本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種三黃腸溶給藥組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
三黃片處方來(lái)源于《金匱要略》的“瀉心湯”，原方中有大黃、黃芩、黃連三味中藥。功能主治：清熱解毒，瀉火通便。1997年收載于部頒標(biāo)準(zhǔn)，2000年起收載于歷版《中華人民共和國(guó)藥典》，劑型為糖衣或薄膜衣片。制備工藝為：處方量大黃的1/2粉碎，另1/2用30％的乙醇回流提取，濃縮得稠膏，然后加入大黃細(xì)粉、黃芩浸膏細(xì)粉和小檗堿混合，加適量的輔料，壓片、包衣。
黃芩主要成分是黃芩苷，對(duì)上呼吸道感染、肺炎、急性扁桃體炎等有效。小檗堿具有抗菌作用，清熱解毒效果明顯。大黃在三黃片中的藥效為清熱解毒、瀉下焦火，起瀉下作用的主要是蒽醌類成分，包括結(jié)合蒽醌和游離蒽醌，結(jié)合蒽醌類成分為游離蒽醌連接β-糖苷鍵結(jié)合糖，作用部位主要在大腸，口服之后不被上消化道的α-糖苷鍵酶水解，當(dāng)其進(jìn)入大腸后被腸內(nèi)β-糖苷鍵酶水解，釋放出游離蒽醌而發(fā)揮瀉下作用，糖具有轉(zhuǎn)運(yùn)苷元到作用部位-大腸的功能，游離蒽醌是結(jié)合蒽醌在體內(nèi)產(chǎn)生瀉下作用的最終物質(zhì)?？诜祯悶a藥時(shí)，必須到達(dá)大腸才能顯效，但在游離蒽醌到達(dá)大腸之前，絕大多數(shù)已被吸收或破壞，所以起到的致瀉作用很弱。提取精制大黃總蒽醌的過(guò)程中，經(jīng)過(guò)熱、酸條件，蒽醌苷被水解成苷元，這是迄今為止歷版《中國(guó)藥典》上含大黃制劑處方中的大黃均是部分或全部以藥材原粉投料的主要原因，也是中醫(yī)臨床上煎藥要求大黃后下的原因。
大黃蒽醌類、黃芩苷、小檗堿都是水不易溶的成分，體內(nèi)吸收差，生物利用度低。
由于制備工藝的原因，市場(chǎng)上銷售的三黃片質(zhì)量不穩(wěn)定，對(duì)市售三黃片的質(zhì)量進(jìn)行研究，雖不同廠家產(chǎn)品的幾種有效成分的含量均合格(尤立華，葉萌，趙希賢，等.不同廠家三黃片有效成分的比較[j].首都醫(yī)藥，2013，20(4)：54-55.)，但是對(duì)其進(jìn)行溶出度等考察，發(fā)現(xiàn)不同廠家差別明顯。對(duì)四個(gè)廠家的十批產(chǎn)品進(jìn)行累計(jì)溶出百分率和崩解時(shí)限的測(cè)定，結(jié)果t50最快與最慢相差2.3倍，崩解時(shí)限最快與最慢相差2.4倍(傅乃華，趙作連，馮莉.三黃片的溶出度研究.西北藥學(xué)雜志，1995，10(5):221-222.)。采用指紋圖譜研究10個(gè)不同廠家產(chǎn)品，通過(guò)聚類分析及相似度計(jì)算，不同廠家產(chǎn)品的相似度差別明顯(張艷菊，吳清，倪健，等.不同廠家三黃片hplc指紋圖譜的比較[j].世界科學(xué)技術(shù)(中醫(yī)藥現(xiàn)代化)，2012，14(3)：1656-1662.)；不同廠家產(chǎn)品中黃芩苷、鹽酸小檗堿的溶出度存在顯著差異(張艷菊，王曉玲.不同廠家三黃片中黃芩苷、鹽酸小檗堿的溶出度[j].安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，29(6)：62-66；陳曉蘭，石晉枝，張永萍，等.