本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及藥物緩釋制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體是指一種鈣拮抗劑或其鹽的緩釋制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

隨著人民生活水平的提高，心血管疾病已成為我國死亡原因第一位的疾病，是威脅人民健康和生命的“頭號殺手”。我國18歲以上成人高血壓患病率高達33.5％，總?cè)藬?shù)超過3.3億，全球每年因高血壓及其并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡人數(shù)高達940萬，其中我國每年約有200萬人死于高血壓。隨著我國老齡化程度的進一步加劇，高血壓的發(fā)病率和死亡率仍有逐年升高的趨勢。

然而我國高血壓的控制率并不理性，2014年發(fā)表的中國高血壓流行病學(xué)調(diào)查，采用多級、分層抽樣的方法，涉及50171例患者，高血壓患病率為29.6％，控制率僅為9.3％，低于美國2003-2004年調(diào)查的控制率33.1％。高血壓控制率低的重要原因之一在于藥物劑量的選擇，在臨床實踐中藥物劑量往往低于最大劑量或臨床試驗中所用劑量。

臨床常用的抗高血壓藥物主要有5大類：鈣離子拮抗劑(簡稱鈣拮抗劑)、利尿劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(acei)和血管緊張素ⅱ受體拮抗劑(arb)，其中具有線性劑量－效應(yīng)曲線的代表降壓藥有鈣拮抗劑、利尿劑及β受體阻滯劑，此類藥小劑量可以作為初始劑量，若小劑量不達標(biāo)，劑量加大可取得更好的治療效果，而其中的鈣拮抗劑是唯一沒有絕對禁忌證的降壓藥，是大劑量用藥很好的選擇。對于重度高血壓患者和高血壓合并慢性腎臟病患者，大劑量的鈣拮抗劑非常合適，尤其是大劑量的長效鈣拮抗劑有很好的靶器官保護作用，對于這類患者更加合適。然而劑量加大將導(dǎo)致藥物的不良反應(yīng)增加。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺點，本發(fā)明提供一種鈣拮抗劑或其鹽的緩釋制劑及其制備方法，以獲得一種長效鈣拮抗劑速緩雙釋制劑，實現(xiàn)起效迅速，同時可使大劑量藥物的釋藥速率平穩(wěn)，接近零級釋放，能克服普通制劑給藥后所產(chǎn)生的明顯的“峰谷”現(xiàn)象，能長時間維持平穩(wěn)有效的血藥濃度，更好的保證一天24小時平穩(wěn)降壓，也能減少普通制劑大劑量所引起的不良反應(yīng)。

本發(fā)明的一個目的在于提供一種鈣拮抗劑的緩釋制劑，其使用方便，藥物療效高，服用順應(yīng)性好，不良反應(yīng)少，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種鈣拮抗劑的緩釋制劑，其可快速起效，且長時間維持平穩(wěn)有效血藥濃度，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種鈣拮抗劑的緩釋制劑的制備方法，其設(shè)計巧妙，制備簡便，制得的鈣拮抗劑的緩釋制劑使用方便，藥物療效高，服用順應(yīng)性好，不良反應(yīng)少，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

為達到以上目的，在本發(fā)明的第一方面，提供一種鈣拮抗劑的緩釋制劑，其特點是，所述緩釋制劑包括緩釋相，所述緩釋相含有總量為2-80mg的藥物活性成分，所述藥物活性成分選自氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽或者馬尼地平或其鹽中的一種。

所述藥物活性成分選自以氨氯地平計為5-40mg的氨氯地平或其鹽、以拉西地平計為4-32mg的拉西地平或其鹽、以尼索地平計為5-40mg的尼索地平或其鹽、以西尼地平計為5-40mg的西尼地平或其鹽、以貝尼地平計為2-32mg的貝尼地平或其鹽、以樂卡地平計為10-80mg的樂卡地平或其鹽或者以馬尼地平計為5-80mg的馬尼地平或其鹽中的一種。在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，所述藥物活性成分的90％重量以上在6小時至14小時的釋放周期內(nèi)釋放，較佳地，所述藥物活性成分的90％重量以上在6小時至12小時的釋放周期內(nèi)釋放。

所述緩釋相可以具有任何合適的構(gòu)成，較佳地，所述緩釋相還含有緩釋相載體，所述藥物活性成分包含在所述緩釋相載體中。

所述緩釋相載體可以是任何合適的緩釋相載體，更佳地，所述緩釋相載體選自緩釋片、緩釋丸、片劑中的緩釋基質(zhì)、雙層片中的緩釋層、包衣片的緩釋片芯和包衣丸的緩釋丸芯中的至少一種。

在本發(fā)明的第二方面，提供一種鈣拮抗劑的緩釋制劑的制備方法，其特點是，所述的鈣拮抗劑的緩釋制劑是上述的本發(fā)明的第一方面的鈣拮抗劑的緩釋制劑，所述的鈣拮抗劑的緩釋制劑的制備方法包括步驟：將所述藥物活性成分包含在所述緩釋相中。

所述緩釋相可以具有任何合適的構(gòu)成，較佳地，所述緩釋相還含有緩釋相載體，在所述步驟中，將所述藥物活性成分包含在所述緩釋相載體中。

在本發(fā)明的第三方面，提供一種鈣拮抗劑的緩釋制劑，其特點是，包括速釋相和緩釋相，所述速釋相和所述緩釋相各自獨立或者所述速釋相包覆在所述緩釋相外，所述速釋相和所述緩釋相含有總量為2-80mg的藥物活性成分，所述藥物活性成分選自氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽或者馬尼地平或其鹽中的一種。

所述藥物活性成分選自以氨氯地平計為5-40mg的氨氯地平或其鹽、以拉西地平計為4-32mg的拉西地平或其鹽、以尼索地平計為5-40mg的尼索地平或其鹽、以西尼地平計為5-40mg的西尼地平或其鹽、以貝尼地平計為2-32mg的貝尼地平或其鹽、以樂卡地平計為10-80mg的樂卡地平或其鹽或者以馬尼地平計為5-80mg的馬尼地平或其鹽中的一種。在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，所述藥物活性成分的90％重量以上在6小時至14小時的釋放周期內(nèi)釋放。

所述藥物活性成分可以以任何合適的重量比例包含在所述速釋相和所述緩釋相中，較佳地，所述的藥物活性成分的一部分≥所述藥物活性成分的0％重量而≤所述藥物活性成分的50％重量，即所述速釋相含有藥物活性成分總量的0wt％－50wt％；所述的藥物活性成分的其余部分≥50％重量的所述藥物活性成分而≤所述藥物活性成分的100％重量，即所述緩釋相含有所述藥物活性成分總量的50wt％－100wt％。

所述藥物活性成分可以以任何合適的重量比例包含在所述速釋相和所述緩釋相中，更佳地，所述的藥物活性成分的一部分≥所述藥物活性成分的5％重量而≤所述藥物活性成分的45％重量，所述的藥物活性成分的其余部分≥55％重量的所述藥物活性成分而≤所述藥物活性成分的95％重量。

