本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種防治流行性出血熱的藥物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

流行性出血熱又稱腎綜合征出血熱，是漢坦病毒感染引起的以全身小血管和毛細血管廣泛損害為特征的急性傳染病，鼠類是主要傳染源。臨床上以發(fā)熱、低血壓、出血及腎損傷為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者可休克死亡。病程經(jīng)過典型者有發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和恢復(fù)期等。病程多為1-3個月，腎功能完全恢復(fù)則需要更長時間。中國是流行性出血熱的高發(fā)區(qū)。該病易出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，如內(nèi)臟出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、肺水腫、繼發(fā)感染、內(nèi)臟損傷、高血容量綜合征等，并發(fā)癥是引起本病死亡的主要原因。

流行性出血熱的發(fā)病機制至今仍未完全清楚，多數(shù)研究表明，漢坦病毒是本病發(fā)病的始動因子，一方面病毒感染能導(dǎo)致感染細胞功能和結(jié)構(gòu)的損害；另一方面病毒感染誘發(fā)人體的免疫應(yīng)答和各種細胞因子的釋放，既有清除感染病毒，保護機體的作用，又能引起機體組織損傷的不利作用。目前，對于該病尚無特效治療方法，主要以對癥治療和支持療法為主。治療方法主要分為液體療法、皮質(zhì)激素療法、止血抗凝療法、抗病毒療法、免疫療法等，但何種療法為首選臨床治療措施仍存在爭議。

目前，利巴韋林、干擾素是治療流行性出血熱的常用抗病毒藥，地塞米松、氫化可的松是治療流行性出血熱的常用糖皮質(zhì)激素藥，在臨床上多單獨使用上述藥物，但是緩解癥狀、縮短病程的效果有效。因此，存在研發(fā)多藥聯(lián)用制劑、提高對流行性出血熱的治療效果的需要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有防治流行性出血熱存在的問題和不足，本發(fā)明提供了一種多藥聯(lián)用的防治流行性出血熱的藥物，其藥物活性成分之間存在協(xié)同增效作用，有效殺滅病毒，明顯縮短癥狀發(fā)作時間，提高越期率，降低并發(fā)癥的發(fā)生率，更好地滿足患者的治療需要。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種防治流行性出血熱的藥物，其包含利巴韋林、潑尼松和依那普利。

在一個實施方案中，利巴韋林、潑尼松和依那普利的質(zhì)量比為1-6:10-1:1-8，優(yōu)選的質(zhì)量比為1-4:6-1:1-5，更優(yōu)選的質(zhì)量比為1-3:4-1:1-3，具體地，可以為1:1:1、2:3:1、1:4:2、3:4:1、2:2:3。

在一種優(yōu)選的實施方案中，三種活性成分的質(zhì)量總和占所述藥物組合物總質(zhì)量的0.1-10％(重量)，上述含量優(yōu)選為0.5-6％(重量)，更優(yōu)選為1-5％(重量)，具體地，可以為0.5％，2％，4％，5％。

在一個實施方案中，所述的藥物的劑型選自口服制劑和靜脈給藥制劑，優(yōu)選為片劑、膠囊劑、靜脈注射液或靜脈輸注液。

為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時加入藥學(xué)可接受的輔料，例如：填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、助溶劑、抗氧化劑、ph調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、乳化劑、注射用水、非水溶劑、基質(zhì)等。填充劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括甜味劑及各種香精；防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；增溶劑包括非離子型的吐溫類，如吐溫80、吐溫60,等；助溶劑包括有機酸及其鈉鹽、氨基酸和維生素類等；抗氧化劑包括亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫代硫酸鈉、硫脲、巰基乙酸、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、維生素e等；ph調(diào)節(jié)劑包括鹽酸、硫酸、乳酸、蘋果酸、醋酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等；等滲調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、果糖、甘油、山梨醇、甘露醇等；乳化劑包括磷脂、膽固醇、泊洛沙姆等；基質(zhì)包括：peg6000，peg4000等。

本發(fā)明的另一目的還在于提供一種所述藥物在制備防治流行性出血熱的藥物中的用途。

利巴韋林：又稱病毒唑，為人工合成的鳥苷類抗病毒藥，屬于廣譜抗病毒藥，可抑制多種dna和rna病毒的復(fù)制，也可抑制mrna的合成。臨床上主要用于呼吸道合胞病毒性肺炎、甲型或乙型流感和副流感病毒感染、流行性出血熱、單純皰疹、麻疹、腮腺炎、水痘、帶狀皰疹等。