不同廠家三黃片中鹽酸小檗堿溶出度的比較[j].中國(guó)藥業(yè)，2013，22(22)：30-32.)；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)不同廠家產(chǎn)品中大黃素和大黃酚的溶出曲線差別明顯(張艷菊，吳清，倪健，等.不同廠家三黃片中大黃素、大黃酚的溶出度[j].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18(9)：104-108.)；以上研究結(jié)果表明三黃片質(zhì)量不穩(wěn)定。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種三黃腸溶給藥組合物及其制備方法，所述三黃腸溶給藥組合物在輔料中加入了葡萄糖，葡萄糖能夠增加黃芩苷的吸收量，并減少體內(nèi)外排或者消除速度，從而能夠明顯增加藥物的吸收，另外所述三黃腸溶給藥組合物使用腸溶包衣材料對(duì)顆粒原料進(jìn)行包裹，制成腸溶顆粒，通過(guò)胃能夠減少破壞，增加到達(dá)結(jié)腸的大黃結(jié)合蒽醌的量，增加藥效；同時(shí)小檗堿具有抗菌作用，治療腸炎效果較好，制成腸溶顆粒，更有利于藥效的發(fā)揮；將上述三種藥物均在腸中釋放，不僅可以增加大黃的藥效，還可以增加黃芩苷和小檗堿的藥效。
本發(fā)明的目的是提供一種三黃腸溶給藥組合物。
本發(fā)明的目的之二是提供一種所述三黃腸溶給藥組合物的制備方法。
根據(jù)本發(fā)明的三黃腸溶給藥組合物，所述三黃腸溶給藥組合物包括顆粒原料和腸溶包衣材料：
其中，所述顆粒原料按重量比例包括19-23份的黃芩苷、290-310份的大黃和4-6份的小檗堿，所述顆粒輔料包括20-44份的葡萄糖和2-6份的粘合劑；
所述腸溶包衣材料的重量為所述顆粒原料重量的3-30％；
所述腸溶包衣材料能夠在ph值≥5.0時(shí)溶解。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的三黃腸溶給藥組合物，在輔料中加入了葡萄糖，葡萄糖能夠增加黃芩苷的吸收量，并減少體內(nèi)外排或者消除速度，從而能夠明顯增加藥物的吸收，另外所述三黃腸溶給藥組合物使用腸溶包衣材料對(duì)顆粒原料進(jìn)行包裹，制成腸溶藥物，通過(guò)胃能夠減少破壞，增加到達(dá)結(jié)腸的大黃結(jié)合蒽醌的量，增加藥效；同時(shí)小檗堿具有抗菌作用，治療腸炎效果較好，制成腸溶顆粒，更有利于藥效的發(fā)揮；將上述三種藥物均在腸中釋放，不僅可以增加大黃的藥效，還可以增加黃芩苷和小檗堿的藥效。
根據(jù)本發(fā)明的三黃腸溶給藥組合物，其中，所述顆粒原料按重量比例包括20-22份的黃芩苷、295-305份的大黃和4-5份的小檗堿以及顆粒輔料；所述顆粒輔料包括21-43份的葡萄糖和2-5份的粘合劑。
根據(jù)本發(fā)明的三黃腸溶給藥組合物，其中，所述顆粒原料按重量比例包括21份的黃芩苷、300份的大黃和5份的小檗堿以及顆粒輔料；所述顆粒輔料包括21-42份的葡萄糖和3份的粘合劑。
根據(jù)本發(fā)明的三黃腸溶給藥組合物，其中，所述大黃為大黃藥材或者大黃藥材提取物，大黃藥材提取物制備方法是將大黃加入乙醇溶液中提取，得到乙醇提取液，減壓噴霧干燥所述乙醇提取液得到大黃提取物。
根據(jù)本發(fā)明的三黃腸溶給藥組合物，其中，所述粘合劑為羥丙基甲基纖維素、淀粉、乙醇或水。