所述藥物活性成分可以以任何合適的重量比例包含在所述速釋相和所述緩釋相中，更進一步地，所述的藥物活性成分的一部分≥所述藥物活性成分的15％重量而≤所述藥物活性成分的40％重量，所述的藥物活性成分的其余部分≥60％重量的所述藥物活性成分而≤所述藥物活性成分的85％重量。

在所述的藥物活性成分的一部分≥所述藥物活性成分的0％重量而≤所述藥物活性成分的50％重量，所述的藥物活性成分的其余部分≥50％重量的所述藥物活性成分而≤所述藥物活性成分的100％重量的情況下，在所述釋放介質(zhì)中，所述速釋相和所述緩釋相中的所述藥物活性成分可以具有任何合適的釋放行為，更佳地，在所述釋放介質(zhì)中，所述速釋相中的所述藥物活性成分的90％重量以上在30分鐘的釋放周期內(nèi)釋放，所述緩釋相中的所述藥物活性成分的90％重量以上在6小時至14小時的釋放周期內(nèi)釋放。

在所述釋放介質(zhì)中，所述速釋相和所述緩釋相中的所述藥物活性成分可以具有任何合適的釋放行為，更進一步地，在所述釋放介質(zhì)中，所述速釋相中的所述藥物活性成分的90％重量以上在15分鐘的釋放周期內(nèi)釋放，所述緩釋相中的所述藥物活性成分的90％重量以上在6小時至12小時的釋放周期內(nèi)釋放。

所述速釋相和所述緩釋相可以具有任何合適的構(gòu)成，較佳地，所述速釋相還含有速釋相載體，所述的藥物活性成分的一部分包含在所述速釋相載體中，所述緩釋相還含有緩釋相載體，所述的藥物活性成分的其余部分包含在所述緩釋相載體中，所述速釋相載體和所述緩釋相載體各自獨立或者所述速釋相載體包覆在所述緩釋相載體外。

所述速釋相載體可以是任何合適的速釋相載體，更佳地，所述速釋相載體選自速釋片、速釋丸、片劑中的速釋基質(zhì)、雙層片中的速釋層、以及包衣片或包衣丸的速釋包衣層中的至少一種。

所述緩釋相載體可以是任何合適的緩釋相載體，更佳地，所述緩釋相載體選自緩釋片、緩釋丸、片劑中的緩釋基質(zhì)、雙層片中的緩釋層、包衣片的緩釋片芯和包衣丸的緩釋丸芯中的至少一種。

所述藥物活性成分是鈣拮抗劑，可以是任何合適的氨氯地平或其鹽，拉西地平或其鹽，尼索地平或其鹽，西尼地平或其鹽，貝尼地平或其鹽，樂卡地平或其鹽，馬尼地平或其鹽。

在本發(fā)明的第四方面，提供一種鈣拮抗劑的緩釋制劑的制備方法，其特征在于，所述的鈣拮抗劑的緩釋制劑是上述的本發(fā)明的第三方面的鈣拮抗劑的緩釋制劑，所述的鈣拮抗劑的緩釋制劑的制備方法包括以下步驟：

(1)將所述的藥物活性成分的一部分包含在所述速釋相中，將所述的藥物活性成分的其余部分包含在所述緩釋相中；

(2)使所述速釋相和所述緩釋相各自獨立，或者將所述速釋相包覆在所述緩釋相外。

所述速釋相和所述緩釋相可以具有任何合適的構(gòu)成，較佳地，所述速釋相還含有速釋相載體，所述緩釋相還含有緩釋相載體，在所述步驟(1)中，將所述的藥物活性成分的一部分包含在所述速釋相載體中，將所述的藥物活性成分的其余部分包含在所述緩釋相載體中；在所述步驟(2)中，使所述速釋相載體和所述緩釋相載體各自獨立，或者將所述速釋相載體包覆在所述緩釋相載體外。

本發(fā)明的有益效果主要在于：

1、本發(fā)明的氨氯地平或其鹽，拉西地平或其鹽，尼索地平或其鹽，西尼地平或其鹽，貝尼地平或其鹽，樂卡地平或其鹽，馬尼地平或其鹽的緩釋制劑包括緩釋相，緩釋相含有藥物活性成分，藥物活性成分分別為氨氯地平或其鹽，拉西地平或其鹽，尼索地平或其鹽，西尼地平或其鹽，貝尼地平或其鹽，樂卡地平或其鹽，馬尼地平或其鹽，藥物活性成分氨氯地平或其鹽以氨氯地平計為5-40mg，藥物活性成分拉西地平或其鹽以拉西地平計為4-32mg，藥物活性成分尼索地平或其鹽以尼索地平計為5-40mg，藥物活性成分西尼地平或其鹽以西尼地平計為5-40mg，藥物活性成分貝尼地平或其鹽以貝尼地平計為2-32mg，藥物活性成分樂卡地平或其鹽以樂卡地平計為10-80mg，藥物活性成分馬尼地平或其鹽以馬尼地平計為5-80mg，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，藥物活性成分的90％重量以上在6小時至12小時的釋放周期內(nèi)釋放，因此，使用方便，藥物療效高，服用順應(yīng)性好，不良反應(yīng)少，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

2、本發(fā)明的氨氯地平或其鹽，拉西地平或其鹽，尼索地平或其鹽，西尼地平或其鹽，貝尼地平或其鹽，樂卡地平或其鹽，馬尼地平或其鹽的緩釋制劑包括速釋相和緩釋相，速釋相和緩釋相各自獨立或者速釋相包覆在緩釋相外，速釋相含有藥物活性成分的一部分，緩釋相含有藥物活性成分的其余部分，藥物活性成分分別為氨氯地平或其鹽，拉西地平或其鹽，尼索地平或其鹽，西尼地平或其鹽，貝尼地平或其鹽，樂卡地平或其鹽，馬尼地平或其鹽，藥物活性成分氨氯地平或其鹽以氨氯地平計為5-40mg，藥物活性成分拉西地平或其鹽以拉西地平計為4-32mg，藥物活性成分尼索地平或其鹽以尼索地平計為5-40mg，藥物活性成分西尼地平或其鹽以西尼地平計為5-40mg，藥物活性成分貝尼地平或其鹽以貝尼地平計為2-32mg，藥物活性成分樂卡地平或其鹽以樂卡地平計為10-80mg，藥物活性成分馬尼地平或其鹽以馬尼地平計為5-80mg，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，藥物活性成分的90％重量以上在6小時至14小時的釋放周期內(nèi)釋放，因此，可快速起效，且長時間維持平穩(wěn)有效血藥濃度，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

