本發(fā)明涉及一種用于治療小兒因脾胃虛弱、功能不調(diào)所引起的消化不良及厭食癥的藥物組合物及其咀嚼片的制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
中國是世界第一兒童大國，國內(nèi)兒童人口的絕對數(shù)額依然龐大。2008年0-14歲的人口為25166萬人。不過自我國從七十年代開始實行晚、稀、少的計劃生育政策，中國人口的生育率以前所未有的速度下降。盡管對某些產(chǎn)品和服務需求量的增長會放緩甚至有所下降，但對其質(zhì)量的要求和價格承受能力卻會明顯上升。
我國14歲以下的兒童占總?cè)丝诘?2.4％,兒童的患病率為12.33％,占總患病人口的19.35％,但在市場上流通的數(shù)千種藥品中,目前用藥品種卻僅有60多種,專門用于兒童治療的不足2％。出現(xiàn)這種情況是因為兒童藥開發(fā)周期長,而且不同年齡段的兒童特點不同,用藥劑量也不同,導致研發(fā)和生產(chǎn)成本高企,企業(yè)生產(chǎn)積極性不高。目前我國的兒童的人口2.5億人，世界第一兒童大國。從患病人口的總量上來看，兒科用藥市場有較大的空白，臨床急需專為兒童患者群所研制的藥品，目前約有85％的兒童所患疾病為呼吸系統(tǒng)疾病和消化系統(tǒng)疾病。0-4歲兒童呼吸系統(tǒng)疾病及消化系統(tǒng)疾病合計占該年齡組患病人數(shù)的89.95％。5-14歲兒童呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)疾病兩類患者所占比例略低于0-4歲兒童組，但是兩者合計仍高達83.05％。感冒、發(fā)燒、食積、腹瀉、盜汗等兒童常見多發(fā)病促使就診率一直維持在高位。
國內(nèi)兒科用藥起步較晚，而且兒科用藥的特殊性決定產(chǎn)品較成人用藥周期要長、研發(fā)要難，因此國內(nèi)市場進口和合資藥廠的兒科藥占據(jù)了大半壁江山，處市場主導地位。消化系統(tǒng)用藥也是兒科主要的用藥領(lǐng)域之一，目前在這類用藥市場上主要以兒童腹瀉用藥和健胃消食藥為主。兒科用藥市場中增長最快的治療類別為胃腸道用藥，年增長率達到19％。近年來，越來越多的質(zhì)子泵抑制劑開發(fā)了兒童用劑型，但是化學合成藥品所帶來的毒副作用也日益明顯，因此作為中成藥毒副作用小、可長期用藥的優(yōu)勢在兒童藥市場具有巨大的優(yōu)勢，同時能很大程度提高臨床兒童患者群的用藥安全，并能解決臨床兒童藥的緊缺現(xiàn)狀。
小兒厭食(chiidrenanorexia)是以長期食欲減退、見食不貪、甚至拒食為表現(xiàn)的一種病癥，乃兒科常見之脾胃病。國外流行病學調(diào)查顯示，嬰兒和學齡前兒童厭食、拒食等進食問題的發(fā)生率約為12％-34％，在我國，本病發(fā)病率逐步上升。據(jù)統(tǒng)計，我國城市中有厭食傾向的幼兒已占25％-50％，患病率達15％，農(nóng)村患兒也在不斷增加中。作為目前國內(nèi)外兒科受到普遍重視的病癥，中西醫(yī)學界都在努力探索其有效的治療方法。西醫(yī)學應用較多的有心理療法，促胃腸動力藥，維生素、酶類及微量元素的補充療法。其中，心理療法僅適用于神經(jīng)性厭食；促胃腸動力藥的應用是針對胃蠕動減弱所引起的厭食，近年來有人提出可用普瑞博思(西沙必利)治療小兒厭食，但發(fā)現(xiàn)西沙必利有很多副作用，已經(jīng)被美國fda禁止使用；補鋅療法僅是對由于鋅攝入不足者有效，對因鋅的吸收和利用障礙者效果差，對不是由于缺鋅而引起者無效；補充維生素、酶類同樣只對該類營養(yǎng)物質(zhì)缺乏者有效，但不能解除形成這些營養(yǎng)物質(zhì)缺乏的病因。由此看來，用中醫(yī)治療小兒厭食成了中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師的必由探索之路。