根據(jù)本發(fā)明的三黃腸溶給藥組合物，其中，所述顆粒輔料還包括10-50份的填充劑和/或10-30份的崩解劑。
根據(jù)本發(fā)明的三黃腸溶給藥組合物，其中，所述填充劑為微晶纖維素、聚乙二醇類、乳糖或淀粉；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙基纖維素。
根據(jù)本發(fā)明的三黃腸溶給藥組合物，其中，所述腸溶包衣材料包括聚丙烯酸樹(shù)脂類包衣材料、抗粘劑和增塑劑。其中聚丙烯酸樹(shù)脂類包衣材料如：eudragitl100-55、l30d-55、l100或s100。
舉例來(lái)說(shuō)，所述的eudragitl100-55是由甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯按照重量比50:50進(jìn)行共聚得到的，它可用作片劑、丸劑藥物的腸溶性包衣材料，也可用于緩釋制劑中的骨架材料，使用這種材料制成的包衣膜能被ph5.5以上的溶液溶解釋放。
根據(jù)本發(fā)明的黃芩苷腸溶給藥組合物，其中，所述的抗粘劑為硬脂酸鎂或滑石粉，所述的增塑劑為甘油、丙二醇、檸檬酸三乙酯或聚乙二醇6000。
根據(jù)本發(fā)明的三黃腸溶給藥組合物，其中，所述腸溶包衣材料還包括著色劑和/或避光劑。
根據(jù)本發(fā)明的黃芩苷腸溶給藥組合物，其中，所述的著色劑為食用色素；所述的避光劑為二氧化鈦。
根據(jù)本發(fā)明的三黃腸溶給藥組合物，其中，所述抗粘劑和增塑劑的重量均為所述聚丙烯酸樹(shù)脂類包衣材料重量的20-50％，所述著色劑和避光劑均為所述聚丙烯酸樹(shù)脂類包衣材料重量的1-2％。
當(dāng)然，填充劑、崩解劑、粘合劑和腸溶包衣材料不限于上述幾種，本領(lǐng)域技術(shù)人員在本申請(qǐng)公開(kāi)的技術(shù)方案的指引下，能夠輕易從現(xiàn)有材料中選取其他藥物輔料，在此就不再贅述。
根據(jù)本發(fā)明的三黃腸溶給藥組合物的制備方法，包括以下步驟：
a、將黃芩苷、大黃和小檗堿以及顆粒輔料按比例混合均勻，得到混合料；
b、將步驟a制得的混合料制成顆粒劑或微丸劑；
c、使用所述腸溶包衣材料對(duì)步驟b制得的顆粒劑或微丸劑進(jìn)行包衣處理，得到黃芩苷腸溶給藥組合物。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法，其中，步驟b中，使用制粒機(jī)進(jìn)行制粒，使用擠出-滾圓法制備微丸劑；制粒后得到的顆粒劑的粒徑為5-2000μm，優(yōu)選的為10-1000μm，更優(yōu)選的為20-500μm。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法，步驟c中，使用鍋包衣法或流化床包衣法對(duì)所述顆粒劑或微丸劑進(jìn)行包衣處理。
本發(fā)明的有益效果為
1、葡萄糖是無(wú)色結(jié)晶或白色結(jié)晶性或顆粒性粉末，它是一種多羥基醛。口服吸收迅速，進(jìn)入人體被組織利用，可以作為強(qiáng)有力的快速能量補(bǔ)充。葡萄糖是活細(xì)胞的能量來(lái)源和新陳代謝中間產(chǎn)物，即生物的主要供能物質(zhì)。所述三黃腸溶給藥組合物在輔料中加入了葡萄糖，葡萄糖能夠增加黃芩苷的吸收量，并減少體內(nèi)外排或者消除速度，從而能夠明顯增加藥物的吸收，另外所述三黃腸溶給藥組合物使用腸溶包衣材料對(duì)顆粒原料進(jìn)行包裹，制成腸溶藥物，通過(guò)胃能夠減少破壞，增加到達(dá)結(jié)腸的大黃結(jié)合蒽醌的量，增加藥效；同時(shí)小檗堿具有抗菌作用，治療腸炎效果較好，制成腸溶顆粒，更有利于藥效的發(fā)揮；將上述三種藥物均在腸中釋放，不僅可以增加大黃的藥效，還可以增加黃芩苷和小檗堿的藥效。
