(duì)chi是促進(jìn)還是減弱了多巴胺輸出提出了質(zhì)疑。

2、降低的多巴胺水平與多種病況有關(guān)，包括成癮、阿爾茨海默病、注意力缺陷多動(dòng)障礙(adhd)、雙相障礙、多巴反應(yīng)性肌張力障礙和drd-plus、亨廷頓舞蹈癥、多發(fā)性硬化癥、強(qiáng)迫癥(ocd)、帕金森病(包括帕金森病中的靜止性震顫)、精神分裂癥、抽動(dòng)癥(即重復(fù)性的不自主運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲)和圖雷特綜合癥。

3、用于如帕金森病的疾病的傳統(tǒng)治療，如左旋多巴，被認(rèn)為可以在紋狀體中提供總體升高的多巴胺水平，包括通過釋放不適當(dāng)?shù)姆嵌喟桶纺茌斎搿＿@可能會(huì)在幾年后導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重的副作用。因此，需要替代的治療方法來降低此類副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

4、帕金森病是第二常見的神經(jīng)退行性病癥。核心運(yùn)動(dòng)癥狀是由中腦多巴胺(da)神經(jīng)元的丟失導(dǎo)致的。左旋多巴是da前體，通過升高來自殘留神經(jīng)元的da釋放提供最有效的對(duì)癥治療。然而，長(zhǎng)期以足以實(shí)現(xiàn)癥狀緩解的濃度施用左旋多巴，特別是對(duì)于晚期pd患者或長(zhǎng)期接受左旋多巴治療的患者，會(huì)導(dǎo)致致殘性運(yùn)動(dòng)副作用的出現(xiàn)，稱為左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙(lid)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，紋狀體膽堿能中間神經(jīng)元在激活多巴胺軸突上的煙堿乙酰膽堿受體(nachr)后，能夠強(qiáng)力抑制紋狀體中的多巴胺釋放。預(yù)期施用nachr拮抗劑/阻斷劑可以緩解由紋狀體膽堿能中間神經(jīng)元引起的多巴胺釋放抑制，從而提供用于與多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的有效治療。因此，本發(fā)明針對(duì)的是多種病況中出現(xiàn)的多巴胺水平降低。

2、本發(fā)明基于這樣的認(rèn)識(shí)：涉及施用煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的療法會(huì)導(dǎo)致cns中多巴胺水平的提高。施用nachr拮抗劑/阻斷劑本身針對(duì)的是由作用于nachr的紋狀體膽堿能中間神經(jīng)元引起的多巴胺釋放抑制。

3、在本文中，術(shù)語“煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑”(也稱為煙堿拮抗劑/阻斷劑)是指抑制乙酰膽堿(ach)在煙堿乙酰膽堿受體處的作用的化合物。術(shù)語“拮抗劑/阻斷劑”涵蓋競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。

4、治療用途和應(yīng)用

5、本發(fā)明的第一方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療與多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥。

6、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥。

7、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療與大腦中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥。

8、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療與紋狀體中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥。

9、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療與背側(cè)紋狀體、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)和/或黑質(zhì)中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥。

10、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療與背側(cè)紋狀體(包括尾狀核和殼核)中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥。

11、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于增加cns中的多巴胺水平。

12、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于增加大腦中的多巴胺水平。

13、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于增加紋狀體中的多巴胺水平。

14、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于增加背側(cè)紋狀體、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)和/或黑質(zhì)中的多巴胺水平。

15、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于增加背側(cè)紋狀體(包括尾狀核和殼核)中的多巴胺水平。

16、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在與cns中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的治療中增加受試者的cns中的多巴胺水平。

17、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在與大腦中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的治療中增加受試者的大腦中的多巴胺水平。

18、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在與紋狀體中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的治療中增加受試者的紋狀體中的多巴胺水平。

19、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在與背側(cè)紋狀體、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)和/或黑質(zhì)中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的治療中增加受試者的背側(cè)紋狀體、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)和/或黑質(zhì)中的多巴胺水平。

20、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在與背側(cè)紋狀體(包括尾狀核和殼核)中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的治療中增加受試者的背側(cè)紋狀體(包括尾狀核和殼核)中的多巴胺水平。