近年來，國內(nèi)有關(guān)小兒厭食的中醫(yī)治療方法研究不少，包括傳統(tǒng)手法治療和藥物治療。有人提出用針灸、針刺四縫穴或推拿捏脊治療厭食患兒能取得不錯療效，但兒童對其產(chǎn)生恐慌，不易于接受。而藥物治療其中一部分功能偏于健脾養(yǎng)胃，如兒寶膏；另一部分功能偏于消食化滯，如小兒進食片等。因此目前尚缺乏專針對小兒厭食證屬脾胃不和脾失健運患兒的有效藥物。
本發(fā)明所使用的藥物組合物來源于《太平惠民和劑局方》與《小兒藥證直訣》中的益黃散，并根據(jù)現(xiàn)代環(huán)境與兒童發(fā)育特點增加了用于治療胃陰虛的藥材麥冬：
《太平惠民和劑局方》
【處方】丁香四錢(不見火)，陳皮(去白)二兩，甘草、訶子(炮.去核)、青皮(去白)，各一兩。
【炮制】上為細末。
【功能主治】治小兒脾胃虛弱，腹痛泄痢，不思乳食，嘔吐不止，困乏神懶，心脅膨脹，顏色青黃，懨懨不醒。
【用法用量】每服一大錢，水七分盞，煎至五、六分，食前進，量大小加減與服。此藥極有神效，不可盡述。
《小兒藥證直訣》
【別名】補脾散。
【處方】陳皮(去白一兩)，丁香(二錢，一方用木香)，訶子(炮去核)，青皮(去白)，甘草(炙各五錢)。
【功能主治】溫中理氣，健脾止瀉。治脾胃虛弱，腹痛泄痢，不思乳食，神倦面黃，疳積腹大身瘦。
【用法用量】上為末。三歲兒一錢半，水半盞，煎三分，食前服。
方中陳皮、青皮理氣健脾，丁香溫中散寒，訶子澀腸止瀉，炙甘草補脾益氣。諸藥配伍，有溫中理氣，健脾止瀉之功。本方以脾胃虛弱、腹痛泄痢、嘔吐脘脹、不思乳食、神倦面黃為辨證要點。現(xiàn)代常用于治療嬰幼兒腹瀉、小兒消化不良等?，F(xiàn)代社會環(huán)境污染日益嚴重，人群生活節(jié)奏快，兒童脾胃問題多因胃陰虛引起，麥冬甘、微苦，微寒。潤肺清心、瀉熱生津，能入胃以養(yǎng)胃液，開胃進食，更能入脾以助脾散精于肺，定喘寧嗽。因此方中加入麥冬，用于治療胃陰虛。
由于不同時期中醫(yī)典籍中所載的藥物處方量有差異，同時所用的制備方法較為簡陋粗糙，無法準確指導臨床使用，同時小兒處于人體不斷生長發(fā)育的時期,肝腎功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育尚不健全,對藥物的代謝,排泄和耐受性差。因此應結(jié)合兒童生理特點,合理用藥,減少藥物不良反應的發(fā)生。嬰幼兒尚無自主意識,服藥時容易掙扎；年長的兒童在患病期間依賴性強、情緒不穩(wěn)、焦慮恐懼,易產(chǎn)生抵觸,導致服藥依從性下降,因此選擇適宜的劑型非常重要。