2、所述制備方法操作簡(jiǎn)單，能夠方便地制備得到所述三黃腸溶給藥組合物。
具體實(shí)施方式
為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)的描述。顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下所得到的所有其它實(shí)施方式，都屬于本發(fā)明所保護(hù)的范圍。
實(shí)施例1
本實(shí)施例為所述三黃腸溶給藥組合物及其制備方法。
一種三黃腸溶給藥組合物，包括顆粒原料和腸溶包衣材料：
其中，所述顆粒原料按重量比例包括19g的黃芩苷、310g的大黃和4g的小檗堿，所述顆粒輔料包括44g的葡萄糖和2g的粘合劑羥丙基甲基纖維素；所述腸溶包衣材料包括50g的聚丙烯酸樹(shù)脂類包衣材料eudragitl100-55、10g的抗粘劑硬脂酸鎂和25g的增塑劑甘油。
所述制備方法包括以下步驟：
a、將黃芩苷、大黃和小檗堿以及顆粒輔料按比例混合均勻，得到混合料；
b、將步驟a制得的混合料使用制粒機(jī)進(jìn)行制粒，制粒后得到的顆粒劑的粒徑為5μm；
c、使用所述腸溶包衣材料對(duì)步驟b制得的顆粒劑進(jìn)行包衣處理，得到三黃腸溶給藥組合物。
實(shí)施例2
本實(shí)施例為所述三黃腸溶給藥組合物及其制備方法。
一種三黃腸溶給藥組合物，包括顆粒原料和腸溶包衣材料：
其中，所述顆粒原料按重量比例包括23g的黃芩苷、290g的大黃和6g的小檗堿，所述顆粒輔料包括20g的葡萄糖、6g的粘合劑淀粉和10g的填充劑微晶纖維素；所述腸溶包衣材料包括11g的聚丙烯酸樹(shù)脂類包衣材料l30d-55、5g的抗粘劑滑石粉、2.5g的增塑劑丙二醇和0.2g的著色劑食用色素。
所述制備方法包括以下步驟：
a、將黃芩苷、大黃和小檗堿以及顆粒輔料按比例混合均勻，得到混合料；
b、將步驟a制得的混合料使用制粒機(jī)進(jìn)行制粒，制粒后得到的顆粒劑的粒徑為2000μm；
c、使用所述腸溶包衣材料對(duì)步驟b制得的顆粒劑進(jìn)行包衣處理，得到三黃腸溶給藥組合物。
實(shí)施例3
本實(shí)施例為所述三黃腸溶給藥組合物及其制備方法。
一種三黃腸溶給藥組合物，包括顆粒原料和腸溶包衣材料：
其中，所述顆粒原料按重量比例包括20g的黃芩苷、305g的大黃和4g的小檗堿，所述顆粒輔料包括43g的葡萄糖、2g的粘合劑乙醇和50g的填充劑聚乙二醇類；所述腸溶包衣材料包括70g的聚丙烯酸樹(shù)脂類包衣材料l100、20g的抗粘劑硬脂酸鎂、28g的增塑劑檸檬酸三乙酯和0.7g的著色劑食用色素。
所述制備方法包括以下步驟：
a、將黃芩苷、大黃和小檗堿以及顆粒輔料按比例混合均勻，得到混合料；
b、將步驟a制得的混合料使用制粒機(jī)進(jìn)行制粒，制粒后得到的顆粒劑的粒徑為10μm；
c、使用所述腸溶包衣材料對(duì)步驟b制得的顆粒劑進(jìn)行包衣處理，得到三黃腸溶給藥組合物。
實(shí)施例4
本實(shí)施例為所述三黃腸溶給藥組合物及其制備方法。