21、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療患有與cns中多巴胺水平降低有關(guān)的病癥的受試者的藥物中的用途。

22、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療患有與大腦中多巴胺水平降低有關(guān)的病癥的受試者的藥物中的用途。

23、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療患有與紋狀體中多巴胺水平降低有關(guān)的病癥的受試者的藥物中的用途。

24、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療患有與背側(cè)紋狀體、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)和/或黑質(zhì)中多巴胺水平降低有關(guān)的病癥的受試者的藥物中的用途。

25、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療患有與背側(cè)紋狀體(包括尾狀核和殼核)中多巴胺水平降低有關(guān)的病癥的受試者的藥物中的用途。

26、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于增加cns中的多巴胺水平的藥物中的用途。

27、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于增加大腦中的多巴胺水平的藥物中的用途。

28、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于增加紋狀體中的多巴胺水平的藥物中的用途。

29、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于增加背側(cè)紋狀體、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)和/或黑質(zhì)中的多巴胺水平的藥物中的用途。

30、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于增加背側(cè)紋狀體(包括尾狀核和殼核)中的多巴胺水平的藥物中的用途。

31、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于在對(duì)患有與cns中多巴胺水平降低有關(guān)的病癥的受試者的治療中增加cns中的多巴胺水平的藥物中的用途。

32、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于在對(duì)患有與大腦中多巴胺水平降低有關(guān)的病癥的受試者的治療中增加大腦中的多巴胺水平的藥物中的用途。

33、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于在對(duì)患有與cns中多巴胺水平降低有關(guān)的病癥的受試者的治療中增加cns中的多巴胺水平的藥物中的用途。

34、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于在對(duì)患有與紋狀體中多巴胺水平降低有關(guān)的病癥的受試者的治療中增加紋狀體中的多巴胺水平的藥物中的用途。

35、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于在對(duì)患有與背側(cè)紋狀體、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)和/或黑質(zhì)中多巴胺水平降低有關(guān)的病癥的受試者的治療中增加背側(cè)紋狀體、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)和/或黑質(zhì)中的多巴胺水平的藥物中的用途。

36、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于在對(duì)患有與背側(cè)紋狀體(包括尾狀核和殼核)中多巴胺水平降低有關(guān)的病癥的受試者的治療中增加背側(cè)紋狀體(包括尾狀核和殼核)中的多巴胺水平的藥物中的用途。

37、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種nachr拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用于在與cns中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的治療中增加cns中的多巴胺水平的藥物的用途。

38、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種nachr拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用于在與大腦中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的治療中增加大腦中的多巴胺水平的藥物的用途。

39、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種nachr拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用于在與紋狀體中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的治療中增加紋狀體中的多巴胺水平的藥物的用途。

40、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種nachr拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用于在與背側(cè)紋狀體、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)和/或黑質(zhì)中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的治療中增加背側(cè)紋狀體、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)和/或黑質(zhì)中的多巴胺水平的藥物的用途。

41、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種nachr拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用于在與背側(cè)紋狀體(包括尾狀核和殼核)中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的治療中增加背側(cè)紋狀體(包括尾狀核和殼核)中的多巴胺水平的藥物的用途。

42、治療方法

43、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種治療與cns中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

44、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種治療與大腦中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

45、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種治療與紋狀體中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

46、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種治療與背側(cè)紋狀體、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)和/或黑質(zhì)中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

47、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種治療與背側(cè)紋狀體(包括尾狀核和殼核)中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

48、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種增加受試者的cns中多巴胺水平的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

49、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種增加受試者的大腦中多巴胺水平的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

50、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種增加受試者的紋狀體中多巴胺水平的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

51、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種增加受試者的背側(cè)紋狀體、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)和/或黑質(zhì)中多巴胺水平的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

52、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種增加受試者的背側(cè)紋狀體(包括尾狀核和殼核)中多巴胺水平的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

53、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種治療與cns中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中施用煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑增加cns中多巴胺的水平。

54、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種治療與大腦中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中施用煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑增加大腦中多巴胺的水平。

55、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種治療與紋狀體中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中施用煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑增加紋狀體中多巴胺的水平。