3、本發(fā)明的氨氯地平或其鹽，拉西地平或其鹽，尼索地平或其鹽，西尼地平或其鹽，貝尼地平或其鹽，樂卡地平或其鹽，馬尼地平或其鹽的緩釋制劑包括速釋相和緩釋相，速釋相和緩釋相各自獨立或者速釋相包覆在緩釋相外，速釋相含有藥物活性成分的一部分，緩釋相含有藥物活性成分的其余部分，藥物活性成分分別為氨氯地平或其鹽，拉西地平或其鹽，尼索地平或其鹽，西尼地平或其鹽，貝尼地平或其鹽，樂卡地平或其鹽，馬尼地平或其鹽，藥物活性成分氨氯地平或其鹽以氨氯地平計為5-40mg，藥物活性成分拉西地平或其鹽以拉西地平計為4-32mg，藥物活性成分尼索地平或其鹽以尼索地平計為5-40mg，藥物活性成分西尼地平或其鹽以西尼地平計為5-40mg，藥物活性成分貝尼地平或其鹽以貝尼地平計為2-32mg，藥物活性成分樂卡地平或其鹽以樂卡地平計為10-80mg，藥物活性成分馬尼地平或其鹽以馬尼地平計為5-80mg，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，藥物活性成分的90％重量以上在6小時至14小時的釋放周期內(nèi)釋放，因此，設(shè)計巧妙，結(jié)構(gòu)簡潔，具有良好穩(wěn)定性，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

4、本發(fā)明的氨氯地平或其鹽，拉西地平或其鹽，尼索地平或其鹽，西尼地平或其鹽，貝尼地平或其鹽，樂卡地平或其鹽，馬尼地平或其鹽的制備方法包括步驟：將藥物活性成分包含在緩釋相中，藥物活性成分分別為氨氯地平或其鹽，拉西地平或其鹽，尼索地平或其鹽，西尼地平或其鹽，貝尼地平或其鹽，樂卡地平或其鹽，馬尼地平或其鹽，藥物活性成分氨氯地平或其鹽以氨氯地平計為5-40mg，藥物活性成分拉西地平或其鹽以拉西地平計為4-32mg，藥物活性成分尼索地平或其鹽以尼索地平計為5-40mg，藥物活性成分西尼地平或其鹽以西尼地平計為5-40mg，藥物活性成分貝尼地平或其鹽以貝尼地平計為2-32mg，藥物活性成分樂卡地平或其鹽以樂卡地平計為10-80mg，藥物活性成分馬尼地平或其鹽以馬尼地平計為5-80mg，從而制得緩釋制劑，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，藥物活性成分的90％重量以上在6小時至12小時的釋放周期內(nèi)釋放，因此，設(shè)計巧妙，制備簡便，制得的緩釋制劑使用方便，藥物療效高，服用順應(yīng)性好，不良反應(yīng)少，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

5、本發(fā)明的氨氯地平或其鹽，拉西地平或其鹽，尼索地平或其鹽，西尼地平或其鹽，貝尼地平或其鹽，樂卡地平或其鹽，馬尼地平或其鹽的緩釋制劑的制備方法包括以下步驟：(1)將所述的藥物活性成分的一部分包含在所述速釋相中，將所述的藥物活性成分的其余部分包含在所述緩釋相中；(2)使所述速釋相和所述緩釋相各自獨立，或者將所述速釋相包覆在所述緩釋相外，其中藥物活性成分分別為氨氯地平或其鹽，拉西地平或其鹽，尼索地平或其鹽，西尼地平或其鹽，貝尼地平或其鹽，樂卡地平或其鹽，馬尼地平或其鹽，藥物活性成分氨氯地平或其鹽以氨氯地平計為5-40mg，藥物活性成分拉西地平或其鹽以拉西地平計為4-32mg，藥物活性成分尼索地平或其鹽以尼索地平計為5-40mg，藥物活性成分西尼地平或其鹽以西尼地平計為5-40mg，藥物活性成分貝尼地平或其鹽以貝尼地平計為2-32mg，藥物活性成分樂卡地平或其鹽以樂卡地平計為10-80mg，藥物活性成分馬尼地平或其鹽以馬尼地平計為5-80mg，從而制得的緩釋制劑，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，藥物活性成分的90％重量以上在6小時至14小時的釋放周期內(nèi)釋放，因此，設(shè)計巧妙，制備簡便，制得的緩釋制劑可快速起效，且長時間維持平穩(wěn)有效血藥濃度，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

6、本發(fā)明的氨氯地平或其鹽，拉西地平或其鹽，尼索地平或其鹽，西尼地平或其鹽，貝尼地平或其鹽，樂卡地平或其鹽，馬尼地平或其鹽的制備方法包括以下步驟：(1)將所述的藥物活性成分的一部分包含在所述速釋相中，將所述的藥物活性成分的其余部分包含在所述緩釋相中；(2)使所述速釋相和所述緩釋相各自獨立，或者將所述速釋相包覆在所述緩釋相外，其中藥物活性成分分別為氨氯地平或其鹽，拉西地平或其鹽，尼索地平或其鹽，西尼地平或其鹽，貝尼地平或其鹽，樂卡地平或其鹽，馬尼地平或其鹽，藥物活性成分氨氯地平或其鹽以氨氯地平計為5-40mg，藥物活性成分拉西地平或其鹽以拉西地平計為4-32mg，藥物活性成分尼索地平或其鹽以尼索地平計為5-40mg，藥物活性成分西尼地平或其鹽以西尼地平計為5-40mg，藥物活性成分貝尼地平或其鹽以貝尼地平計為2-32mg，藥物活性成分樂卡地平或其鹽以樂卡地平計為10-80mg，藥物活性成分馬尼地平或其鹽以馬尼地平計為5-80mg，從而制得的緩釋制劑，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，藥物活性成分的90％重量以上在6小時至14小時的釋放周期內(nèi)釋放，因此，設(shè)計巧妙，制備簡便，制得的緩釋制劑設(shè)計巧妙，結(jié)構(gòu)簡潔，具有良好穩(wěn)定性，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

本發(fā)明的這些和其它目的、特點和優(yōu)勢，通過下述的詳細(xì)說明，附圖和權(quán)利要求得以充分體現(xiàn)，并可通過所附權(quán)利要求中特地指出的手段、裝置和它們的組合得以實現(xiàn)。

附圖說明

圖1是本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽或馬尼地平或其鹽的緩釋丸的膠囊的主視透視示意圖，為含有速釋丸1和緩釋丸2的膠囊。

圖2是本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽或馬尼地平或其鹽的緩釋片的膠囊的主視透視示意圖，為含有速釋片3和緩釋片4的膠囊。

圖3是本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽或馬尼地平或其鹽的含助推層的緩釋包衣片的主視透視示意圖，為含有外部具有速釋包衣層5、內(nèi)部具有緩釋丸芯6的包衣丸的膠囊。

圖4是本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽或馬尼地平或其鹽的含速釋丸和緩釋丸的膠囊的主視透視示意圖，為速釋基質(zhì)7中包裹有緩釋丸2的片劑。

圖5是本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽或馬尼地平或其鹽的含速釋片和緩釋片的膠囊的主視透視示意圖，為上層含有速釋基質(zhì)8、下層含有緩釋基質(zhì)9的雙層片劑。

圖6是本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽或馬尼地平或其鹽的含速釋包衣層的包衣丸膠囊的主視透視示意圖，為外部具有緩釋包衣層10、內(nèi)部下層為助推層11、內(nèi)部上層為含藥顆粒12的包衣片。

