本發(fā)明屬于藥物制劑，具體提供一種氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，并進(jìn)一步公開其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、月經(jīng)過多(heavy?menstrual?bleeding，hmb)是指經(jīng)期超過7d和/或月經(jīng)量多于80ml的病理現(xiàn)象，是育齡期和圍絕經(jīng)期婦女的常見癥狀，在世界范圍內(nèi)約30％的育齡期婦女罹患有月經(jīng)過多。月經(jīng)過多是一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)問題，其病因包括功能失調(diào)性子宮出血及器質(zhì)性疾病，不僅可導(dǎo)致嚴(yán)重的貧血，還可影響患者社交活動(dòng)、性生活及心理健康，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。目前，臨床上約35％的月經(jīng)過多患者將最終選擇手術(shù)治療，然而在所有因月經(jīng)過多而選擇子宮切除的患者中，近50％的患者術(shù)后子宮標(biāo)本病理切片表現(xiàn)為正常。臨床上對(duì)這些找不到原因的月經(jīng)過多患者(除月經(jīng)過多外，雖經(jīng)細(xì)致檢查沒有發(fā)現(xiàn)任何內(nèi)分泌功能異常及器質(zhì)性病變)，均以特發(fā)性月經(jīng)過多給予概括。基于手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)并發(fā)癥，尤其是對(duì)于年輕生育要求或?qū)⒔^經(jīng)的婦女，手術(shù)并非最佳選擇，恰當(dāng)?shù)乃幬镏委熆擅黠@降低手術(shù)比例。

2、藥物治療具有無創(chuàng)、保留生育功能的優(yōu)勢(shì)，治療方法包括服用孕激素類藥物、抗纖溶藥物或非甾體類消炎藥等。其中，孕激素類藥物是目前治療月經(jīng)過多使用最多的藥物，研究也證實(shí)孕激素藥物可作為黃體期替代治療有效減少無排卵性月經(jīng)過多患者的月經(jīng)量，但對(duì)于排卵性月經(jīng)過多患者，孕激素類藥物僅對(duì)20％的患者有效。在歐洲等國，氨甲環(huán)酸已作為特發(fā)性(原因不明的)月經(jīng)過多患者、近期有生育要求或不愿意選擇激素治療的月經(jīng)過多患者的一線藥物。

3、氨甲環(huán)酸(tranexamic?acid，txa)是一種人工合成抗纖溶藥物，可抑制纖維蛋白降解，從而發(fā)揮止血作用。氨甲環(huán)酸的作用機(jī)理是在氨甲環(huán)酸的存在下，纖維蛋白的纖溶酶的賴氨酸受體結(jié)合位點(diǎn)被氨甲環(huán)酸占據(jù)，阻止了與纖維蛋白單體的結(jié)合，從而穩(wěn)定了纖維蛋白的基質(zhì)結(jié)構(gòu)。氨甲環(huán)酸用于治療hmb和改善與月經(jīng)大出血相關(guān)的癥狀，在臨床上廣泛應(yīng)用于各種出血狀況，包括月經(jīng)過多、外傷性出血、擇期剖宮產(chǎn)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、冠狀動(dòng)脈手術(shù)、脊柱畸形手術(shù)、正頜手術(shù)、經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)、動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血等。研究表明，患有月經(jīng)過多的女性通常口服650毫克氨甲環(huán)酸片劑，每天服用3次，每日總劑量為3.9g。然而，這種治療會(huì)引起胃腸道的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉和痙攣。據(jù)研究，這些胃腸道不良反應(yīng)是由于大劑量的氨甲環(huán)酸和/或給藥后氨甲環(huán)酸快速釋放到胃中導(dǎo)致的。