56、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種治療與背側(cè)紋狀體、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)和/或黑質(zhì)中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中施用煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑增加背側(cè)紋狀體、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)和/或黑質(zhì)中多巴胺的水平。

57、本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種治療與背側(cè)紋狀體(包括尾狀核和殼核)中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中施用煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑增加背側(cè)紋狀體(包括尾狀核和殼核)中多巴胺的水平。

58、所要治療的病況

59、許多病況與多巴胺水平降低有關(guān)。發(fā)明人已證明，施用nachr拮抗劑/阻斷劑將起到增加cns(例如大腦，包括紋狀體)中的多巴胺水平的作用，從而治療此類病況。適當(dāng)?shù)?，施用nachr拮抗劑/阻斷劑將起到增加背側(cè)紋狀體、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)和/或黑質(zhì)中的多巴胺水平的作用。最適當(dāng)?shù)兀┯胣achr拮抗劑/阻斷劑將起到增加背側(cè)紋狀體(包括尾狀核和殼核)中的多巴胺水平的作用。

60、適當(dāng)?shù)?，所述病況或病癥選自成癮(包括暴食、尼古丁成癮和酒精成癮)、阿爾茨海默病、注意力缺陷多動(dòng)障礙(adhd)、雙相障礙、多巴反應(yīng)性肌張力障礙和drd-plus、亨廷頓舞蹈癥、多發(fā)性硬化癥、強(qiáng)迫癥(ocd)、帕金森病(包括帕金森病中的靜止性震顫)、精神分裂癥、抽動(dòng)癥(即重復(fù)性的不自主運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲)、圖雷特綜合癥、抑郁癥和獎(jiǎng)賞缺陷綜合癥。更適當(dāng)?shù)?，所述病況或病癥選自帕金森病或adhd。最適當(dāng)?shù)兀霾r或病癥是帕金森病。

61、在某些情況下，受試者可能會(huì)因服用多巴胺前體(例如左旋多巴)或多巴胺激動(dòng)劑來治療與cns中多巴胺水平降低有關(guān)的病癥而已經(jīng)歷過副作用。適當(dāng)?shù)?，所述受試者患有左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙。

62、適當(dāng)?shù)?，所述受試者的cns、大腦和/或紋狀體中的多巴胺水平降低。更適當(dāng)?shù)?，所述受試者的背?cè)紋狀體、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)和/或黑質(zhì)中的多巴胺水平降低。最適當(dāng)?shù)?，所述受試者的背?cè)紋狀體(包括尾狀核和殼核)中的多巴胺水平降低。

63、適當(dāng)?shù)?，施用煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑促進(jìn)cns、大腦和/或紋狀體中的多巴胺釋放。更適當(dāng)?shù)?，施用煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑促進(jìn)背側(cè)紋狀體、腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)和/或黑質(zhì)中的多巴胺釋放。最適當(dāng)?shù)?，施用煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑促進(jìn)背側(cè)紋狀體(包括尾狀核和殼核)中的多巴胺釋放。

64、nachr拮抗劑/阻斷劑

65、適當(dāng)?shù)?，所述nachr拮抗劑/阻斷劑選自二氫-β-刺桐定(dhβe)、美卡拉明、bpiddp(1,1’-(1,12-十二烷二基)雙[3-甲基吡啶鎓]二溴化物)、甲基牛扁堿、mg?624(n,n,n-三乙基-2-[4-(2-苯基乙烯基)苯氧基]乙烷銨碘化物)、sr?16584(1,3-二氫-1-(3-exo)-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-2h-吲哚-2-酮)、酪蛋白肽(catestatin)、二碘化氯異吲哚銨、2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基庚酸酯(tmph)、氯異吲哚銨、α-芋螺毒素(如acv?1、auib、ei、imi、mii、pia、pnia)、a?85380(3-[(2s)-2-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基]-吡啶)、abt?089(2-甲基-3-[(2s)-吡咯烷基甲氧基]吡啶)、abt?594((r)-5-(氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基)-2-氯吡啶)、dianicline((5as,8s,10ar)-5a,6,9,10-四氫-7h,11h-8,10a-甲橋吡啶并[2’,3’:5,6]吡喃并[2,3-d]氮雜)、rjr?2403((e)-n-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺)、tc?2559(4-(5-乙氧基-3-吡啶基)-n-甲基-(3e)-3-丁烯-1-胺)、伐尼克蘭(varenicline)(7,8,9,10-四氫-6,10-甲橋-6h-吡嗪并[2,3-h][3]苯并氮雜)、六甲溴銨、氯化筒箭毒堿、α-銀環(huán)蛇毒素(α-bungarotoxin)、cog?133、硫酸-d-苯丙胺、pamp-20、或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。