圖7是本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽或馬尼地平或其鹽的由速釋基質(zhì)和緩釋丸組成的片劑的主視透視示意圖，為外部具有速釋包衣層13、內(nèi)部為緩釋片4的包衣片。

圖8是本發(fā)明實施例1中處方2、實施例2中處方4及實施例3中處方9的釋放曲線。

圖9是本發(fā)明實施例4中處方10的釋放曲線。

圖10是本發(fā)明實施例5中處方13的釋放曲線。

圖11是本發(fā)明實施例6中處方18的釋放曲線。

圖12是本發(fā)明實施例7中處方20的釋放曲線。

圖13是本發(fā)明實施例8中處方22的釋放曲線。

圖14是本發(fā)明實施例9中處方25的釋放曲線。

具體實施方式

本發(fā)明提供了一種長效鈣拮抗劑的緩釋制劑，該鈣拮抗劑為氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽，該制劑含有緩釋相或含有速釋相和緩釋相，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，在6小時至14小時的釋放周期內(nèi)，有90％重量以上的藥物活性成分釋放，這里的藥物活性成分是氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽。

為達到迅速起效的釋放目的，優(yōu)選速釋相和緩釋相相結(jié)合，其釋放行為按照兩相釋放分布，第一相為速釋相，第二相為緩釋相。

“藥物活性成分總量”是指本發(fā)明的緩釋制劑的完整劑型(緩釋相、或速釋相(如有)和緩釋相)中所包含的藥物活性成分的總量。

本發(fā)明提供的氨氯地平或其鹽的緩釋制劑含有5mg～40mg(以氨氯地平計)的藥物活性成分氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為苯磺酸氨氯地平。

本發(fā)明提供的拉西地平或其鹽的緩釋制劑含有4mg～32mg(以拉西地平計)的藥物活性成分拉西地平及其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為拉西地平。

本發(fā)明提供的尼索地平或其鹽的緩釋制劑含有5mg～40mg(以尼索地平計)的藥物活性成分尼索地平及其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為尼索地平。

本發(fā)明提供的西尼地平或其鹽的緩釋制劑含有5mg～40mg(以西尼地平計)的藥物活性成分西尼地平及其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為西尼地平。

本發(fā)明提供的貝尼地平或其鹽的緩釋制劑含有2mg～32mg(以貝尼地平計)的藥物活性成分貝尼地平及其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為鹽酸貝尼地平。

本發(fā)明提供的樂卡地平或其鹽的緩釋制劑含有10mg～80mg(以樂卡地平計)的藥物活性成分樂卡地平及其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為鹽酸樂卡地平。

本發(fā)明提供的馬尼地平或其鹽的緩釋制劑含有5mg～80mg(以馬尼地平計)的藥物活性成分馬尼地平及其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為鹽酸馬尼地平。

基于本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋制劑的藥物活性成分總量，根據(jù)藥物的規(guī)格和治療的需求，本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋制劑，速釋相中藥物活性成分占藥物活性成分總量的0wt％～50wt％，優(yōu)選為10wt％～45wt％，更優(yōu)選為15wt％～40wt％；緩釋相中藥物活性成分占藥物活性成分總量的50wt％～100wt％，優(yōu)選為55wt％～90wt％，更優(yōu)選為60wt％～85wt％。

本發(fā)明的具有雙相釋藥行為的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋制劑，速釋相的設(shè)計可以很好地保證藥物的迅速釋放，滿足藥物迅速起效的需求，快速達到治療濃度；緩釋相的設(shè)計可保證活性成分的平穩(wěn)釋放，確保在血壓水平較高的白天，活性成分持續(xù)釋放，使高血壓患者的血壓保持平穩(wěn)，而在血壓水平較低的夜間，血漿藥物濃度可以進行相應(yīng)的調(diào)整。

本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋制劑，當(dāng)所述速釋相中藥物活性成分為0wt％，緩釋相中藥物活性成分為100wt％時，也就是僅含有緩釋相時，按照中國藥典2015版釋放度測定的要求，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，藥物活性成分釋放90wt％以上的時間優(yōu)選為6小時到12小時。

本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋制劑，當(dāng)所述速釋相中藥物活性成分為0wt％～50wt％，緩釋相中藥物活性成分為50wt％～100wt％時，按照中國藥典2015版釋放度測定的要求，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，所述速釋相中藥物活性成分優(yōu)選30分鐘內(nèi)有90wt％以上釋放，更優(yōu)選15分鐘內(nèi)有90wt％以上釋放；所述緩釋相中藥物活性成分釋放90wt％以上的時間優(yōu)選為6小時到14小時，更優(yōu)選為6小時到12小時。

本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋制劑包含速釋相載體和緩釋相載體；速釋相中要釋放的藥物活性成分包含在速釋相載體中，而在緩釋相中要釋放的藥物活性成分包含在緩釋相載體內(nèi)。

本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋制劑中，所述速釋相載體和所述緩釋相載體，優(yōu)選膠囊劑、片劑、雙層片、包衣片及其任意形式的組合。

具體而言，本發(fā)明中的速釋相載體優(yōu)選但不限于速釋片或速釋丸，片劑中的速釋基質(zhì)，雙層片中的速釋層，包衣片或包衣丸的速釋包衣層；本發(fā)明中的緩釋相載體優(yōu)選但不限于緩釋片或緩釋丸，片劑中的緩釋基質(zhì)，雙層片中的緩釋層，包衣片或包衣丸中的緩釋片芯或緩釋丸芯。

本發(fā)明的速釋相是一種含有單位速釋劑量藥物活性成分的速釋載體，所述速釋載體優(yōu)選但不限于速釋片、速釋丸、配制為數(shù)個單位的速釋片或速釋丸、片劑中的速釋基質(zhì)、包裹于片劑或丸芯外的速釋包衣層、結(jié)合到雙層片中的速釋層基質(zhì)及其任意形式的組合。

相應(yīng)地，所述緩釋相是一種含有單位緩釋劑量藥物活性成分的緩釋載體，所述緩釋載體優(yōu)選但不限于緩釋片、緩釋丸、配制為數(shù)個單位的緩釋片或緩釋丸、片劑中的緩釋基質(zhì)、片劑或丸芯中的緩釋載體、結(jié)合到雙層片中的緩釋層基質(zhì)及其任意形式的組合。

1、膠囊

本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋制劑的劑型之一的膠囊可以通過以下方式，實現(xiàn)本發(fā)明所述的釋藥行為。

(1)含有速釋丸1和緩釋丸2的膠囊，見圖1所示

速釋丸1可通過將藥物活性成分、稀釋劑以及其他輔料等通過濕法制粒、擠出滾圓等本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法制備；也可以通過流化床包衣載藥的方式，將藥物活性成分、粘合劑、稀釋劑分散或溶解在包衣溶劑中，包載于空白丸芯上形成。

