本公開涉及：使用利用iga抗體進行了修飾的消化道內(nèi)容物或排泄物對炎癥性腸病(ibd)進行治療的方法、組合物及其制造方法；獲得使ibd患者的消化道內(nèi)的菌群健全的iga抗體的方法；使用iga抗體對ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物進行修飾的方法、組合物及其制造方法；在利用含有消化道內(nèi)容物或排泄物的ibd治療藥進行治療的患者中利用含有iga抗體的診斷藥物進行試驗的方法、組合物及其制造方法。

背景技術：

1、據(jù)報道，腸內(nèi)菌群的異常(dysbiosis)與包括炎癥性腸病(ibd)在內(nèi)的多種疾病的發(fā)病相關，改善腸內(nèi)菌群被認為對于維持健康是很重要的。有報道稱，在炎癥性腸病的發(fā)病中，在腸炎自然發(fā)病模型小鼠中，在無菌的情況下腸炎不會發(fā)病，當存在腸內(nèi)細菌時則會發(fā)病(sandra?c.kim,et?al：非專利文獻1、monika?schaubeck,et?al：非專利文獻2)。由此提示，在炎癥性腸病中，腸內(nèi)菌群也是與發(fā)病顯著相關的環(huán)境因素之一。作為引起炎癥性腸病的細菌，可以舉出對腸道上皮細胞具有粘附性和侵襲性的大腸桿菌(escherichia?coli；e.coli)(arlette?darfeuille-michaud,et?al：非專利文獻3、adeline?sivignon,et?al：非專利文獻4)、變形梭桿菌(fusobacterium?varium；f.varium)(toshifumi?ohkusa,etal：非專利文獻5)等作為候選菌，但明確的致病菌等尚不清楚。因此，期待通過控制腸內(nèi)菌群來進行疾病的預防或治療。目前，作為用于控制腸內(nèi)菌群的治療法之一，使用了通過抗生素給藥而進行的腸內(nèi)細菌的除菌。其目的在于通過抗生素給藥而去除病原性細菌。但是，在已知為病原性細菌的腸炎引發(fā)菌中還存在抗生素耐藥菌，因此作為結果，不僅發(fā)酵菌也與腸炎引發(fā)菌一同被排除，而且抗生素耐藥菌占據(jù)優(yōu)勢，有可能導致疾病的重癥化或易感染狀態(tài)。作為立足于該問題的新治療的方法，認為最好是在保留改善腸功能的發(fā)酵菌的同時僅排除腸炎引發(fā)菌。炎癥性腸病(ibd)是一種不斷增加的疾病，僅在日本每年也超過20萬人。該疾病的特征在于，具有活躍期與緩解期2個時期，并且這2個時期反復出現(xiàn)。目前的現(xiàn)狀是，通過利用類固醇類藥劑或安莎科(asacol)等抗炎藥抑制活躍期的炎癥來阻止惡化。但是，這些只不過是對癥療法，改善引起炎癥的腸內(nèi)環(huán)境是根治治療，但在實際對患者的樣品進行調(diào)查時，腸內(nèi)菌群多種多樣，認為難以利用單一藥劑進行抑制。因此，在ibd的治療中，重要的是適當?shù)卦\斷罹患狀態(tài)，對每一患者實施最佳的治療。

2、盡管已報道了以用于治療炎癥性腸病(ibd)等疾病的腸內(nèi)菌群改善為目的而進行細菌制劑給藥、糞便移植等，且具有一定的效果，但依然期待新的治療法。

3、現(xiàn)有技術文獻

4、非專利文獻

5、非專利文獻1：sandra?c.kim,et?al.,gastroenterology?128,891-906,2005

6、非專利文獻2：monika?schaubeck,et?al.,gut?65,225-237,2016

7、非專利文獻3：arlette?darfeuille-michaud,et?al.,gastroenterology?127,412-421,2004

8、非專利文獻4：adeline?sivignon,et?al.,inflamm?bowel?dis?21,276-286,2015

9、非專利文獻5：toshifumi?ohkusa,et?al.,journal?of?medical?microbiology58,535-545,2009

技術實現(xiàn)思路

1、發(fā)明所要解決的課題

2、本公開的課題在于提供：在為了治療ibd而進行消化道內(nèi)容物或排泄物給藥的治療方法中，通過使用iga抗體對該消化道內(nèi)容物或排泄物進行處理，獲得改善消化道內(nèi)菌群的消化道內(nèi)容物或排泄物的方法；以及獲得與該方法相關的iga抗體的方法；這些方法中使用的藥物組合物。