目前市面上藥品劑型,主要以成人劑型為主,兒童劑型比例較小。臨床用藥存在成人藥物用于兒童的現(xiàn)象,在一定程度上影響了藥物依從性。小兒使用成人藥物,分劑量時并不能做到劑量準確,而且緩控釋片,一旦破壞其結(jié)構(gòu)極易發(fā)生不良反應。中藥毒副作用較小,作為獨生子女的父母,選擇中成藥為愛兒治病已是一種趨勢。近年來中醫(yī)兒科用藥的劑型設計也朝著科學性和實用性方向發(fā)展,出現(xiàn)了泡騰片、咀嚼片、栓劑、氣霧劑等等劑型。口服給藥是兒童患者治療的一種最為方便、經(jīng)濟和應用最廣泛的給藥途徑。但嬰幼兒服用固體藥物有一定難度,從米內(nèi)網(wǎng)中成藥醫(yī)院格局數(shù)據(jù)來看,在臨床應用中口服液和咀嚼片劑型的藥物應用最多。
本發(fā)明人通過查閱中國古代計量衡器的演進，并參考同一時期不同作者的文獻，確定了源自兩個不同典籍所記載的藥物組合物組成比例的大致范圍，在確定藥物組合物組成比例的同時，本發(fā)明人還對藥物組合物的加工方式進行了研究，對典籍中所載的較為簡陋粗糙的藥物加工方法進行了創(chuàng)造性的改進，根據(jù)不同藥材所含活性成分的特點有針對性的進行了提取方法的改進和優(yōu)化，最大程度的保留了各藥材中的有效成分，并通過動物藥理學實驗對藥物組合物的不同比例組合進行驗證，最終確定了有效的藥物組合物組成比例范圍，并從中優(yōu)選出最佳的藥物組合物處方。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明人通過查閱中國古代計量衡器的演進，并參考同一時期不同作者的文獻，確定了源自兩個不同典籍所記載的藥物組合物組成比例，宋代一兩合現(xiàn)代為37.3克，《太平惠民和劑局方》所載處方換算為現(xiàn)代單位為丁香14.92g(不見火)，陳皮(去白)74.6g，甘草、訶子(炮去核)、青皮(去白)，各37.3g。每次服用一大錢相當于現(xiàn)代5.6g，每次服用量為丁香0.41g(不見火)，陳皮(去白)2.07g，甘草、訶子(炮去核)、青皮(去白)，各1.04g?！缎核幾C直訣》所載處方換算為現(xiàn)代單位為陳皮(去白37.3g)，丁香(7.46g，一方用木香)，訶子(炮去核)，青皮(去白)，甘草(炙)各18.65g。三歲兒每次服用一錢半相當于現(xiàn)代5.6g，每次服用量為陳皮(去白2.07g)，丁香(0.41g，一方用木香)，訶子(炮去核)，青皮(去白)，甘草(炙)各1.04g。由以上2處中醫(yī)典籍確定古方所載益黃散每1000份的處方為：
丁香410份，陳皮(去白)2070份，甘草(炙)1040份，訶子(炮，去核)1040份，青皮(去白)1040份
自宋朝至今九百余年自然環(huán)境的變化及中藥材野生變家種的影響，現(xiàn)代種植的藥材與宋代藥材在藥效上有一定差距，因此按宋代典籍所載方劑處方量使用現(xiàn)代藥材進行方劑制備不能實現(xiàn)古方的最佳效果，本發(fā)明人根據(jù)不同藥材所含活性成分的特點有針對性的進行了提取方法的改進和優(yōu)化，最大程度的保留了各藥材中的有效成分，并通過動物藥理學實驗對藥物組合物的不同比例組合進行驗證，最終確定了使用現(xiàn)代藥材制備有效的藥物組合物的藥材組成比例范圍，并從中優(yōu)選出最佳的藥物組合物處方。同時本發(fā)明人還對藥物組合物的加工方式進行了研究，對典籍中所載的較為簡陋粗糙的藥物加工方法進行了創(chuàng)造性的改進，將古代典籍所載的原藥材粉碎后煎服的方法改為將藥物組合物制備成臨床順應性好，便于儲存與攜帶現(xiàn)代藥物制劑劑型。
本發(fā)明公開了一種藥物組合物及其咀嚼片的制法，其特征在于該藥物組合物及其咀嚼片可用于治療小兒因脾胃虛弱、功能不調(diào)所引起的消化不良及厭食癥。