4、目前，氨甲環(huán)酸在國內(nèi)上市劑型主要有普通片劑、膠囊、注射用粉針、注射劑，用于一般性止血。如中國專利cn102525878a公開了一種氨甲環(huán)酸緩釋固體組合物，以氨甲環(huán)酸為原料，加入適當(dāng)比例的親水凝膠緩釋骨架材料，由此制得的制劑能夠在3h內(nèi)達(dá)到零級(jí)釋放，維持穩(wěn)定的血藥濃度，但是，其在固體組合物中的比例為7％-20％，且體外釋放速度太快，釋放時(shí)間太短。如專利cn104414991公開了一種氨甲環(huán)酸緩釋制劑，采用將氨甲環(huán)酸和不溶性緩釋骨架材料進(jìn)行制粒后壓片或粉末直接壓片制備而成的固體制劑，制得的片劑能夠在3h內(nèi)達(dá)到緩慢釋放的效果，依然存在體外釋放速度太快、釋放時(shí)間太短的問題。如美國專利us2010143468a1公開了一種包含氨甲環(huán)酸和緩釋材料的調(diào)釋口服劑型，該調(diào)釋材料可以是加入包衣材料中的輔料，也可以是加入片芯的控釋材料，例如形成凝膠或可水合的聚合物等，該方案中的氨甲環(huán)酸體外釋放情況為45分鐘體外累積釋放約70％，120分鐘累積釋放約100％，該劑型適合每天給藥兩次或三次，減少了藥物的副作用，提高了給藥的安全性，但依然存在體外釋放速度太快、釋放時(shí)間太短，以及3次的給藥次數(shù)略多的問題。如美國專利us20120135079a1公開了一種新的氨甲環(huán)酸劑型，包含氨甲環(huán)酸和釋放控制材料組成的片芯以及不溶于水但可溶于ph低于5且優(yōu)選ph低于4的水介質(zhì)中的包衣劑組成的包衣層，利用包衣材料的ph依賴性限制了氨甲環(huán)酸的釋放，使得氨甲環(huán)酸在口腔中最小限度地釋放，從而克服苦味，并且包衣材料不溶于水但可溶于ph低于5且優(yōu)選ph低于4的環(huán)境中，控制氨甲環(huán)酸在患者的胃和胃腸道的上部提供了活性的治療性釋放，改善了普通片劑在胃中快速釋放的問題，但是該產(chǎn)品只是控制藥物在ph低于5的環(huán)境下開始釋放，并沒有十分突出的緩釋效果，其ph1.2的鹽酸溶出介質(zhì)中及腸液生物溶出介質(zhì)中150min體外累積釋放不低于95％，同樣釋放時(shí)間太短且給藥次數(shù)太多。如專利us20090214644a1公開了一種包括氨甲環(huán)酸和一種緩釋材料的緩釋口服劑型或氨甲環(huán)酸和一種遲釋材料的遲釋口服劑型，該產(chǎn)品適合每天給藥兩到三次，其制劑在ph1.2的體外溶出介質(zhì)中2h累積釋放低于10％，隨后在ph6.8的溶出介質(zhì)中45分鐘累積釋放大于90％，可以影響其在維持或改善氨甲環(huán)酸的治療效果的同時(shí)最小化或消除患者口服氨甲環(huán)酸治療時(shí)的不良胃腸道副作用，但是，該制劑并不具有緩釋效果且藥物釋放速度太快、給藥次數(shù)多。

5、綜上，傳統(tǒng)的氨甲環(huán)酸緩控釋固體制劑大多存在釋放速度過快、有效時(shí)長(zhǎng)短的問題，這與氨甲環(huán)酸易溶于水且親水性極強(qiáng)的性質(zhì)有關(guān)，因此，如何控制其釋藥速度，且降低胃腸道不良反應(yīng)，使其在經(jīng)期維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度成為該藥制劑方面的難點(diǎn)。