3、用于解決課題的手段

4、本公開提供使用利用iga抗體進行了修飾的消化道內(nèi)容物或排泄物治療ibd的方法以及用于該方法的組合物及其制造方法。

5、本公開在另一方式中提供獲得使ibd患者的消化道內(nèi)的菌群健全的iga抗體的方法。

6、本公開在另一方式中提供使用iga抗體對ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物進行修飾的方法以及用于該方法的組合物及其制造方法。

7、本公開在另一方式中提供在利用含有消化道內(nèi)容物或排泄物的ibd治療藥進行治療的患者中利用含有iga抗體的診斷藥物進行試驗的方法、以及該方法中使用的藥物及其制造方法。

8、更具體地說，本公開在一個方式中提供一種用于治療ibd的藥物組合物，其含有利用使消化道內(nèi)的菌群健全的iga抗體進行了處理的消化道內(nèi)容物或排泄物。

9、本公開在一個方式中提供一種治療ibd的方法，其包括下述步驟：

10、(a1)準備ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物的步驟；

11、(a2)利用使消化道內(nèi)的菌群健全的iga抗體對上述消化道內(nèi)容物或排泄物進行修飾的步驟；以及

12、(a3)對ibd患者給藥經(jīng)修飾的消化道內(nèi)容物或排泄物的步驟。

13、本公開在一個方式中提供一種治療ibd的方法，其包括下述步驟：

14、(a1’)準備ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物的步驟；

15、(a2’)對ibd患者給藥消化道內(nèi)容物或排泄物的步驟；

16、(a3’)通過對ibd患者給藥使消化道內(nèi)的菌群健全的iga抗體而對上述消化道內(nèi)容物或排泄物進行修飾的步驟。

17、本公開在一個方式中提供一種篩選使消化道內(nèi)的菌群健全的iga抗體的方法，其包括下述步驟：

18、(b1)準備ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物的步驟；

19、(b2)利用候選iga抗體對上述消化道內(nèi)容物或排泄物進行修飾的步驟；

20、(b3)確認經(jīng)修飾的消化道內(nèi)容物或排泄物能夠使消化道內(nèi)的菌群健全的步驟。

21、本公開在一個方式中提供一種組合物，其含有用于對ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物進行處理的iga抗體。

22、本公開在一個方式中提供一種對ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物進行處理的方法，其包括下述步驟：

23、(c1)準備ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物的步驟；

24、(c2)使上述消化道內(nèi)容物或排泄物與使消化道內(nèi)的菌群健全的iga抗體接觸的步驟。

25、本公開在一個方式中提供一種對受試者有無罹患ibd或其發(fā)病風險進行試驗的方法，其包括下述步驟：

26、(d1)準備使ibd患者的消化道內(nèi)的菌群健全的iga抗體的步驟；

27、(d2)使受試者的上述消化道內(nèi)容物或排泄物與上述iga抗體接觸的步驟；以及

28、(d3)鑒定與上述iga抗體結合的細菌的步驟，

29、在上述iga抗體與ibd相關細菌顯示出結合的情況下，上述受試者被視為罹患ibd、或者具有ibd發(fā)病風險來進行處理。

30、本公開在一個方式中提供一種用于診斷有無罹患ibd或者ibd發(fā)病風險的藥物，其包含使ibd患者的消化道內(nèi)的菌群健全的iga抗體。

31、本公開在一個方式中提供一種對ibd治療藥的治療效果進行試驗的方法，其包括下述步驟：

32、(e1)獲得正在給藥、計劃給藥、或者已給藥了含有消化道內(nèi)容物或排泄物的ibd治療藥的患者的消化道內(nèi)容物或排泄物的步驟；

33、(e2)使上述消化道內(nèi)容物或排泄物與iga抗體接觸的步驟；以及

34、(e3)分析與上述iga抗體結合的細菌的步驟，

35、在上述分析結果顯示出消化道內(nèi)菌群變得健全的情況下，繼續(xù)利用上述ibd治療藥進行治療。

36、本公開在一個方式中提供一種含有iga抗體的藥物，其用于對正在給藥、計劃給藥、或者已給藥了含有消化道內(nèi)容物或排泄物的ibd治療藥的患者的消化道內(nèi)容物或排泄物進行試驗。