本發(fā)明所公開的技術(shù)方案如下：
本發(fā)明公開的藥物組合物由以下重量份的原料藥制備而成：丁香356-534份，陳皮(去白)1777.6-2666.4份，麥冬888.8-1333.2份，甘草(炙)888.8-1333.2份，訶子(炮，去核)888.8-1333.2份，青皮(去白)888.8-1333.2份。優(yōu)選制成1000份。
本發(fā)明公開的藥物組合物優(yōu)選由以下重量份的原料藥制備而成：丁香400.5-489.5份，陳皮(去白)1999.8-2444.2份，麥冬999.9-1222.1份，甘草(炙)999.9-1222.1份，訶子(炮，去核)999.9-1222.1份，青皮(去白)999.9-1222.1份。優(yōu)選制成1000份。
本發(fā)明公開的藥物組合物最佳配比由以下重量份的原料藥制備而成：丁香445份，陳皮(去白)2222份，麥冬1111份，甘草(炙)1111份，訶子(炮，去核)1111份，青皮(去白)1111份。優(yōu)選制成1000份。
本發(fā)明公開的藥物組合物的原料制備方法，包括以下步驟：
取處方量的丁香、陳皮、訶子、青皮，加入上述藥材重量8-10倍量的水，加熱至沸騰，保持微沸狀態(tài)，用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，至揮發(fā)油不再餾出時，將揮發(fā)油另器收集，蒸餾后的水溶液0-10℃冷藏備用。
提取揮發(fā)油后的藥渣，加入處方量的麥冬、甘草與處方中所有藥材重量8-10倍量的水煎煮三次，每次1-2小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，置真空濃縮罐中，于真空度-0.02—-0.08mpa，溫度40-80℃濃縮至相對密度約1.11(50℃)的清膏，待用。
取清膏置鼓風干燥箱或真空干燥箱或微波干燥箱中進行干燥處理，水分控制在3％以下。
干膏粉碎，將提取所得揮發(fā)油加入混勻，裝入純鋁袋，密封即得。
原藥材轉(zhuǎn)化為干膏的收率約為13-20％，共1000份。
本發(fā)明公開的藥物組合物的咀嚼片制備方法，包括以下步驟：
取組合物干膏粉，加入賦型劑適量，矯味劑適量，混合均勻，加入粘合劑適量制備成軟材，通過制粒設備制備成合適粒徑的顆粒，加入潤滑劑，利用壓片機進行壓片，共制得，即得。優(yōu)選取組合物干膏粉1000份，制得2000片。
進一步的，本發(fā)明公開的藥物組合物的咀嚼片制備方法中所用的賦型劑可以是蔗糖、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、預膠化淀粉、淀粉、微晶纖維素等咀嚼片常用賦型劑中的一種或幾種。
進一步的，本發(fā)明公開的藥物組合物的咀嚼片制備方法中所用的矯味劑可以是甜味劑(如蔗糖、甜菊甙、安賽蜜、阿斯巴坦、甘草甜素、三氯蔗糖等)、酸味劑(如檸檬酸、蘋果酸、酒石酸等)、風味劑(天然香精、人工合成香精)中的一種或幾種。
進一步的，本發(fā)明公開的藥物組合物的咀嚼片制備方法中所用的粘合劑可以是水、乙醇、淀粉漿、羧甲基纖維素、聚維酮、羥丙基甲基纖維素等咀嚼片常用粘合劑中的一種或幾種。
進一步的，本發(fā)明公開的藥物組合物的咀嚼片制備方法中所用的潤滑劑可以是微分硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉等咀嚼片常用的潤滑劑中的一種或幾種。