潑尼松：又稱強的松、去氫可的松。為中效糖皮質(zhì)激素，屬于免疫抑制藥。具有抗炎及抗過敏作用。能抑制結(jié)締組織的增生、降低毛細血管壁和細胞膜的通透性、減少炎性滲出，并能夠減少肥大細胞釋放顆粒、抑制組胺及其他毒性物質(zhì)的形成與釋放等。其抗炎、抗過敏、抗毒、抗休克作用較強，副作用更小。臨床上主要用于嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)性疾病、腎上腺皮質(zhì)功能減低、自身免疫性疾病、器官移植的排斥反應(yīng)、休克等。

依那普利：又名苯丁酯脯酸，恩那普利等，是一種不含巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，對腎、骨髓的毒性較低，是一種強的動脈和靜脈血管擴張劑。本藥可擴張腎小球動脈，尤其是出球小動脈，減低腎小球內(nèi)壓力，降低濾過分?jǐn)?shù)，從而減少尿蛋白排泄。臨床上用于治療原發(fā)性高血壓和腎性高血壓病，還可用于治療糖尿病腎病、慢性腎小球腎炎等。

有益效果

本發(fā)明的藥物組合物通過將所述廣譜抗病毒藥、糖皮質(zhì)激素和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑多藥聯(lián)合使用，所述抗病毒藥抑制病毒核酸的合成，進而抑制病毒在體內(nèi)的復(fù)制，降低血液中的病毒含量，避免病毒對機體的直接損害。所述糖皮質(zhì)激素能夠抑制免疫復(fù)合物的形成，減輕對毛細血管內(nèi)皮的損傷以及腎損害，并能夠保證毛細血管壁的完整性，減少炎性滲出。所述血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑能夠擴張小動脈和小靜脈，增強腎小球的通透性，增加腎血流量減輕腎小球濾過膜損傷，進一步保護腎臟。本發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)利巴韋林、潑尼松和依那普利以特定比例制成多藥聯(lián)用的復(fù)方制劑，在治療流行性出血病時，除了通過各自的作用機制發(fā)揮療效之外，其相互之間還產(chǎn)生協(xié)同增效作用，有效殺滅漢坦病毒，明顯縮短癥狀發(fā)作時間，加快退熱時間，提高越期率，降低如急性腎衰竭等腎臟并發(fā)癥的發(fā)生率。

具體實施方式

在下文中更詳細地描述了本發(fā)明以有助于對本發(fā)明的理解。

應(yīng)當(dāng)理解的是，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語或詞語不應(yīng)當(dāng)理解為具有在字典中限定的含義，而應(yīng)理解為在以下原則的基礎(chǔ)上具有與其在本發(fā)明上下文中的含義一致的含義：術(shù)語的概念可以適當(dāng)?shù)赜砂l(fā)明人為了對本發(fā)明的最佳說明而限定。

實施例1

將利巴韋林、潑尼松和依那普利按質(zhì)量比為2:3:1以及占所述藥物組合物總質(zhì)量的0.5％(重量)的比例，加入藥學(xué)上可接受的輔料，經(jīng)常規(guī)制劑方法，制成注射液。

實施例2

將利巴韋林、潑尼松和依那普利按質(zhì)量比為1:4:2以及占所述藥物組合物總質(zhì)量的1％(重量)的比例，加入藥學(xué)上可接受的輔料，經(jīng)常規(guī)制劑方法，制成口服片劑。

實施例3

將利巴韋林、潑尼松和依那普利按質(zhì)量比為1:1:1以及占所述藥物組合物總質(zhì)量的0.1％(重量)的比例，加入藥學(xué)上可接受的輔料，經(jīng)常規(guī)制劑方法，制成輸注液。

實施例4

將利巴韋林、潑尼松和依那普利按質(zhì)量比為2:2:3以及占所述藥物組合物總質(zhì)量的2％(重量)的比例，加入藥學(xué)上可接受的輔料，經(jīng)常規(guī)制劑方法，制成膠囊劑。