37、進一步更具體地說，本公開提供下述項目。

38、[項目1]

39、一種用于治療炎癥性腸病(ibd)的藥物組合物，其含有利用使消化道內(nèi)的菌群健全的iga抗體進行了處理的消化道內(nèi)容物或排泄物。

40、[項目2]

41、一種用于治療ibd的藥物組合物，其與含有消化道內(nèi)容物或排泄物的組合物合并使用，其含有使消化道內(nèi)的菌群健全的iga抗體。

42、[項目3]

43、如項目1或2所述的藥物組合物，其中，上述使消化道內(nèi)的菌群健全的iga抗體具有下述1種以上的特性：

44、(1)在與來自ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物或者來自健康者的消化道內(nèi)容物或排泄物接觸的情況下，該iga抗體在與來自ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物接觸時與更多的ibd相關細菌結合；

45、(2)使來自ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物與該iga抗體接觸，基于與iga抗體結合的細菌的種類和量制作第1結合分布圖；使來自健康者的消化道內(nèi)容物或排泄物與該iga抗體接觸，基于與iga抗體結合的細菌的種類和量制作第2結合分布圖，將該第1結合分布圖與第2結合分布圖進行比較時，在第1結合分布圖中觀察到該iga抗體與更多種類的ibd相關細菌的結合或者與ibd相關細菌的更大的結合量；

46、(3)將利用iga抗體處理前的來自ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物的菌群多樣性與利用iga抗體處理后的消化道內(nèi)容物或排泄物的菌群多樣性進行比較時，利用iga抗體處理后的消化道內(nèi)容物或排泄物的菌群多樣性增加；

47、(4)對患者給藥利用該iga抗體進行了修飾的消化道內(nèi)容物或排泄物，將給藥前的患者的消化道內(nèi)的菌群多樣性與給藥后的消化道內(nèi)容物或排泄物的菌群多樣性進行比較時，給藥后的消化道內(nèi)容物或排泄物的菌群多樣性增加；

48、(5)對患者給藥利用該iga抗體進行了修飾的消化道內(nèi)容物或排泄物，將給藥前的患者的消化道內(nèi)的短鏈脂肪酸含量與給藥后的消化道內(nèi)容物或排泄物的短鏈脂肪酸含量進行比較時，給藥后的短鏈脂肪酸含量增加；

49、(6)對患者給藥利用該iga抗體進行了修飾的消化道內(nèi)容物或排泄物，將給藥前的受試者的消化道內(nèi)容物或排泄物的腸桿菌科細菌(enterobacteriaceae)含量與給藥后的消化道內(nèi)容物或排泄物的腸桿菌科細菌(enterobacteriaceae)含量進行比較，給藥后的消化道內(nèi)容物或排泄物的腸桿菌科細菌(enterobacteriaceae)含量減少。

50、[項目4]

51、如項目1或2所述的藥物組合物，其中，上述消化道內(nèi)容物或排泄物來自上述組合物的給藥對象。

52、[項目5]

53、一種篩選使消化道內(nèi)的菌群健全的iga抗體的方法，其包括下述步驟：

54、(b1)準備ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物的步驟；

55、(b2)利用候選iga抗體對上述消化道內(nèi)容物或排泄物進行修飾的步驟；

56、(b3)確認經(jīng)修飾的消化道內(nèi)容物或排泄物能夠使消化道內(nèi)的菌群健全的步驟。

57、[項目6]

58、如項目5所述的方法，其中，上述(b3)確認經(jīng)修飾的消化道內(nèi)容物或排泄物能夠使消化道內(nèi)的菌群健全的步驟通過下述任一方式進行。

59、(1)在使上述iga抗體與來自ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物或者來自健康者的消化道內(nèi)容物或排泄物接觸的情況下，確認到該iga抗體在與來自ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物接觸時與更多的ibd相關細菌結合；

60、(2)使來自ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物與上述iga抗體接觸，基于與iga抗體結合的細菌的種類和量制作第1結合分布圖；使來自健康者的消化道內(nèi)容物或排泄物與上述iga抗體接觸，基于與iga抗體結合的細菌的種類和量制作第2結合分布圖，將該第1結合分布圖與該第2結合分布圖進行比較時，確認到在第1結合分布圖中觀察到該iga抗體與更多種類的ibd相關細菌的結合或者與ibd相關細菌的更大的結合量；