緩釋丸2可以通過將藥物活性成分、緩釋骨架基質(zhì)、親水型聚合物、稀釋劑以及其他輔料等通過濕法制粒、擠出滾圓等本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法制備骨架型緩釋丸；也可以通過流化床包衣載藥的方式將藥物活性成分分散或包載于空白丸芯上形成載藥丸芯，然后在載藥丸芯外包一層緩釋衣膜材料形成。

按照比例稱取上述速釋丸和緩釋丸，混合均勻，然后進行膠囊灌裝。

(2)含有外部具有速釋包衣層5、內(nèi)部具有緩釋丸芯6的包衣丸(簡稱含有速釋包衣層5的包衣丸)的膠囊，見圖3所示

本發(fā)明所述的外部具有速釋包衣層5、內(nèi)部具有緩釋丸芯6的包衣丸，可通過將上述(1)中的緩釋丸2作為緩釋丸芯6進行后續(xù)包速釋包衣層5操作制備。具體而言，可以將所述的緩釋丸2，通過流化床包衣載藥的方式，將藥物活性成分和適量粘合劑分散或溶解在包衣溶劑中，包載于緩釋丸2上，形成所述的外部具有速釋包衣層5、內(nèi)部具有緩釋丸芯6的包衣丸；最后將所述的外部具有速釋包衣層5、內(nèi)部具有緩釋丸芯6的包衣丸進行膠囊灌裝。

(3)含有速釋片3和緩釋片4的膠囊，見圖2所示

本發(fā)明的速釋片3可通過將藥物活性成分、稀釋劑以及其他輔料的混合物直接壓片制備。本領(lǐng)域中的任何技術(shù)人員均熟知對這些功能性賦形劑及稀釋劑的選擇?；蛘撸籴屍?可通過將藥物活性成分、稀釋劑以及其他輔料的混合物，采用濕法制粒的方式制粒，整粒并干燥，加入潤滑劑，再進行壓片制備。

本發(fā)明的緩釋片4可通過將藥物活性成分、緩釋骨架基質(zhì)、親水型聚合物、稀釋劑以及其他輔料等，通過濕法制粒等本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法制粒后壓片或混合均勻后采用直接壓片制備骨架型緩釋片；也可以通過流化床、高效包衣鍋等本領(lǐng)域工作人員熟知的包衣方式，對含有藥物活性成分的速釋片進行包衣，在片芯外包被緩釋衣膜材料形成。

最后，將所述速釋片3和緩釋片4，按照所需的活性成分劑量規(guī)格，進行膠囊灌裝。

2.片劑

本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋制劑劑型之一的片劑，見圖4所示，可以通過由速釋基質(zhì)7和緩釋丸2組成的片劑，實現(xiàn)本發(fā)明所述的釋藥行為。

本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋制劑中，在本實施方式中所述速釋相為速釋基質(zhì)，所述緩釋相為緩釋丸；基于藥物活性成分的總重為100％重量計，所述速釋相含有0wt％～50wt％的藥物活性成分，所述緩釋相含有50wt％～100wt％的藥物活性成分，所述的藥物活性成分以氨氯地平計總重為5mg～40mg、以拉西地平計總重為4mg～32mg、以尼索地平計總重為5mg～40mg、以西尼地平計總重為5mg～40mg、以貝尼地平計總重為2mg～32mg、以樂卡地平計總重為10mg～80mg、以馬尼地平計總重為5mg～80mg。

所述的速釋基質(zhì)7和緩釋丸2組成的片劑，在結(jié)構(gòu)組成上包括速釋基質(zhì)7和緩釋丸2；所述速釋基質(zhì)7可通過將藥物活性成分、稀釋劑以及其他輔料的充分混合或經(jīng)過濕法制粒制備而成。其中，基于速釋基質(zhì)的總重為100％重量計，所述速釋基質(zhì)包含0wt％～5wt％的藥物活性成分，50wt％～95wt％的稀釋劑，以及1wt％～45wt％的其他輔料。

所述緩釋丸2可以通過將藥物活性成分、緩釋骨架基質(zhì)、親水型聚合物、稀釋劑以及其他輔料等通過濕法制粒、擠出滾圓等本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法制備骨架型緩釋丸；也可以通過流化床包衣載藥的方式將藥物活性成分分散或包載于空白丸芯上形成載藥丸芯，然后在載藥丸芯外包一層緩釋衣膜材料形成?；诰忈尠聦拥目傊貫?00％重量計，所述緩釋包衣層包含1wt％～25wt％的藥物活性成分，10wt％～70wt％緩釋衣膜材料，1wt％～3wt％的抗粘劑，0wt％～70wt％的稀釋劑，以及0wt％～10wt％的其他輔料。

最后，將速釋基質(zhì)7和緩釋丸2，按照活性成分的規(guī)格比例混合均勻，再通過帶有特殊攪拌功能的壓片機，壓制成片劑。

3.雙層片

本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋制劑的劑型之一的雙層片可以通過以下方式，實現(xiàn)本發(fā)明所述的釋藥行為。

本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋制劑中，在本實施方式中所述速釋相為速釋層，所述緩釋相為緩釋層；基于藥物活性成分的總重為100％重量計，所述速釋相含有0wt％～50wt％的藥物活性成分，所述緩釋相含有50wt％～100wt％的藥物活性成分，所述藥物活性成分以氨氯地平計總重為5mg～40mg、以拉西地平計總重為4mg～32mg、以尼索地平計總重為5mg～40mg、以西尼地平計總重為5mg～40mg、以貝尼地平計總重為2mg～32mg、以樂卡地平計總重為10mg～80mg、以馬尼地平計總重為5mg～80mg。。

所述的具有雙相釋藥行為的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋制劑的雙層片，見圖5所示，包含速釋基質(zhì)8和緩釋基質(zhì)9，分別作為雙層片中的速釋層和緩釋層；其中速釋基質(zhì)8可通過將藥物活性成分、稀釋劑以及其他輔料充分混合或經(jīng)過濕法制粒制備而成；其中，基于速釋層的總重為100％重量計，所述速釋層包含0wt％～10wt％的藥物活性成分，50wt％～95wt％的稀釋劑，以及1wt％～45wt％的其他輔料。

緩釋基質(zhì)9可通過將藥物活性成分、緩釋骨架基質(zhì)、稀釋劑以及其他輔料等，通過濕法制粒等本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法制備而成；基于緩釋層的總重為100％重量計，所述緩釋層包含5wt％～10wt％的藥物活性成分、10wt％～75wt％的緩釋骨架基質(zhì)、20wt％～60wt％的稀釋劑、0.1wt％～20wt％的其他輔料。

最后，將速釋基質(zhì)8和緩釋基質(zhì)9，分別加入壓片機的料斗中，壓制成雙層片。

4.包衣片

本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋制劑的劑型之一的包衣片可以通過以下方式，實現(xiàn)本發(fā)明所述的釋藥行為。