進一步的，本發(fā)明公開的藥物組合物的咀嚼片制備方法中所用的制粒設備可以是搖擺式制粒機、高剪切濕法制粒機、干法制粒機、流化床等制劑常用的制粒設備。
本發(fā)明公開的藥物組合物及其咀嚼片，其特征在于該藥物組合物及其咀嚼片可用于治療小兒因脾胃虛弱、功能不調(diào)所引起的消化不良及厭食癥。
本發(fā)明公開的藥物組合物咀嚼片的服用方法為每天服用3次，3歲以下兒童每次1片，3歲以上兒童每次2片，飯前嚼服。
具體實施方式
實施例一：
處方：
丁香445g，陳皮(去白)2222g，麥冬1111g，甘草(炙)1111g，訶子(炮，去核)1111g，青皮(去白)1111g
原料工藝：
取處方量的丁香、陳皮、訶子、青皮，加入藥材重量10倍量的飲用水，加熱至沸騰，保持微沸狀態(tài)，用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，至揮發(fā)油不再餾出時，將揮發(fā)油另器收集，蒸餾后的水溶液0-10℃冷藏備用。
提取揮發(fā)油后的藥渣，加入處方量的麥冬、甘草與處方中所有藥材重量8倍量的水煎煮三次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，置真空濃縮罐中，于真空度-0.06mpa，溫度50℃濃縮至相對密度約1.11(50℃)的清膏，待用。
取清膏置微波干燥箱中進行干燥處理，水分控制在3％以下。
干膏粉碎，將提取所得揮發(fā)油加入混勻，裝入純鋁袋，密封即得。
咀嚼片制備工藝：
取以上步驟所制備的原料，稱重，加入2倍量的蔗糖糊精混合物(1：3)，混合均勻，加入純化水適量，制備軟材，使用搖擺式制粒機，14-30目篩網(wǎng)，制備顆粒，制得的顆粒置烘箱中，40℃干燥2小時，控制水分在3％以下，將干燥后顆粒過12-24目篩整粒，置不銹鋼周轉(zhuǎn)桶盛裝，將干燥后的顆粒稱重，加入三維混合機中，加入總重量0.2-0.5％的硬脂酸鎂，混合均勻，使用壓片機壓制成2000片，質(zhì)檢，包裝，即得。
實施例二：
處方：
丁香400g，陳皮(去白)2000g，麥冬1000g，甘草(炙)1000g，訶子(炮，去核)1000g，青皮(去白)1000g
原料工藝：
取處方量的丁香、陳皮、訶子、青皮，加入藥材重量8倍量的飲用水，加熱至沸騰，保持微沸狀態(tài)，用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，至揮發(fā)油不再餾出時，將揮發(fā)油另器收集，蒸餾后的水溶液0-10℃冷藏備用。
提取揮發(fā)油后的藥渣，加入處方量的麥冬、甘草與處方中所有藥材重量10倍量的水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，置真空濃縮罐中，于真空度-0.04mpa，溫度60℃濃縮至相對密度約1.11(50℃)的清膏，待用。
取清膏置真空干燥箱中進行干燥處理，水分控制在3％以下。
干膏粉碎，將提取所得揮發(fā)油加入混勻，裝入純鋁袋，密封即得。
咀嚼片制備工藝：