6、口服緩、控釋制劑是通過控制藥物釋放速度以達(dá)到理想治療效果的一類口服釋藥系統(tǒng)。滲透泵片主要以滲透壓為釋藥動(dòng)力、以零級(jí)釋藥動(dòng)力學(xué)為特征的體系，其可以延長(zhǎng)給藥時(shí)間、減少給藥次數(shù)，且在一定的時(shí)間內(nèi)釋放速率恒定、減少血藥濃度峰谷，從而有效減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生的頻率和程度；且釋藥受體內(nèi)條件(如ph值、胃腸蠕動(dòng)等)影響小，體內(nèi)外相關(guān)性好，極大地提高了藥物的安全性和有效性。所以，為達(dá)到減少服藥次數(shù)、減小血藥濃度波動(dòng)以及降低副作用的目的，本領(lǐng)域期待結(jié)合氨甲環(huán)酸的特性開發(fā)日服1-2次的氨甲環(huán)酸滲透泵控釋片，以提高患者的用藥依從性。但是，同樣受限于氨甲環(huán)酸易溶于水且親水性極強(qiáng)的特性，并且氨甲環(huán)酸每次給藥劑量大，因此，如何在大劑量給藥的前提下，控制其釋藥速度，使其在經(jīng)期維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度成為該類藥物制劑的難點(diǎn)，而使用滲透泵控釋體系控制氨甲環(huán)酸的釋放速度，難度比較高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，以解決現(xiàn)有技術(shù)中傳統(tǒng)氨甲環(huán)酸緩釋制劑存在給藥次數(shù)多、給藥劑量大，以及在胃中快速釋放導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)大的問題；

2、本發(fā)明所要解決的第二個(gè)技術(shù)問題在于提供上述氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑的制備方法及應(yīng)用。

3、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所述的一種氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，所述控釋片劑包括片芯以及含有釋藥孔的不溶性半透包衣膜；其中，

4、所述片芯以其總量計(jì)，包括如下質(zhì)量含量的原輔料成分：氨甲環(huán)酸60-90wt％、促滲劑2-30wt％、釋放調(diào)節(jié)劑2-30wt％、潤(rùn)滑劑0.1-3wt％、潤(rùn)濕劑0.1-4wt％；

5、所述不溶性半透包衣膜以其總量計(jì)，包括如下質(zhì)量含量的原輔料成分：半透性成膜材料90-100wt％、致孔劑0-10wt％、增塑劑0-10wt％。

6、優(yōu)選的，所述的氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，所述片芯以其總量計(jì)，包括如下質(zhì)量含量的原輔料成分：氨甲環(huán)酸70-85wt％、促滲劑7-22wt％、釋放調(diào)節(jié)劑3-15wt％、潤(rùn)滑劑1-2wt％、潤(rùn)濕劑1-2wt％。

7、優(yōu)選的，所述的氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，所述片芯以其總量計(jì)，包括如下質(zhì)量含量的原輔料成分：氨甲環(huán)酸71.94-84.03wt％、促滲劑7.46-21.58wt％、釋放調(diào)節(jié)劑3.60-14.93wt％、潤(rùn)滑劑1.44-1.68wt％、潤(rùn)濕劑1.44-1.68wt％。

8、優(yōu)選的，所述的氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，所述不溶性半透包衣膜以其總量計(jì)，包括如下質(zhì)量含量的原輔料成分：半透性成膜材料95-100wt％、致孔劑0-5wt％、增塑劑0-5wt％。

9、優(yōu)選的，所述的氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，所述不溶性半透包衣膜以其總量計(jì)，包括如下質(zhì)量含量的原輔料成分：半透性成膜材料100wt％。

10、具體的，所述的氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，所述片芯中，所述釋放調(diào)節(jié)劑包括羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、聚氧乙烯、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉或瓜爾膠中的一種或幾種的混合物。

11、具體的，所述的氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，所述片芯中，所述促滲劑包括氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、蔗糖、乳糖、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、d-甘露醇、尿素、琥珀酸鎂、山梨醇或酒石酸中的一種或幾種的混合物；優(yōu)選的，所述促滲劑包括氯化鈉、葡萄糖、甘露醇或乳糖中的一種或幾種的混合物。

12、具體的，所述的氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，所述片芯中，所述潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酰富馬酸鈉或月桂醇硫酸鎂中的一種或幾種的混合物。

13、具體的，所述的氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，所述片芯中，所述潤(rùn)濕劑包括聚乙烯吡咯烷酮和/乙醇；優(yōu)選的，所述潤(rùn)濕劑包括pvp?k30水溶液、pvp?k30的乙醇溶液或無水乙醇。