一種三黃腸溶給藥組合物，包括顆粒原料和腸溶包衣材料：
其中，所述顆粒原料按重量比例包括22g的黃芩苷、295g的大黃和5g的小檗堿，所述顆粒輔料包括42g的葡萄糖、5g的粘合劑水和30g的填充劑乳糖；所述腸溶包衣材料包括60g的聚丙烯酸樹(shù)脂類包衣材料s100、15g的抗粘劑滑石粉、20g的增塑劑聚乙二醇6000、0.9g的著色劑食用色素和0.6g的避光劑二氧化鈦。
所述制備方法包括以下步驟：
a、將黃芩苷、大黃和小檗堿以及顆粒輔料按比例混合均勻，得到混合料；
b、將步驟a制得的混合料使用制粒機(jī)進(jìn)行制粒，制粒后得到的顆粒劑的粒徑為1000μm；
c、使用所述腸溶包衣材料對(duì)步驟b制得的顆粒劑進(jìn)行包衣處理，得到三黃腸溶給藥組合物。
實(shí)施例5
本實(shí)施例為所述三黃腸溶給藥組合物及其制備方法。
一種三黃腸溶給藥組合物，包括顆粒原料和腸溶包衣材料：
其中，所述顆粒原料按重量比例包括21g的黃芩苷、300g的大黃和5g的小檗堿，所述顆粒輔料包括21g的葡萄糖、3g的粘合劑羥丙基甲基纖維素、20g的填充劑淀粉和20g的崩解劑羧甲基淀粉鈉；所述腸溶包衣材料包括45g的聚丙烯酸樹(shù)脂類包衣材料eudragitl100-55、22g的抗粘劑硬脂酸鎂、16g的增塑劑甘油和0.9g的避光劑二氧化鈦。
所述制備方法包括以下步驟：
a、將黃芩苷、大黃和小檗堿以及顆粒輔料按比例混合均勻，得到混合料；
b、將步驟a制得的混合料使用制粒機(jī)進(jìn)行制粒，制粒后得到的顆粒劑的粒徑為20μm；
c、使用所述腸溶包衣材料對(duì)步驟b制得的顆粒劑進(jìn)行包衣處理，得到三黃腸溶給藥組合物。
實(shí)施例6
本實(shí)施例為所述三黃腸溶給藥組合物及其制備方法。
一種三黃腸溶給藥組合物，包括顆粒原料和腸溶包衣材料：
其中，所述顆粒原料按重量比例包括23g的黃芩苷、305g的大黃和5g的小檗堿，所述顆粒輔料包括30g的葡萄糖、3g的粘合劑丙二醇和10g的崩解劑低取代羥丙基纖維素；所述腸溶包衣材料包括50g的聚丙烯酸樹(shù)脂類包衣材料l30d-55、17g的抗粘劑滑石粉和23g的增塑劑檸檬酸三乙酯和0.5g的避光劑二氧化鈦。
所述制備方法包括以下步驟：
a、將黃芩苷、大黃和小檗堿以及顆粒輔料按比例混合均勻，得到混合料；
b、將步驟a制得的混合料使用制粒機(jī)進(jìn)行制粒，制粒后得到的顆粒劑的粒徑為500μm；
c、使用所述腸溶包衣材料對(duì)步驟b制得的顆粒劑進(jìn)行包衣處理，得到三黃腸溶給藥組合物。
實(shí)施例7
本實(shí)施例為所述三黃腸溶給藥組合物及其制備方法。
一種三黃腸溶給藥組合物，包括顆粒原料和腸溶包衣材料：
其中，所述顆粒原料按重量比例包括21g的黃芩苷、296g的大黃和4g的小檗堿，所述顆粒輔料包括32g的葡萄糖、5g的粘合劑乙醇和30g的崩解劑低取代羥丙基纖維素；所述腸溶包衣材料包括8g的聚丙烯酸樹(shù)脂類包衣材料l100、2g的抗粘劑硬脂酸鎂、4g的增塑劑聚乙二醇6000、0.08g的著色劑食用色素和0.1g的避光劑二氧化鈦。
所述制備方法包括以下步驟：
a、將黃芩苷、大黃和小檗堿以及顆粒輔料按比例混合均勻，得到混合料；
b、將步驟a制得的混合料使用擠出-滾圓法制備成微丸劑；
c、使用所述腸溶包衣材料對(duì)步驟b制得的微丸劑進(jìn)行包衣處理，得到三黃腸溶給藥組合物。
試驗(yàn)例1