當(dāng)所述速釋相中藥物活性成分為0wt％，緩釋相中藥物活性成分為100wt％時，即所述速釋相不存在時，見圖6所示，可通過將藥物活性成分、親水型聚合物、滲透壓促進劑以及其他輔料等，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法混合均勻后制粒，得到含藥顆粒；將促滲透聚合物、滲透壓促進劑和其他輔料等，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法混合均勻后制粒，得到助推層顆粒；將含藥顆粒和助推層顆粒分別加入雙層壓片機，壓制雙層片芯；采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的包衣法，在雙層片芯外包被緩釋衣膜材料；采用激光打孔機進行打孔，形成氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋包衣片。

當(dāng)所述速釋相中藥物活性成分為0wt％～50wt％，緩釋相中藥物活性成分為50wt％～100％時，可通過將藥物活性成分、緩釋骨架基質(zhì)、親水型聚合物、稀釋劑以及其他輔料等，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法制粒后壓片或混合均勻后采用直接壓片制備緩釋片(緩釋相)；然后通過對采用上述緩釋片(緩釋相)外包被速釋衣層(速釋相)的方法制備具有雙相釋藥行為的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋包衣片。

本發(fā)明的氨氯地平或其鹽的緩釋制劑中，所述藥物活性成分為氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為苯磺酸氨氯地平。

本發(fā)明的拉西地平或其鹽的緩釋制劑中，所述藥物活性成分為拉西地平及其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為拉西地平。

本發(fā)明的尼索地平或其鹽的緩釋制劑中，所述藥物活性成分為尼索地平及其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為尼索地平。

本發(fā)明的西尼地平或其鹽的緩釋制劑中，所述藥物活性成分為西尼地平及其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為西尼地平。

本發(fā)明的貝尼地平或其鹽的緩釋制劑中，所述藥物活性成分為貝尼地平及其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為鹽酸貝尼地平。

本發(fā)明的樂卡地平或其鹽的緩釋制劑中，所述藥物活性成分為樂卡地平及其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為鹽酸樂卡地平。

本發(fā)明的馬尼地平或其鹽的緩釋制劑中，所述藥物活性成分為馬尼地平及其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為鹽酸馬尼地平。

本發(fā)明所述的稀釋劑選自下列本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的材料，微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。

本發(fā)明所述的緩釋骨架基質(zhì)包括下列本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的材料，羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、海藻酸鈉、聚維酮、共聚維酮，丙烯酸樹脂中的一種或多種，以及它們的混合物；優(yōu)選為羥丙基纖維素。

本發(fā)明所述的緩釋衣膜材料包括下列本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的材料，醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯中的一種或多種。

本發(fā)明所述的滲透壓促進劑包括下列本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的材料，氯化鈉、氯化鉀、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖中的一種或多種。

本發(fā)明所述的親水性聚合物包括下列本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的材料，聚維酮、共聚維酮、聚氧乙烯、卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠、阿拉伯膠、甲殼素中的一種或多種。

本發(fā)明所述的促滲透聚合物包括下列本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的材料，聚氧乙烯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、聚維酮中的一種或多種。

本發(fā)明所述的空白丸芯選自蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纖維素丸芯、二氧化硅丸芯、羥丙基纖維素丸芯中的一種。

本發(fā)明所述的其他輔料，包括潤滑劑、著色劑、粘合劑中的一種或者多種；

本發(fā)明所述的潤滑劑為選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、滑石粉和微粉硅膠中的一種或多種；

本發(fā)明所述的著色劑為選自氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵紫、氧化鐵黑、二氧化鈦中的一種或多種。

本發(fā)明所述的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或多種，以及它們的混合物。

為了能夠更清楚地理解本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容，特舉以下實施例詳細(xì)說明。所有的百分比均為重量百分比，除非另有指明。

實施例1：含有緩釋丸的膠囊

i)載藥丸芯

ii)包隔離衣

iii)包緩釋衣

1.1載藥包衣液的配制

稱取粘合劑(羥丙基纖維素、共聚維酮或聚維酮)適量，分散于95％的乙醇溶液中，配制成固含量為10％的包衣液，充分混合均勻；再稱取處方量的氨氯地平，均勻地分散在上述包衣液中，作為緩釋相的載藥包衣液，備用。

1.2載藥

將空白丸芯(微晶纖維素丸芯或蔗糖丸芯)加入流化床，調(diào)節(jié)進風(fēng)量、進風(fēng)溫度、霧化壓力等操作參數(shù)，噴入配制好的緩釋相載藥包衣液，進行載藥，作為載藥丸芯；將緩釋包衣液水分散體(蘇麗絲或尤特奇)加入適量的水溶液稀釋成固含量為15％的緩釋衣膜包衣液，采用流化床底噴包衣的方式，噴入到載藥丸芯上，制成緩釋丸。

膠囊灌裝：將上述制備完成的緩釋丸，進行膠囊灌裝。

釋放度測定(轉(zhuǎn)籃法)

取本品，照溶出度測定法(中國藥典2015年版四部0931第一法)，以鹽酸溶液(0.9→1000)500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h時，取溶液5ml，離心(8000rpm，15min)，同時補充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì)，取上清液作為供試品溶液；另取氨氯地平對照品適量，精密稱定，加溶劑溶解后用溶出介質(zhì)稀釋成每1ml中約含氨氯地平20μg，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，按紫外-可見分光光度法(中國藥典2015年版四部通則0401)，在237nm的波長處測定吸光度，計算出每粒的溶出量。

其中，處方2釋放結(jié)果見圖8，藥物釋放6小時，釋藥量達到90％。

實施例2：含有緩釋片的膠囊

制備方法如下：

將苯磺酸氨氯地平與稀釋劑(甘露醇)、緩釋骨架基質(zhì)(羥丙基纖維素、聚維酮、卡波姆或聚氧乙烯)，采用等量遞加法混合均勻后，加入流化床；以80％乙醇溶液作為粘合劑制粒；干燥至水分含量小于5％，過20目篩整粒，然后加入硬脂酸鎂，混勻，作為苯磺酸氨氯地平緩釋顆粒；按照處方量，壓制成硬度適宜的緩釋片。

膠囊灌裝：將上述制備完成的緩釋片，進行膠囊灌裝。

釋放度測定方法同實施例1；

其中，處方4釋放結(jié)果見圖8，藥物釋放10小時，釋藥量達到90％。實施例3：含助推層的緩釋包衣片

①含藥層

②助推層

③半透衣膜

④防潮衣膜

制備方法如下：

含藥層的制備：將苯磺酸氨氯地平與親水性聚合物(聚維酮、共聚維酮)、氧化鐵黃，采用等量遞加法混合均勻后，加入流化床；噴入95％的乙醇－水溶液制粒；干燥至水分含量小于5％，過20目篩，整粒，得到含藥顆粒，然后加入硬脂酸鎂，混勻，備用；

助推層的制備：將羧甲基淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素k15m、氯化鈉、共聚維酮s630和氧化鐵紅，混合均勻后，加入流化床，噴入95％的乙醇-水溶液制粒；干燥至水分含量小于5％，過20目篩，整粒，得到助推層顆粒，隨后，加入硬脂酸鎂，混勻，備用；