14、具體的，所述的氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，所述不溶性半透包衣膜中，所述半透性成膜材料包括醋酸纖維素、乙基纖維素或丙烯酸樹脂中的一種或幾種的混合物。

15、具體的，所述的氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，所述不溶性半透包衣膜中，所述致孔劑包括羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、丙二醇、水溶性無機(jī)鹽或聚乙烯吡咯酮中的一種或幾種的混合物。

16、具體的，所述的氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，所述不溶性半透包衣膜中，所述增塑劑包括甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、蓖麻油、乙酰單甘油酸酯或鄰苯二甲酸酯類中的一種或幾種的混合物。

17、優(yōu)選的，所述的氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑：

18、所述片芯以其總量計(jì)，包括如下質(zhì)量含量的原輔料成分：氨甲環(huán)酸71.94-84.03wt％、氯化鈉7.46-21.58wt％、聚乙烯吡咯烷酮3.60-14.93wt％、硬脂酸鎂1.44-1.68wt％、潤(rùn)濕劑1.44-1.68wt％；其中，所述潤(rùn)濕劑為選定量的聚乙烯吡咯烷酮配制的水溶液；

19、所述不溶性半透包衣膜以其總量計(jì)，包括如下質(zhì)量含量的原輔料成分：乙基纖維素100wt％。

20、作為優(yōu)選的方案，所述的氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，每片所述氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑中：

21、所述片芯包括：氨甲環(huán)酸100mg、pvp?k3050mg、氯化鈉50mg、硬脂酸鎂10mg、5％pvpk30水溶液0.2ml；

22、所述不溶性半透包衣膜包括乙基纖維素，所述不溶性半透包衣膜的增重為10-20wt％。

23、具體的，所述的氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，所述不溶性半透包衣膜與所述片芯的質(zhì)量比為5-20：100，即控制所述包衣增重為5-20％。

24、優(yōu)選的，所述的氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，所述不溶性半透包衣膜與所述片芯的質(zhì)量比為10-20：100，即控制所述包衣增重為10-20％。

25、具體的，所述的氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，所述釋藥孔分布于所述不溶性半透包衣膜的兩側(cè)表面；

26、優(yōu)選的，所述釋藥孔的孔徑為0.4mm-1.2mm。

27、具體的，所述的氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，所述滲透泵型控釋片劑為氨甲環(huán)酸單層滲透泵片制劑；

28、所述控釋片劑中，氨甲環(huán)酸12h累積釋放百分?jǐn)?shù)為50-90％，24h藥物累積釋放百分?jǐn)?shù)為80-100％，12小時(shí)內(nèi)可維持零級(jí)釋放且無釋放時(shí)滯，保證藥物能夠快速起效同時(shí)維持體內(nèi)平穩(wěn)的血藥濃度，降低毒副作用。

29、本發(fā)明還公開了一種制備所述氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，其特征在于，包括如下步驟：

30、(1)取選定量的所述氨甲環(huán)酸、促滲劑、釋放調(diào)節(jié)劑混合，加入所述潤(rùn)濕劑制成軟材，過篩制粒并干燥，繼續(xù)加入所述潤(rùn)滑劑混勻，經(jīng)壓制得到單層滲透泵片芯；

31、(2)取選定量的所述半透性成膜材料、致孔劑和增塑劑，加水混合形成包衣液；

32、(3)利用所述包衣液對(duì)所述片芯進(jìn)行包衣處理，得到所需包衣片劑，并在所述包衣片劑的雙側(cè)成型所需釋藥孔，即得。

33、具體的，所述步驟(2)中，控制所述包衣液的濃度為5-30wt％。

34、具體的，作為可以實(shí)施的方式，所述包衣液的制備方法包括：稱取處方量的半透性成膜材料和致孔劑，分別溶解于處方量的丙酮和純化水中，二者混合均勻形成所需濃度的包衣液，或者，稱取處方量的半透膜包衣材料混懸液、致孔劑和增塑劑，加入處方量的純化水將其稀釋到適宜包衣的濃度。