試驗例1：本發(fā)明藥物組合物對防治流行性出血病的臨床療效試驗

1.1一般資料

收集64例流行性出血熱患者，男52例，女12例，年齡為24-57歲之間，平均34.45±2.17歲，病程3-20天，平均14天。所有患者均符合全國流行性出血熱會議診斷標(biāo)準(zhǔn)，且ehf特異性抗體呈陽性。所有患者表現(xiàn)出以下癥狀：發(fā)熱伴有頭痛、腰痛、全身痛或眼眶痛，或者伴有食欲不振、惡心、嘔吐等消化道癥狀，體征表現(xiàn)出面紅、頸紅和胸紅，尿蛋白陽性并進行性增多等。其中輕度21例，中度19例，重度24例。將所有病例隨機分為4組，每組16人，4組在性別、年齡、病程以及臨床分期方面均具有可比性(p>0.05％)。

1.2給藥方法

將第1組給予30mg/d的利巴韋林常規(guī)治療，第2組在第1組給予的利巴韋林常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加服30mg/d的潑尼松，第3組在第1組給予的利巴韋林常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加服30mg/d的依那普利，第4組在第1組給予的利巴韋林常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加服30mg/d的實施例2制得的口服片劑。連續(xù)服用7天。

1.3觀察指標(biāo)

每天觀察出血情況，檢查尿蛋白、血小板等生化指標(biāo)，記錄各病例的退熱時間、血小板恢復(fù)正常的時間、尿蛋白消失時間、預(yù)期例數(shù)等數(shù)值。

1.4結(jié)果

1.4.1各治療組臨床體征消失情況比較

表1.各組臨床體征消失時間的比較(x-±s)

注：*表示與前3組相比，p<0.05。

從表1可以看出，第4組在常規(guī)利巴韋林治療的基礎(chǔ)上加服本發(fā)明實施例2制得的口服片劑后，退熱時間、充血和滲出消退時間以及三痛體征消失的時間顯著縮短，明顯優(yōu)于單用利巴韋林、利巴韋林+潑尼松以及利巴韋林+依那普利的治療效果。

1.4.2各治療組的越期情況比較

表2.各組的越期情況比較

注：*表示與前3組相比，p<0.05。

從表2可以看出，第4組中，越低血壓休克期者共13例，占該組總病例數(shù)的81.25％，越少尿期者共14例，占該組總病例數(shù)的87.5％，雙越期者共10例，占該組總病例數(shù)的62.5％，在越期情況方面，采用本發(fā)明藥物的治療顯著優(yōu)于單用利巴韋林、利巴韋林+潑尼松以及利巴韋林+依那普利的治療效果。

1.4.3各治療組實驗室指標(biāo)恢復(fù)正常時間的比較

表3.各組實驗室指標(biāo)恢復(fù)正常時間的比較(x-±s)

注：*表示與前3組相比，p<0.05。

從表3可以看出，第4組中血小板、尿蛋白和尿素氮等實驗室指標(biāo)恢復(fù)正常的時間顯著縮短，更有利于患者的機體恢復(fù)。

1.4.4各治療組并發(fā)癥發(fā)生情況比較

表4各組間并發(fā)癥發(fā)生情況比較

注：*表示與前3組相比，p<0.05。

從表4可以看出，第4組采用本發(fā)明實施例2的口服片劑治療后腎臟并發(fā)癥的病例數(shù)僅為3例，僅占該組總患者的18.8％，顯著低于其它3組腎臟并發(fā)癥的病例數(shù)，但是在胃腸道并發(fā)癥以及呼吸道并發(fā)癥方面，4個治療組之間并無顯著性差異。

從以上臨床試驗觀察結(jié)果可以看出，利巴韋林、潑尼松和依那普利三種藥物聯(lián)合使用產(chǎn)生了協(xié)同增效作用，退熱時間、充血和滲出消退時間、三痛體征消失的時間、血小板、尿蛋白和尿素氮等實驗室指標(biāo)恢復(fù)正常的時間顯著縮短，越期率顯著提高，同時顯著降低了腎臟并發(fā)癥的發(fā)生率，能夠快速改善患者的病況，縮短病程，在防治流行性出血熱中發(fā)揮了顯著的治療效果。

以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對在此公開的實施方案可進行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變化。