66、適當(dāng)?shù)?，所述nachr拮抗劑/阻斷劑選自二氫-β-刺桐定(dhβe)、美卡拉明、bpiddp(1,1’-(1,12-十二烷二基)雙[3-甲基吡啶鎓]二溴化物)、甲基牛扁堿、mg?624(n,n,n-三乙基-2-[4-(2-苯基乙烯基)苯氧基]乙烷銨碘化物)、sr?16584(1,3-二氫-1-(3-exo)-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-2h-吲哚-2-酮)、酪蛋白肽、二碘化氯異吲哚銨、2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基庚酸酯(tmph)、氯異吲哚銨、α-芋螺毒素(如acv?1、auib、ei、imi、mii、pia、pnia)、a?85380(3-[(2s)-2-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基]-吡啶)、abt?089(2-甲基-3-[(2s)-吡咯烷基甲氧基]吡啶)、abt?594((r)-5-(氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基)-2-氯吡啶)、dianicline((5as,8s,10ar)-5a,6,9,10-四氫-7h,11h-8,10a-甲橋吡啶并[2’,3’:5,6]吡喃并[2,3-d]氮雜)、rjr?2403((e)-n-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺)、tc?2559(4-(5-乙氧基-3-吡啶基)-n-甲基-(3e)-3-丁烯-1-胺)、伐尼克蘭(7,8,9,10-四氫-6,10-甲橋-6h-吡嗪并[2,3-h][3]苯并氮雜)、或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。

67、更適當(dāng)?shù)?，所述煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑選自二氫-β-刺桐定(dhβe)、美卡拉明、bpiddp、甲基牛扁堿、mg?624、sr?16584、酪蛋白肽、二碘化氯異吲哚銨、2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基庚酸酯(tmph)、氯異吲哚銨和α-芋螺毒素(如acv?1、auib、ei、imi、mii、pia、pnia)、或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。

68、最適當(dāng)?shù)?，所述煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑選自二氫-β-刺桐定(dhβe)、美卡拉明、二碘化氯異吲哚銨、2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基庚酸酯(tmph)、氯異吲哚銨、或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。

69、所述nachr拮抗劑/阻斷劑可以是美卡拉明的衍生物，例如wo2013/026852中公開的化合物中的一種或多種，wo2013/026852的全部?jī)?nèi)容通過引用的方式并入本文。所述nachr拮抗劑/阻斷劑可以是二氫-β-刺桐定的衍生物。

70、適當(dāng)?shù)?，所述nachr拮抗劑/阻斷劑是α4β2nachr受體的拮抗劑。更適當(dāng)?shù)?，所述nachr拮抗劑/阻斷劑對(duì)α4β2受體有選擇性。預(yù)計(jì)對(duì)α4β2受體具有選擇性的拮抗劑/阻斷劑將降低所要治療的受試者出現(xiàn)副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

71、美國(guó)專利號(hào)9,029,557和美國(guó)專利號(hào)5,691,365中描述了某些具有拮抗活性的α4β2配體，所述專利的全部?jī)?nèi)容通過引用的方式并入。其他已知的拮抗劑/阻斷劑包括柳珊瑚毒素(lophotoxin)、新駿河毒素(neosurugatoxin)和刺桐定堿(erysodine)(j.med.chem.(1997)40:4169-4194)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)知曉此類nachr拮抗劑/阻斷劑，例如在nicotinic?ach?receptors?scientific?review,tocris?scientific?review?series(wonnacott,tocris?scientific?review?series,2014,https://www.tocris.com/literature/scientific-reviews)中公開的那些。