雙層片芯的壓制：將上述制備完成的含藥層、助推層按照處方量，采用雙層壓片機壓制成硬度適宜的雙層片芯；

包緩釋衣：將醋酸纖維素溶于丙酮溶液中，將聚乙二醇4000溶于水溶液中，兩種溶液混合配制成半透膜包衣液；將上述檢驗合格的雙層片芯，置高效包衣鍋中，采用半透膜包衣液進行包衣；包衣后的產(chǎn)品在45℃條件下，干燥12小時，除去多余的有機溶劑和水分；

包衣片的打孔：采用激光打孔的方式，在片劑的含藥層表面打成一個直徑為0.9mm的釋藥孔；

包防潮衣：將歐巴代包衣粉，溶于分散于水中，配制成防潮衣包衣溶液；然后將打孔后的控釋片采用防潮衣包衣溶液進行包衣；45℃條件下，干燥12小時，即得。

釋放度測定(槳法)

取本品，照溶出度測定法(中國藥典2015年版四部0931第二法)，以鹽酸溶液(0.9→1000)500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h時，取溶液5ml，離心(8000rpm，15min)，同時補充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì)，取上清液作為供試品溶液；另取苯磺酸氨氯地平對照品適量，精密稱定，加溶劑溶解后用溶出介質(zhì)稀釋成每1ml中約含苯磺酸氨氯地平20μg，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，按照紫外-可見分光光度法(中國藥典2015年版四部通則0401)，在237nm的波長處測定吸光度，計算出每粒的溶出量。

其中，處方9釋放結(jié)果見圖8，藥物釋放12小時，釋藥量達到90％。

實施例4：含有速釋丸和緩釋丸的膠囊

①速釋丸

②緩釋丸

i)載藥丸芯

ii)包隔離衣

iii)包緩釋衣

制備方法如下：

速釋丸：將拉西地平與粘合劑(共聚維酮)，溶解或分散于95％的乙醇溶液中，作成速釋相的載藥包衣液；將空白丸芯(微晶纖維素丸芯或蔗糖丸芯)加入流化床，調(diào)節(jié)進風(fēng)量、進風(fēng)溫度、床溫、流速、霧化壓力等操作參數(shù)，噴入配制好的速釋相載藥包衣液，作為速釋丸。

緩釋丸：

1.1載藥包衣液的配制

稱取粘合劑(共聚維酮或聚維酮)適量，分散于95％的乙醇溶液中，配制成固含量為10％聚維酮的包衣液，充分混合均勻；再稱取處方量的拉西地平，均勻地分散在上述包衣液中，作為緩釋相的載藥包衣液，備用。

1.2載藥

將空白丸芯(微晶纖維素丸芯或蔗糖丸芯)加入流化床，調(diào)節(jié)進風(fēng)量、進風(fēng)溫度、霧化壓力等操作參數(shù)，噴入配制好的緩釋相載藥包衣液，進行載藥，作為載藥丸芯；將緩釋包衣液水分散體(蘇麗絲、尤特奇)加入適量的水溶液稀釋成固含量為15％的緩釋衣膜包衣液，采用流化床包衣的方式，噴入到載藥丸芯上，制成緩釋丸。

膠囊灌裝：將上述制備完成的速釋丸和緩釋丸，按照處方比例充分混勻后，進行膠囊灌裝。

釋放度測定方法同實施例1；

其中，處方10釋放結(jié)果見圖9，藥物釋放，15分鐘速釋相釋藥量達到速釋劑量的90％，6小時緩釋相釋藥量達到緩釋劑量的90％，6小時釋藥量達到藥物活性成分總量的90％。

實施例5：含有速釋片和緩釋片組成的膠囊

①速釋片

②緩釋片

制備方法如下：

速釋片：將尼索地平與稀釋劑(微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉或甘露醇)，采用等量遞加法混合均勻后，加入流化床；以水溶液作為粘合劑制粒；干燥至水分含量小于5％，過20目篩整粒，然后加入硬脂酸鎂，混勻，作為尼索地平速釋顆粒；按照處方量，壓制成硬度適宜的速釋片。

緩釋片：將尼索地平與稀釋劑(甘露醇)、緩釋骨架基質(zhì)(羥丙基纖維素、聚維酮、卡波姆或聚氧乙烯)，采用等量遞加法混合均勻后，加入流化床；以80％乙醇溶液作為粘合劑制粒；干燥至水分含量小于5％，過20目篩整粒，然后加入硬脂酸鎂，混勻，作為尼索地平緩釋顆粒；按照處方量，壓制成硬度適宜的緩釋片。

膠囊灌裝：將上述制備完成的速釋片和緩釋片，按照處方比例組合混勻，進行膠囊灌裝。

釋放度測定方法同實施例1；

其中，處方13釋放結(jié)果見圖10，15分鐘速釋相釋藥量達到速釋劑量的90％，8小時緩釋相釋藥量達到緩釋劑量的90％，藥物釋放8小時釋藥量達到藥物活性成分總量的90％。

實施例6：含速釋包衣層的包衣丸制備的膠囊

i)載藥丸芯

ii)包隔離衣

iii)包緩釋衣

iv)包速釋衣

制備方法如下：

載藥：首先，將西尼地平與粘合劑(羥丙基纖維素、共聚維酮或聚維酮)，溶解或分散于95％乙醇溶液中，配制成載藥溶液，采用流化床包衣的方式，噴入處方量的空白丸芯(微晶纖維素或蔗糖丸芯)上，作為載藥丸芯；

包緩釋衣：將緩釋包衣液水分散體加入適量的水溶液稀釋，混勻，作為緩釋衣膜包衣液，采用流化床包衣的方式，噴入到載藥丸芯上，制成緩釋丸。

包速釋衣：將西尼地平和粘合劑，分散于95％的乙醇溶液中，混勻，作為速釋衣包衣液，采用流化床包衣的方式，噴入到緩釋丸上，制成含有速釋包衣層的包衣丸。

膠囊灌裝：將上述制備完成的含有速釋包衣層的包衣丸，按照處方量進行膠囊灌裝。

釋放度測定方法同實施例1；

其中，處方18釋放結(jié)果見圖11，藥物釋放，30分鐘速釋相釋藥量達到速釋劑量的90％，12小時緩釋相釋藥量達到緩釋劑量的90％，12小時釋藥量達到藥物活性成分總量的90％。

實施例7：由速釋基質(zhì)和緩釋丸組成的片劑

①速釋基質(zhì)(1000片)

②緩釋丸

i)載藥丸芯

ii)包緩釋衣

制備方法如下：

速釋基質(zhì)：將鹽酸貝尼地平與稀釋劑(預(yù)膠化淀粉、甘露醇或微晶纖維素)，采用等量遞加法混合均勻后，加入流化床；噴入10％聚維酮水溶液制粒；干燥至水分含量小于5％，過20目篩，整粒，然后加入硬脂酸鎂，混勻，作為鹽酸貝尼地平速釋基質(zhì)。