35、具體的，所述步驟(3)中，還包括將所述包衣片劑進(jìn)行老化處理的步驟；

36、優(yōu)選的，所述老化處理步驟的溫度為30-50℃，老化處理時(shí)間10-15h；

37、優(yōu)選的，所述步驟(3)中，所述釋藥孔成型于所述包衣片劑雙側(cè)圓心位置處。

38、本發(fā)明還公開了所述氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑用于制備治療月經(jīng)過多尤其是特發(fā)性月經(jīng)過多的藥物的用途。

39、本發(fā)明所述氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，包括片芯以及含有釋藥孔的不溶性半透包衣膜；其中，所述片芯采用選定成分的釋放調(diào)節(jié)劑、促滲劑和潤(rùn)滑劑，所述不溶性半透包衣膜采用選定成分的半透性高分子成膜材料以及致孔劑和增塑劑，形成所需滲透泵控釋體系。本發(fā)明所述氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，為氨甲環(huán)酸單層滲透泵片制劑，是通過控制藥物釋放速度以達(dá)到理想治療效果的一類口服釋藥系統(tǒng)。所述滲透泵型控釋片劑主要以滲透壓為釋藥動(dòng)力、以零級(jí)釋藥動(dòng)力學(xué)為特征、可有效延長(zhǎng)給藥時(shí)間、減少給藥次數(shù)，并在一定的時(shí)間內(nèi)釋放速率恒定、減少血藥濃度峰谷、從而減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生的頻率和程度，尤其所述片劑的釋藥受體內(nèi)條件(如ph值、胃腸蠕動(dòng)等)影響較小，體內(nèi)外相關(guān)性好，極大地提高了藥物的安全性和有效性。本發(fā)明所述氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，有效解決了傳統(tǒng)緩釋劑型給藥次數(shù)多、給藥劑量大，以及制劑在胃中快速釋放導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)大的技術(shù)難題。

40、作為優(yōu)選的方案，本發(fā)明所述氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，所用的包衣材料為乙基纖維素水分散體混懸液，其溶劑為純化水，避免了有機(jī)溶劑丙酮的使用，避免了丙酮為易燃易制毒有機(jī)溶劑，有特殊性辛辣氣味，在使用時(shí)易揮發(fā)且對(duì)包衣設(shè)備的要求更高、成本更高，以及對(duì)環(huán)境有污染而需要專門的氣體處理裝置的問題。本發(fā)明所述滲透泵型控釋片劑使用的乙基纖維素水分散體混懸液，只需要最簡(jiǎn)單的包衣裝置即可，并且其不易揮發(fā)，減少了使用過程中包衣液的損耗。

41、本發(fā)明所述氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，可穩(wěn)定恒速地釋放，該制劑12h累積釋放百分含量達(dá)到50-90％，24h藥物累積釋放百分?jǐn)?shù)可達(dá)到90-100％，且只需日服一次劑量，與普通片相比，該氨甲環(huán)酸滲透泵控釋片在動(dòng)物體內(nèi)的相對(duì)生物利用度在80％-120％之間，cmax降低，tmax延長(zhǎng)，auc接近，具有明顯的緩釋效果。本發(fā)明所述氨甲環(huán)酸的滲透泵型控釋片劑，其半透膜內(nèi)外滲透壓差為該制劑主要釋藥動(dòng)力，藥物在12小時(shí)內(nèi)可維持零級(jí)釋放且無釋放時(shí)滯，保證藥物能夠快速起效同時(shí)維持體內(nèi)平穩(wěn)的血藥濃度，延長(zhǎng)藥物的有效時(shí)長(zhǎng)，降低毒副作用；尤其是該滲透泵型控釋片劑前兩小時(shí)藥物體外釋放程度低于20％，表明該制劑在胃中釋放緩慢，減少胃腸道不良反應(yīng)，該制劑釋藥行為不受胃腸道蠕動(dòng)、ph、胃排空時(shí)間等生理因素影響，對(duì)胃腸的不良反應(yīng)較低，具有良好的控釋效果，因此具有良好的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。