72、對(duì)α4β2受體有選擇性的nachr拮抗劑/阻斷劑的其他例子包括：a?85380二氫氯化物(3-[(2s)-2-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基]-吡啶二氫氯化物)、abt?089(2-甲基-3-[(2s)-吡咯烷基甲氧基]吡啶)、abt?594((r)-5-(氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基)-2-氯吡啶)、dianicline((5as,8s,10ar)-5a,6,9,10-四氫-7h,11h-8,10a-甲橋吡啶并[2’,3’:5,6]吡喃并[2,3-d]氮雜)、rjr?2403((e)-n-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺)、tc?2559(4-(5-乙氧基-3-吡啶基)-n-甲基-(3e)-3-丁烯-1-胺)和伐尼克蘭(7,8,9,10-四氫-6,10-甲橋-6h-吡嗪并[2,3-h][3]苯并氮雜酒石酸鹽)、或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。

73、藥物組合物和施用途徑

74、有效量的nachr拮抗劑/阻斷劑可以通過多種施用方式進(jìn)行施用，包括例如直腸、口腔、鼻內(nèi)和透皮途徑、通過動(dòng)脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、顱內(nèi)、腹膜內(nèi)、腦室內(nèi)、胃腸外、肌內(nèi)、皮下、口服、局部、鼻腔、作為吸入劑、或通過浸漬或涂層裝置如支架。

75、適當(dāng)?shù)?，nachr拮抗劑/阻斷劑通過口服、鼻腔、腹膜內(nèi)、腦室內(nèi)、顱內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)施用。

76、適當(dāng)?shù)?，nachr拮抗劑/阻斷劑能夠穿透血腦屏障。能夠穿透血腦屏障的nachr拮抗劑/阻斷劑可以通過多種途徑施用，例如本文所述的途徑。

77、適當(dāng)?shù)?，將nachr拮抗劑/阻斷劑直接施用至cns。預(yù)計(jì)向cns直接施用將降低與nachr拮抗劑/阻斷劑施用相關(guān)的外周副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

78、適當(dāng)?shù)?，nachr拮抗劑/阻斷劑通過局部輸注至cns或直接注射至cns來施用。向cns施用可以通過顱內(nèi)輸注來實(shí)現(xiàn)，例如紋狀體內(nèi)輸注、殼核內(nèi)輸注、尾狀核內(nèi)輸注、腦室內(nèi)輸注、實(shí)質(zhì)內(nèi)輸注和皮質(zhì)內(nèi)輸注。

79、根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，其包含如上文所定義的nachr拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

80、適當(dāng)?shù)?，所述藥物組合物還包含一種或多種如本文定義的額外的藥物活性劑。

81、適當(dāng)?shù)兀疚乃龅乃幬锝M合物用于治療本文定義的病況或病癥。

82、本發(fā)明的組合物可以是適于口服使用的形式(例如作為片劑、錠劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、水性或油性懸浮劑、乳劑、可分散粉末劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、適于局部使用的形式(例如作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或水性或油性溶液或懸浮劑)、適于通過吸入施用的形式(例如作為細(xì)分的粉末劑或液體氣霧劑)、適于通過吹入施用的形式(例如作為細(xì)分的粉末劑)或適于腸胃外施用的形式(例如作為用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)給藥的無菌水性或油性溶液或用于直腸給藥的栓劑)。本發(fā)明的組合物可以是適于直接施用于cns的形式(例如作為無菌水性或油性溶液用于局部輸注至cns或直接注射至cns)。

83、本發(fā)明的組合物可以通過常規(guī)程序使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)藥用賦形劑來獲得。因此，用于口服使用的組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。

84、用于治療的nachr拮抗劑/阻斷劑的有效量是足以治療或預(yù)防與cns中多巴胺水平降低有關(guān)的病況(本文中提到的)、減緩其進(jìn)展和/或減輕與該病況相關(guān)的癥狀的量。

85、與一種或多種賦形劑組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量必然會(huì)根據(jù)所治療的個(gè)體和特定的施用途徑而變化。例如，用于口服施用于人類的制劑通常含有例如0.5mg至0.5g的活性劑(更適當(dāng)?shù)貫?.5至100mg，例如1至30mg)，其與適當(dāng)且方便量的賦形劑復(fù)合，所述賦形劑可占總組合物重量的約5％至約98％。