取以上步驟所制備的原料，稱重，加入1.5倍量的木糖醇，甜菊甙適量、檸檬酸適量，混合均勻，加入頂噴式流化床中，以純化水為粘合劑，設定物料溫度為35-50℃，待預熱溫度上升至35℃時，打開蠕動泵開始噴霧，根據(jù)成粒情況調(diào)節(jié)藥液噴速為10-50轉(zhuǎn)/分和霧化壓力為0.08-0.30mpa。隨時觀察顆粒的運動情況，將引風風量在30-50hz范圍內(nèi)不斷增大，至使粉末懸浮在氣流中作一定程度的流動。反復噴霧干燥，直至顆粒成粒均勻、良好，色澤一致，符合要求后停止噴霧。整個過程中，定時振動袋濾器使收集的粉末振落到流化床與液滴和顆粒接觸成粒。噴霧結(jié)束后，物料繼續(xù)在30-35℃干燥1-2小時，控制水分在3％以下，關(guān)閉加熱，待溫度自然降至室溫時，抖袋清粉出料。將干燥后顆粒過18-30目篩整粒，置不銹鋼周轉(zhuǎn)桶盛裝，將干燥后的顆粒稱重，加入三維混合機中，加入總重量0.2-0.5％的微分硅膠滑石粉混合物(1：1)，混合均勻，使用壓片機壓制成2000片，質(zhì)檢，包裝，即得。
實施例三：
處方：
丁香500g，陳皮(去白)2500g，麥冬1250g，甘草(炙)1250g，訶子(炮，去核)1250g，青皮(去白)1250g
原料工藝：
取處方量的丁香、陳皮、訶子、青皮，加入藥材重量8倍量的飲用水，加熱至沸騰，保持微沸狀態(tài)，用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，至揮發(fā)油不再餾出時，將揮發(fā)油另器收集，蒸餾后的水溶液0-10℃冷藏備用。
提取揮發(fā)油后的藥渣，加入處方量的麥冬、甘草與處方中所有藥材重量10倍量的水煎煮三次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，置真空濃縮罐中，于真空度-0.05mpa，溫度40℃濃縮至相對密度約1.11(50℃)的清膏，待用。
取清膏置鼓風干燥箱中進行干燥處理，水分控制在3％以下。
干膏粉碎，將提取所得揮發(fā)油加入混勻，裝入純鋁袋，密封即得。
咀嚼片制備工藝：
取以上步驟所制備的原料，稱重，加入1.5倍量的甘露醇乳糖混合物(1：1)，安賽蜜適量，蘋果酸適量，混合均勻，加入干法制粒機中，使用14-30目整粒篩網(wǎng)，制備顆粒，置不銹鋼周轉(zhuǎn)桶盛裝，將制得的顆粒稱重，加入三維混合機中，加入總重量0.2-0.5％的硬脂酸鎂，混合均勻，使用壓片機壓制成2000片，質(zhì)檢，包裝，即得。
實施例四：
功能性消化不良的藥理試驗
1材料
1.1試驗藥物
益黃散古籍所載處方量的原方水煎液，常規(guī)煎煮2次，水液濃縮成200％，置4℃冰箱中備用，用前根據(jù)需要用蒸餾水稀釋，藥材購自長治醫(yī)學院附屬和平醫(yī)院，經(jīng)長治醫(yī)學院藥學系生藥教研室鑒定；本發(fā)明的實施例一中的藥物組合物原料，用前根據(jù)所需劑量，加蒸餾水溶解稀釋而成；本發(fā)明實施例一中所制備的咀嚼片，用前根據(jù)所需劑量，研碎加蒸餾水溶解稀釋而成；嗎叮啉，西安楊森制藥有限公司出品，用前根據(jù)所需劑量，研碎加蒸餾水溶解稀釋而成；補中益氣丸，北京同仁堂科技發(fā)展有限公司出品，用前根據(jù)所需劑量，加蒸餾水研磨稀釋而成。1.2動物
sd系大鼠，nih系小鼠，均由長治醫(yī)學院藥學系藥理實驗室提供。
1.3儀器
722型分光光度計，上海第三分析儀器廠；離心機，北京醫(yī)用離心機廠；pyx-dhs-3540型隔水式電熱恒溫箱，上海前進醫(yī)療器械一廠。
1.4試劑
阿爾新藍，酚紅，均由長治醫(yī)學院藥學系藥理實驗室提供。
2方法和結(jié)果
2.1對正常小鼠胃排空及腸推進的影響