緩釋丸：首先，將鹽酸貝尼地平與粘合劑(羥丙基纖維素、聚維酮)，溶解或分散于水溶液中，配制成載藥溶液，采用流化床包衣的方式，噴入處方量的空白丸芯(微晶纖維素或蔗糖丸芯)上，作為載藥丸芯；將緩釋衣膜材料(乙基纖維素或丙烯酸樹脂)、滑石粉分別分散于適量的乙醇溶液中，混勻，作為緩釋衣膜包衣液，采用流化床包衣的方式，噴入到載藥丸芯上，制成緩釋丸。

壓片：將上述制備完成的速釋基質(zhì)、緩釋丸按照處方量混合均勻，壓制成硬度適宜的片劑。

釋放度測定方法同實施例3；

其中，處方20釋放結(jié)果見圖12，藥物釋放，15分鐘速釋相釋藥量達到速釋劑量的90％，10小時緩釋相釋藥量達到緩釋劑量的90％，10小時釋藥量達到藥物活性成分總量的90％。

實施例8：速釋基質(zhì)和緩釋基質(zhì)組成的雙層片

①速釋基質(zhì)(1000片)

②緩釋基質(zhì)

制備方法如下：

速釋基質(zhì)：將鹽酸樂卡地平與稀釋劑(微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、聚維酮)，采用等量遞加法混合均勻后，加入流化床；以水溶液作為粘合劑制粒；干燥至水分含量小于5％，過20目篩，整粒，然后加入硬脂酸鎂，混勻，作為鹽酸樂卡地平速釋基質(zhì)。

緩釋基質(zhì)：將鹽酸樂卡地平與稀釋劑(甘露醇、共聚維酮)、緩釋骨架基質(zhì)(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素)，采用等量遞加法混合均勻后，加入流化床；以95％乙醇溶液作為粘合劑制粒；干燥至水分含量小于5％，過20目篩，整粒，然后加入硬脂酸鎂，混勻，作為鹽酸樂卡地平緩釋基質(zhì)。

壓片：將上述制備完成的速釋基質(zhì)、緩釋基質(zhì)按照處方量，采用雙層壓片機壓制成硬度適宜的雙層片。

釋放度測定方法同實施例3；

其中，處方22釋放結(jié)果見下表，藥物釋放，15分鐘速釋相釋藥量達到速釋劑量的90％，8小時緩釋相釋藥量達到緩釋劑量的90％，8小時釋藥量達到藥物活性成分總量的90％。

其中，處方22釋放結(jié)果見圖13，藥物釋放，15分鐘速釋相釋藥量達到速釋劑量的90％，8小時緩釋相釋藥量達到緩釋劑量的90％，8小時釋藥量達到藥物活性成分總量的90％。

實施例9：含有速釋包衣層的緩釋包衣片

①緩釋片的制備(1000片)

②包速釋衣

制備方法如下：

鹽酸馬尼地平緩釋片的制備：將鹽酸馬尼地平與緩釋骨架基質(zhì)(羥丙基纖維素)、粘合劑(共聚維酮)，采用等量遞加法混合均勻后，加入流化床；噴入85％乙醇水溶液制粒；干燥至水分含量小于5％，過20目篩，整粒，然后加入硬脂酸鎂，混勻，然后壓制成硬度適宜的緩釋片片芯；

包速釋衣：按照速釋衣處方配制速釋衣包衣液，將上述緩釋片置高效包衣鍋中進行速釋衣包衣；45℃條件下，干燥12小時，除去多余的有機溶劑和水分；

釋放度測定方法同實施例3；

其中，處方25釋放結(jié)果見圖14，藥物釋放，30分鐘速釋相釋藥量達到速釋劑量的90％，14小時緩釋相釋藥量達到緩釋劑量的90％，14小時釋藥量達到藥物活性成分總量的90％。

本發(fā)明人通過對氨氯地平、拉西地平、尼索地平、西尼地平、貝尼地平、樂卡地平、馬尼地平的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)性質(zhì)的研究，根據(jù)臨床的治療需要和患者用藥的順應(yīng)性的需求，設(shè)計了一種氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋制劑，具有如下優(yōu)點：

與普通速釋制劑相比

①可實現(xiàn)藥物的長效釋放，藥效持久，血藥濃度的波動小，減少了患者用藥的不良反應(yīng)；

②可提高單次給藥劑量，減少了普通制劑用藥過程中，劑量調(diào)整的繁瑣過程，更加方便臨床用藥；

③其中，緩釋丸片還具有可劑量分割的優(yōu)點，分割后仍能保持原來的緩釋性質(zhì)，為臨床提供了更加靈活的劑量方案。

與普通緩釋制劑相比

①具有緩慢釋藥行為，更好地符合時辰藥理學(xué)的原理，可在需要的生理周期內(nèi)(白天)持續(xù)釋放，降低血壓，而在活動水平較低的夜間，血漿藥物濃度可以進行相應(yīng)的調(diào)整，減少耐藥性的發(fā)生；

②具有雙相釋藥行為的速釋相設(shè)計保證藥物服用后可以迅速起效，達到治療濃度，緩釋相的設(shè)計又可保證后期活性成分的平穩(wěn)釋放，保持相對恒定的血藥濃度，減少由于血藥濃度過高導(dǎo)致的不良反應(yīng)；

③每天只需服用一次，更適合中度和重度的高血壓及心絞痛患者長期用藥；

因此，本制劑的有益效果是基于本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋制劑的釋藥行為優(yōu)點體現(xiàn)的，具體表現(xiàn)為：

(1)具有雙相釋藥行為的緩釋制劑，速釋相的設(shè)計，可以保證藥物服用后迅速起效；緩釋相的設(shè)計，則可使藥物在需要的生理周期內(nèi)(白天)持續(xù)釋放，降低血壓，而在活動水平較低的夜間，血漿藥物濃度可以進行相應(yīng)的調(diào)整；

(2)可提高給藥劑量，免去了劑量調(diào)整的繁瑣過程，每天只需服用一次，胃腸刺激性小，患者順應(yīng)性好；

(3)血藥濃度更加平穩(wěn)，不良反應(yīng)少，用藥更加安全，更適合中度和重度的高血壓及心絞痛患者長期用藥。

綜上，本發(fā)明的氨氯地平或其鹽、拉西地平或其鹽、尼索地平或其鹽、西尼地平或其鹽、貝尼地平或其鹽、樂卡地平或其鹽、馬尼地平或其鹽的緩釋制劑使用方便，藥物療效高，服用順應(yīng)性好，不良反應(yīng)少，可快速起效，且長時間維持平穩(wěn)有效血藥濃度，設(shè)計巧妙，結(jié)構(gòu)簡潔，具有良好穩(wěn)定性，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

由此可見，本發(fā)明的目的已經(jīng)完整并有效的予以實現(xiàn)。本發(fā)明的功能及結(jié)構(gòu)原理已在實施例中予以展示和說明，在不背離所述原理下，實施方式可作任意修改。所以，本發(fā)明包括了基于權(quán)利要求精神及權(quán)利要求范圍的所有變形實施方式。