86、根據(jù)眾所周知的醫(yī)學(xué)原理，nachr拮抗劑/阻斷劑的用于治療或預(yù)防目的的劑量大小自然會(huì)根據(jù)病況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動(dòng)物或患者的年齡和性別以及施用途徑而變化。

87、在使用nachr拮抗劑/阻斷劑用于治療或預(yù)防目的時(shí)，通常以如下方式施用：接受的每日劑量的范圍為例如0.1mg/kg體重至75mg/kg體重，如果需要?jiǎng)t分次施用。一般地，當(dāng)采用腸胃外途徑時(shí)，會(huì)施用較低劑量。因此，例如，對(duì)于靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)施用，一般將使用例如0.1mg/kg體重至30mg/kg體重范圍的劑量。類似地，對(duì)于通過吸入施用，將使用例如0.05mg/kg體重至25mg/kg體重范圍的劑量。口服施用也可能是適合的，特別是以片劑形式。通常，單位劑型將含有約0.5mg至0.5g的nachr拮抗劑/阻斷劑。

88、組合

89、上文定義的煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑治療可以作為單一療法應(yīng)用，或者除了所述煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑之外，還可以涉及常規(guī)用于治療相關(guān)病況的其他藥劑。因此，所述煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑或藥物組合物可以與一種或多種額外的藥物活性劑組合施用。

90、這種聯(lián)合治療可以通過治療的各個(gè)組分的同時(shí)、順序或單獨(dú)給藥來實(shí)現(xiàn)。此類組合產(chǎn)品采用本文前述批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)的煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑和批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其他藥物活性劑。

91、本發(fā)明的另一方面提供了煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其與另一種藥劑組合用于治療與dns中多巴胺水平降低有關(guān)的病況或病癥。所述病況或病癥可以是本文定義的任何病況或病癥。

92、適當(dāng)?shù)?，所述額外的藥物活性劑是通過與煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑不同的作用機(jī)制來增加cns中多巴胺水平的藥劑。此類藥劑的例子包括多巴胺前體(如左旋多巴、卡左雙多巴(co-careldopa)、cobeneldopa)、多巴胺激動(dòng)劑(如普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)、阿撲嗎啡(apomorphine)、羅替嗪(rotigine))、mao-b抑制劑(如雷沙吉蘭(rasagiline)、司來吉蘭(selegiline)、沙芬酰胺(safinamide))、comt抑制劑(如恩他卡朋(entacapone)、奧匹卡朋(opicapone))、金剛烷胺、抗膽堿能藥物(如丙環(huán)定、苯海索)或利他林。

93、本發(fā)明的另一方面提供了煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療帕金森病，其與以下組合：多巴胺前體(如左旋多巴、卡左雙多巴、cobeneldopa)、多巴胺激動(dòng)劑(如普拉克索、羅匹尼羅、阿撲嗎啡、羅替嗪)、mao-b抑制劑(如雷沙吉蘭、司來吉蘭、沙芬酰胺)、comt抑制劑(如恩他卡朋、奧匹卡朋)、金剛烷胺或抗膽堿能藥物(如丙環(huán)定、苯海索)。適當(dāng)?shù)?，煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與多巴胺前體(例如左旋多巴、卡左雙多巴、cobeneldopa)組合用于治療帕金森病。

94、在本文中，當(dāng)使用術(shù)語“組合”時(shí)，應(yīng)理解為是指同時(shí)、單獨(dú)或順序施用。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，“組合”是指同時(shí)施用。在本發(fā)明的另一方面中，“組合”是指單獨(dú)施用。在本發(fā)明的另一方面中，“組合”是指順序施用。當(dāng)順序或單獨(dú)施用時(shí)，施用第二組分的延遲不應(yīng)導(dǎo)致喪失組合治療的有益效果。

95、根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，其包含煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，與藥劑組合，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，所述藥劑通過與所述煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑不同的作用機(jī)制來增加cns中多巴胺的水平。

96、在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療組合，其包含煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑和另一種藥劑，所述藥劑通過與所述煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑/阻斷劑不同的作用機(jī)制來增加cns中多巴胺的水平。