本發(fā)明涉及透皮組合物中孕激素和睪酮的特定組合，用于確保具有額外健康益處的男性避孕方法。

背景技術(shù)：

1、全世界約45％的懷孕是意外懷孕，這導(dǎo)致了不良的健康問(wèn)題，包括孕產(chǎn)婦發(fā)病率和死亡率，以及巨大的社會(huì)負(fù)擔(dān)。盡管女性有許多避孕方法，但男性避孕方法僅限于撤退法、避孕套和輸精管結(jié)扎術(shù)。避孕套的使用不一致，典型的使用失敗率為13％，而輸精管結(jié)扎術(shù)需要手術(shù)，而且不容易可靠地逆轉(zhuǎn)。

2、臨床研究中已經(jīng)測(cè)試了幾種可逆的男性激素避孕方案，單獨(dú)使用睪酮或睪酮與孕激素聯(lián)合使用。

3、睪酮(在本公開(kāi)中稱為t)是睪丸中產(chǎn)生的男性性激素。它在子宮內(nèi)和青春期男性生殖器的發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用。睪酮激素水平對(duì)正常的男性性發(fā)育和功能很重要。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，外源性睪酮可用于睪酮替代療法，以治療性腺功能減退癥的癥狀，如性欲減退、情緒低落和勃起功能障礙。例如，(美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的睪酮凝膠制劑)1.62％是一種用于治療睪酮缺乏癥狀的處方局部藥物。劑量可以在最低20.25mg睪酮(一個(gè)泵驅(qū)動(dòng)或單個(gè)20.25mg的包)和最高81mg睪酮(四個(gè)泵驅(qū)動(dòng)或四個(gè)20.25mg的包)之間進(jìn)行調(diào)整。在開(kāi)始治療后約14天和28天或劑量調(diào)整后，應(yīng)根據(jù)給藥前早晨血清睪酮濃度滴定劑量。此外，此后應(yīng)定期評(píng)估血清睪酮濃度，血清t水平應(yīng)保持在350ng/dl至750ng/dl之間。研究發(fā)現(xiàn)，在藥理學(xué)高劑量下使用睪酮會(huì)導(dǎo)致精子產(chǎn)量減少，因?yàn)樗种屏舜傩韵偌に蒯尫偶に?gnrh)的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制了促黃體生成素(lh)的產(chǎn)生并減少了睪丸間質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)源性睪酮生產(chǎn)，導(dǎo)致睪丸內(nèi)睪酮濃度降低。抑制gnrh的產(chǎn)生也會(huì)抑制卵泡刺激素(fsh)的釋放，fsh調(diào)節(jié)塞爾托利氏細(xì)胞中的精子發(fā)生。精子發(fā)生，通過(guò)精液精子濃度評(píng)估，通常被用作評(píng)估男性避孕藥有效性的主要結(jié)果。當(dāng)精子濃度低于100萬(wàn)個(gè)精子/ml精液時(shí)，男性避孕方案被認(rèn)為能有效預(yù)防懷孕。參見(jiàn)contraceptive?efficacy?of?testosterone-inducedazoospermia?and?oligozoospermia?in?normal?men,world?health?organization?taskforce?on?methods?for?the?regulation?of?male?fertility,fertilsteril.,1996apr；65(4):821-9。

4、研究表明，每周肌肉注射200mg/周的庚酸睪酮(一種高藥理學(xué)劑量的睪酮酯)，持續(xù)12個(gè)月，被證明是一種非常有效的避孕方法，每100人每年的暴露量只有0.8次懷孕。

5、孕激素是合成孕激素，最常用于女性激素避孕，以及在激素替代治療中防止子宮內(nèi)膜增生不受雌激素抵抗。名為16-亞甲基17α-乙酰氧基-19-去甲孕-4-烯-3,20-二酮或醋酸烯諾孕酮的化合物是一種孕激素(也由商品名標(biāo)識(shí)，在本公開(kāi)中稱為nes)，其包含19-去甲孕酮衍生物，結(jié)構(gòu)接近生理激素孕酮。nes具有很強(qiáng)的抗排卵和孕激素特性，在高達(dá)治療水平的2000倍下不具有雄激素、雌激素或糖皮質(zhì)激素作用。鑒于其全身給藥時(shí)的高抗排卵效力，據(jù)信達(dá)到避孕效果僅需非常低劑量的nes，因此可用于各種非口服給藥系統(tǒng)。nes的非口服形式已被廣泛研究，包括透皮凝膠、植入物和用于女性避孕的陰道環(huán)。它已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)作為女性避孕的陰道系統(tǒng)，與雌激素聯(lián)合使用。