本實(shí)驗(yàn)例為所述三黃腸溶給藥組合物治療細(xì)菌性痢疾的臨床試驗(yàn)。
2014年6月至2016年12月共收治102例急性細(xì)菌性痢疾患者，所有病例均符合急性細(xì)菌性痢疾診斷療效標(biāo)準(zhǔn)，其中治療組56例，對(duì)照組46例，平均年齡38.6歲。
治療組：口服三黃腸溶給藥組合物4份(每份含大黃蒽醌6mg，黃芩苷15mg，小檗堿5mg)，每天二次；對(duì)照組：口服三黃片4片(每片含大黃蒽醌6mg，黃芩苷15mg，小檗堿5mg)，每日二次。有脫水或伴全身酸中毒癥狀者給予糾酸擴(kuò)容補(bǔ)液但使用其它抗生素者不在本統(tǒng)計(jì)內(nèi)。
所有患者均知情同意。
療效判斷
治愈：服藥第4天后大便次數(shù)減少，每日≤2次，外觀正常，無(wú)里急后重感，膿血便和腹脹感癥狀消失，大便細(xì)菌培養(yǎng)2次為陰性。
顯效：服藥第5天后，大便次數(shù)減少，每日≤3次，大便水份明顯減少，臨床主要癥狀明顯消失至恢復(fù)正常。
進(jìn)步：服藥第6天后，大便次數(shù)減少，每天≤4次，大便水份較多，臨床表現(xiàn)有少許腹脹，膿血便和里急后重感。
無(wú)效：服藥第7天后，大便次數(shù)每日>4次，腹脹，膿血便，里急后重癥狀較明顯，甚至病情加重。
治療結(jié)果
兩組結(jié)果顯示，治療組總有效率94.6％，對(duì)照組總有效率80.4％，兩組比較，具有顯著差異(p<0.05)，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1兩組治療效果比較
實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明提供的所述三黃腸溶給藥組合物的治療效果更好。
試驗(yàn)例2
本實(shí)驗(yàn)例為所述三黃腸溶給藥組合物治療便秘的臨床試驗(yàn)。
便秘患者男性80例，年齡18～55歲，平均38歲，主訴3天未解大便者54例，超過(guò)3天未解大便者26例，伴腹脹、腹痛、納差者39例。
隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，其中治療組44例，對(duì)照組36例，治療組：口服三黃腸溶給藥組合物4份(每份含大黃蒽醌6mg，黃芩苷15mg，小檗堿5mg)每天2～3次，連續(xù)給藥3～7天；對(duì)照組：口服三黃片4片(每片含大黃蒽醌6mg，黃芩苷15mg，小檗堿5mg)，每日2～3次，連續(xù)給藥3～7天。大便秘結(jié)難排者配合開(kāi)塞露肛注。
所有患者均知情同意。
療效標(biāo)準(zhǔn)
顯效：用藥后6小時(shí)內(nèi)排便，腹脹、腹痛緩解或消失
有效：用藥7～24小時(shí)內(nèi)排便，腹脹、腹痛等癥狀緩解
無(wú)效：用藥24小時(shí)內(nèi)未排便。
結(jié)果見(jiàn)表2。
表2兩組治療效果比較表
兩組結(jié)果顯示，治療組總有效率97.7％，對(duì)照組總有效率91.7％，兩組比較，具有顯著差異(p<0.05)。
以上所述，僅為本發(fā)明的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，可輕易想到變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)以所述權(quán)利要求的保護(hù)范圍為準(zhǔn)。