61、(3)將利用iga抗體處理前的來自ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物的菌群多樣性與利用iga抗體處理后的消化道內(nèi)容物或排泄物的菌群多樣性進行比較時，確認到利用iga抗體處理后的消化道內(nèi)容物或排泄物的菌群多樣性增加；

62、(4)對患者給藥利用上述iga抗體進行了修飾的消化道內(nèi)容物或排泄物，將給藥前的患者的消化道內(nèi)的菌群多樣性與給藥后的消化道內(nèi)容物或排泄物的菌群多樣性進行比較時，確認到給藥后的消化道內(nèi)容物或排泄物的菌群多樣性增加；

63、(5)對患者給藥利用上述iga抗體進行了修飾的消化道內(nèi)容物或排泄物，將給藥前的患者的消化道內(nèi)的短鏈脂肪酸含量與給藥后的消化道內(nèi)容物或排泄物的短鏈脂肪酸含量進行比較時，給藥后的短鏈脂肪酸含量增加；

64、(6)對患者給藥利用該iga抗體進行了修飾的消化道內(nèi)容物或排泄物，將給藥前的受試者的消化道內(nèi)容物或排泄物的腸桿菌科細菌(enterobacteriaceae)含量與給藥后的消化道內(nèi)容物或排泄物的腸桿菌科細菌(enterobacteriaceae)含量進行比較，給藥后的消化道內(nèi)容物或排泄物的腸桿菌科細菌(enterobacteriaceae)含量減少。

65、[項目7]

66、一種對ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物進行處理的方法，其包括下述步驟：

67、(c1)準備ibd患者的消化道內(nèi)容物或排泄物的步驟；

68、(c2)在生物體外使上述消化道內(nèi)容物或排泄物與使消化道內(nèi)的菌群健全的iga接觸的步驟。

69、[項目8]

70、一種用于在生物體外對消化道內(nèi)容物或排泄物的菌群進行修飾的組合物，其含有使消化道內(nèi)的菌群健全的iga。

71、[項目9]

72、一種為了診斷受試者有無罹患ibd或ibd發(fā)病風險而進行試驗的方法，其包括下述步驟：

73、(d1)準備使ibd患者的消化道內(nèi)的菌群健全的iga抗體的步驟；

74、(d2)使受試者的上述消化道內(nèi)容物或排泄物與上述iga抗體接觸的步驟；以及

75、(d3)鑒定與上述iga抗體結合的細菌的步驟，

76、在上述iga抗體與ibd相關細菌顯示出結合的情況下，上述受試者被視為罹患ibd、或者具有ibd發(fā)病風險來進行處理。

77、[項目10]

78、一種用于診斷有無罹患ibd或者ibd發(fā)病風險的藥物，其包含使ibd患者的消化道內(nèi)的菌群健全的iga抗體。

79、[項目11]

80、一種對ibd治療藥的治療效果進行試驗的方法，其包括下述步驟：

81、(e1)獲得正在給藥、計劃給藥、或者已給藥了含有消化道內(nèi)容物或排泄物的ibd治療藥的患者的消化道內(nèi)容物或排泄物的步驟；

82、(e2)使上述消化道內(nèi)容物或排泄物與iga抗體接觸的步驟；以及

83、(e3)分析與上述iga抗體結合的細菌的步驟，

84、在上述分析結果顯示出消化道內(nèi)菌群變得健全的情況下，繼續(xù)利用上述ibd治療藥進行治療。

85、[項目12]

86、如項目11所述的方法，其中，上述消化道內(nèi)容物或排泄物利用上述iga進行了修飾。

87、[項目13]

88、一種含有iga抗體的診斷藥物，其用于對正在給藥、計劃給藥、或者已給藥了含有消化道內(nèi)容物或排泄物的ibd治療藥的患者的ibd治療藥的治療效果進行試驗。

89、[項目14]

90、如項目13所述的診斷藥物，其中，上述消化道內(nèi)容物或排泄物利用上述iga進行了修飾。

91、發(fā)明的效果

92、本公開所具有的效果在于提供：在為了治療ibd而給藥消化道內(nèi)容物或排泄物的治療方法中，通過使用iga抗體對該消化道內(nèi)容物或排泄物進行處理，獲得改善消化道內(nèi)菌群的消化道內(nèi)容物或排泄物的方法；以及獲得與該方法相關的iga抗體的方法；這些方法中使用的藥物組合物。