6、在男性中，研究表明，在t中添加孕激素會(huì)增加精子發(fā)生抑制的速度和程度。例如，mahabadi等人在“combined?transdermal?testosterone?gel?and?the?progestinnestorone?suppresses?serum?gonadotropins?in?men”(j.clin.endocrinol?metab.,july?2009,94(7),2313-2320)中公開(kāi)了在20天的治療過(guò)程中，將透皮nes凝膠(含6或8mg/天的nes)和t凝膠(10g/天的1％，含100mg/天的t)聯(lián)合使用，向體內(nèi)輸送600或800μg/天的nes和10mg/天的t(約10％的皮膚上使用的類固醇劑量被吸收)，在比單獨(dú)使用任何一種凝膠的男性中，將血清促性腺激素抑制到0.5iu/升或更低。然而，據(jù)報(bào)道，10％的受試者出現(xiàn)痤瘡，所有t(單獨(dú)或與nes聯(lián)合使用100mg/d)凝膠治療組的hdl膽固醇水平均低于單獨(dú)使用nes的組，這表明這種降低可能是由于t給藥引起的。在所有t凝膠治療組中，觀察到血清總t和游離t濃度存在較大的個(gè)體間差異，一些受試者的血清t水平高于正常范圍。mahabadi等人建議，可能需要較低劑量的t來(lái)避免高血清t水平和降低hdl膽固醇水平。mahabadi研究中的血清促性腺激素被用作精子發(fā)生抑制的替代標(biāo)志物，并且假設(shè)當(dāng)其為1.0iu/升或更低時(shí)，男性避孕方案被認(rèn)為對(duì)預(yù)防懷孕有效。

7、ilani等人后來(lái)在“a?new?combination?of?testosterone?and?nestoronetransdermal?gels?for?male?hormonal?contraception”(j.clin.endocrinol?metab.,october?2012,97(10),3476-3486)中公開(kāi)了每天聯(lián)合使用nes凝膠(含8或12mg/天的nes)和t凝膠(10g/天的1％，含100mg/天的t)至少20周，將800或1200μg/天的ne和10mg/天的t輸送到體內(nèi)(約10％的皮膚上使用的類固醇劑量被吸收)，在比單獨(dú)使用t凝膠的男性中，將精子濃度抑制到100萬(wàn)/ml或更低。受試者體內(nèi)和受試者之間的血清t水平存在很大差異。三名受試者的t濃度超過(guò)1800ng/dl的情況超過(guò)兩次。此外，痤瘡是最常見(jiàn)的不良事件，21％的受試者出現(xiàn)了痤瘡。

8、為了預(yù)測(cè)誰(shuí)會(huì)對(duì)nes/t凝膠激素避孕方法產(chǎn)生反應(yīng)，roth等人在“characteristics?associated?with?suppression?of?spermatogenesis?in?a?malehormonal?contraceptive?trial?using?testosterone?and?gels”(andrology,2013november,1(6),899-905)中分析了ilani論文中的研究數(shù)據(jù)。他們得出結(jié)論，血清濃度與精子發(fā)生抑制顯著相關(guān)，而血清t濃度則不相關(guān)。

9、anawalt等人在“combined?nestorone-testosterone?gel?suppresses?serumgonadotropins?to?concentrations?associated?with?effective?hormonalcontraception?in?men”(andrology,2019november,7(6),878-887)中進(jìn)一步指出，與每天使用含62.7mg?t的4.4ml凝膠相比，在28天的治療過(guò)程中每天使用5ml含有8.3mg?nes/62.5mg?t的凝膠的單一凝膠制劑可將更多男性的fsh和lh濃度抑制到≤1.0iu/l。盡管nes-t組的平均血清總t濃度(t?cavg)在整個(gè)治療期間保持在正常生理范圍內(nèi)(300-1000ng/dl)，但第2天后，最大血清總t含量(t?cmax)高于正常生理范圍。同樣，在anawalt的研究中，血清促性腺激素被用作精子發(fā)生抑制的替代標(biāo)志物。然而，anawalt沒(méi)有顯示任何關(guān)于8.3mgnes/62.5mg?t凝膠聯(lián)合抑制精子濃度的研究。

10、需要開(kāi)發(fā)一種安全、有效、可逆且便于應(yīng)用的男性避孕方法。這需要一種方法來(lái)找到一種配方，在減少精子數(shù)量的同時(shí)將睪酮水平維持在正常范圍內(nèi)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開(kāi)提供了一種用于男性避孕治療的單位劑量形式的透皮組合物，其包含約7mg至約12mg的16-亞甲基17α-乙酰氧基-19-去甲孕-4-烯-3,20-二酮、約60mg至約100mg的睪酮和藥學(xué)上可接受的賦形劑。

2、單位劑量形式的透皮組合物可以包含約8mg至約10mg的16-亞甲基17α-乙酰氧基-19-去甲孕-4-烯-3,20-二酮和約70mg至約85mg的睪酮。

3、單位劑量形式的透皮組合物可以包含約8mg至約8.5mg的16-亞甲基17α-乙酰氧基-19-去甲孕-4-烯-3,20-二酮和約73.5mg至約74.5mg的睪酮。

4、單位劑型的透皮組合物可以包含約8.3mg的16-亞甲基17α-乙酰氧基-19-去甲孕-4-烯-3,20-二酮和約73.8mg的睪酮。

5、單位劑量形式的透皮組合物可以是凝膠形式。

6、單位劑量形式的透皮組合物可以是包含c2至c4醇的水醇凝膠形式。

7、單位劑量形式的透皮組合物可以包含乙醇。

8、單位劑量形式的透皮組合物可以包含50％至85％wt/wt的c2至c4醇。

9、單位劑量形式的透皮組合物還可以包含滲透增強(qiáng)劑。

10、單位劑量形式的透皮組合物還可以包含滲透增強(qiáng)劑，即肉豆蔻酸異丙酯。

11、本公開(kāi)還提供了一種用于男性避孕治療的方法，包括將本文公開(kāi)的單位劑量形式的透皮組合物施用到男性體表。

12、單位劑量形式的透皮組合物可以每天施用到男性體表一次。

13、單位劑量形式的透皮組合物可以應(yīng)用于上臂或肩部的表面。