取小鼠50只，雌雄兼用，體重18-20g，隨機分為5組，分組及給藥見表1，灌胃給藥，體積均為25ml/kg，每日1次，連續(xù)3d，末次給藥前禁食12h，給藥后2h灌胃0.04％酚紅溶液(含水1.5％羧甲基纖維紊)0.25ml，20min處死動物，同時取出胃及小腸，將小腸平鋪于白紙上。胃置于30ml0.5mol/l的naoh溶液中，沿胃大彎剪開胃，充分洗下胃內(nèi)容物，取5ml離心(3000r/min，10min)取上清液用722分光光度計于560nm比色測其吸光度，然后計算胃酚紅殘留率，以胃酚紅殘留率為指標評價胃排空速度，小腸推進率則以酚紅在小腸中的移行距離占小腸全長的百分比來評價。結(jié)果見表1。
表1本發(fā)明的藥物組合物及咀嚼片對正常小鼠胃排空及腸推進的影響(
注：與空白組相比，*p<0.05
由表1可以看出本發(fā)明原料藥組與咀嚼片組對正常小鼠胃排空有明顯促進作用，與空白組及益黃散組相比，有顯著性差異(p<0.05)，說明本發(fā)明原料藥組與咀嚼片組對正常小鼠胃排空的促進作用明顯優(yōu)于益黃散組；但各組實驗對小鼠腸推進均無顯著性影響(p>0.05)。
2.2對大鼠胃酸、胃蛋白酶分泌的影響
取體重180～220g大鼠50只，隨機分為5組，灌胃給藥，體積均為1ml/只，每日1次，連續(xù)3d，末次給藥前單籠禁食36h，自由飲水，給藥后2h，用乙醚輕度麻醉動物，剪去腹部的毛，常規(guī)消毒皮膚，于劍突下沿腹白線開1個約長2.5cm切口，小心提起胃，在幽門與十二指腸結(jié)合部用縫線結(jié)扎，小心避開血管，立即在十二指腸注入各藥或蒸餾水5ml/kg。縫合后送回籠中.禁食禁水，5min后脫頸椎處死動物，取出胃，收集胃液于刻度離心管，同時沿胃大彎剪開胃，濾紙輕輕擦去胃壁上的雜物，將胃泡人配好的阿爾新藍溶液中，將收集在離心管中的胃液以3000r/min離心15min，吸取上清液，用0.02mmol/lnaoh來測定游離酸及總酸排出量，測定胃蛋白酶活性，結(jié)果見表2。
表2本發(fā)明的藥物組合物及咀嚼片對大鼠胃酸及胃蛋白酶分泌的影響
注：與空白組相比，*p<0.05，**p<0.01。
由表2可看出，益黃散組與本發(fā)明原料藥及咀嚼片組均能夠降低游離酸、總酸度及胃蛋白酶活性，益黃散組與空白組相比在降低游離酸及總酸度方面有顯著性差異(p<0.05)，本發(fā)明原料藥及咀嚼片組與空白組相比在降低游離酸及總酸度方面有極其顯著性差異(p<0.01)；益黃散組與空白組相比在降低胃蛋白酶活性方面無顯著性差異(p>0.05)，本發(fā)明原料藥及咀嚼片組與空白組相比在降低胃蛋白酶活性方面有及其顯著性差異(p<0.01)；說明本發(fā)明原料藥及咀嚼片組對大鼠胃酸、胃蛋白酶呈抑制性影響，且抑制效果明顯優(yōu)于益黃散組。
胃排空是胃內(nèi)容物經(jīng)幽門排入十二指腸的過程。約40～50％的消化不良患者的胃排空比健康對照者明顯減緩，表現(xiàn)為胃液體和固體或混合食物的胃排空延緩，而促動力劑能改善癥狀，促進胃排空，說明胃動力減弱是消化不良患者的主要病理生理反應。以上試驗證明本發(fā)明的藥物組合物及咀嚼片可以明顯加快胃排空，其效果明顯優(yōu)于古方益黃散。
近年來的研究顯示多數(shù)消化不良病例的胃酸分泌并不增高，因此推測是由于患者對胃酸敏感性增加所致，用抑酸藥治療消化不良，大約50％的研究，特別是多重交叉設計研究表明有明顯的療效。本實驗結(jié)果表明本發(fā)明的藥物組合物及咀嚼片對胃酸、胃蛋白酶具有明顯的抑制作用，其抑酸作用明顯優(yōu)于古方益黃散。