本發(fā)明涉及醫(yī)療器械技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種可降解的鋅基合金植入材料在制備血管支架中的應(yīng)用，該血管支架用于經(jīng)皮血管成型術(shù)(percutaneoustransluminalangioplasty,pta)。

背景技術(shù)：

經(jīng)皮血管成型術(shù)(pta)是一種經(jīng)皮穿刺病人外周動脈，插入特制的球囊導(dǎo)管至病人病變血管、擴張狹窄的病變部，或植入支架，使病變血管疏通的微創(chuàng)技術(shù)。按照病變部位不同可區(qū)分為經(jīng)皮外周血管成型術(shù)、經(jīng)皮冠脈血管成型術(shù)等，其中冠脈的治療難度更大、風(fēng)險更高，對植入的支架要求也更嚴(yán)格。1977年，德國醫(yī)生gruentzig實施了世界首例經(jīng)皮冠脈成型術(shù)(ptca)。至上世紀(jì)九十年代，第一代心臟支架(bms)的出現(xiàn)雖然大幅提高了經(jīng)皮冠脈成型術(shù)(pta)的治療效果，但血管內(nèi)再狹窄率仍高達30％。2001-2002年，表面涂覆藥物的第二代藥物洗脫心臟支架(des)出現(xiàn)，使血管內(nèi)再狹窄率降低到約10％；2004-2012年，主要支架生產(chǎn)廠家陸續(xù)推出改進的、具有可降解涂層的des，以進一步減少晚期不良事件(tlf)的發(fā)生。但des以不可降解金屬為材質(zhì)，在治療后終身留置體內(nèi)，并伴隨患者一生，使用者必須長期服用抗凝劑等，這些特性決定了其使用的局限性和存在的安全隱患。

完全可降解支架能夠克服上述缺陷，被公認(rèn)為血管支架領(lǐng)域(尤其是冠脈支架領(lǐng)域)的下一代產(chǎn)品。2007年第一支完全可降解支架(plla外周血管支架)獲得ce證書以來，plla(聚左旋乳酸)、plga(聚已交酯丙交酯)、絡(luò)氨酸/聚碳酸酯、鐵、鎂合金等完全可降解支架不斷出現(xiàn)。plla冠脈支架在歐洲進行的一項二期臨床實驗中，使得病人血管恢復(fù)了病變之前的活性。該產(chǎn)品已經(jīng)取得歐洲ce認(rèn)證，國內(nèi)臨床實驗已經(jīng)完成，有望在近期內(nèi)上市。然而由于高分子材料本身力學(xué)性能存在局限，其徑向支撐力低、壁厚太厚等缺陷目前仍無法克服，一些手術(shù)難度較大的病變?nèi)詿o法使用。

鐵支架、鎂合金支架的出現(xiàn)就是對可降解材料力學(xué)性能差進行的彌補性嘗試。實際開發(fā)過程表明，鐵基支架力學(xué)性能優(yōu)異但存在周圍血管鈣化弊病，且植入后降解速度過慢(2-3年)。鎂基合金支架力學(xué)性能在植入初期能夠滿足臨床需求，但降解速度過快(2-3周，支架結(jié)構(gòu)就降解至不完整或支撐強度下降到較低水平)，無法滿足臨床對支撐力保持時間的要求；且鎂基合金降解產(chǎn)物對周圍環(huán)境ph的影響不利于組織正常功能的恢復(fù)。一些降低鎂降解速度的嘗試(we43合金、jdbm合金、表面微弧氧化、涂層處理)等，也未能取得理想的改進效果。

實際開發(fā)過程表明，鎂基合金雖然力學(xué)性能在植入初期能夠滿足臨床需求，但降解速度過快，無法滿足臨床對支撐力保持時間的要求。在力學(xué)性能達到加工和使用的前提下，目前對降解速度控制的較為理想的鎂合金“jdbm”的耐蝕性接近高純鎂，大約為0.25mm/a(az91d2.64mm/a，99.99％mg0.20mm/a；1cm²:30ml,immersioncorrosionrate)。此外，鎂基合金降解產(chǎn)物(mg²⁺，偏堿性)對周圍環(huán)境的ph會產(chǎn)生影響，不利于組織正常功能的恢復(fù)，甚至可能引發(fā)溶血反應(yīng)，因而限制了其在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用。與鎂基合金相反，鐵基合金作為可降解植入材料，其降解速度過慢(0.012mm/a；1cm²:25ml,immersioncorrosionrate)，過慢的降解速度違背了可降解支架設(shè)計的初衷，且其降解產(chǎn)物(fe3o4、fe3(po4)2等)會引發(fā)的鈣化和炎癥，因此可降解鐵支架在心血管支架領(lǐng)域及其他領(lǐng)域一直也未有成功應(yīng)用的報道。

鋅的降解產(chǎn)物(zn²⁺)對人體無毒害，且是人體必需的金屬元素(攝入量約為15mg/天)之一，參與構(gòu)成多種蛋白及300余種酶反應(yīng)，且zn²⁺/zn標(biāo)準(zhǔn)電極電勢為-0.7618v，大于mg²⁺/mg(-2.372v)而小于fe²⁺/fe(-0.447v)和fe³⁺/fe(-0.037v)，這意味著鋅的化學(xué)反應(yīng)活性介于鐵和鎂之間。降解實驗也表明鋅的降解時間位于金屬鎂和鐵之間(99.95％fe0.105mm/a,99.99％zn0.325mm/a,99.9％mg1.94mm/a，astm_g31-1972方法)。

但是，純鋅的力學(xué)強度較低，無法直接應(yīng)用于植入性醫(yī)療器械。公開號為cn104587532a的專利申請中公布了一種含有mg的鋅基合金，該合金成分中含mg0.002-4wt％，余量為鋅，并要嚴(yán)格控制其他金屬(如fe、al、mn等)雜質(zhì)的含量。該專利申請中引入鎂的主要目的是為了改善鋅的力學(xué)性能，但仍未解決鎂的降解對植入物周圍組織環(huán)境ph的影響可能給機體帶來的損害。公開號為cn103736152a的專利申請中公布了一種含有ce、mg、ca、cu的鋅基合金，該材料中引入了多種金屬元素，也是為了改善鋅的力學(xué)性能，但這些金屬元素會給體內(nèi)植入帶來諸多不確定性和安全隱患。

因此，對于血管支架而言，植入后受損部位的再內(nèi)皮化進程是否順利是影響pci(經(jīng)皮冠狀動脈介入治療)預(yù)后及支架有效性、安全性的重要指標(biāo)。同時具有內(nèi)皮促進功能與良好力學(xué)性能的可降解金屬支架是本領(lǐng)域研究的重點。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)缺陷，提供一種可降解的鋅基合金植入材料在制備血管支架中的應(yīng)用，所述鋅基合金植入材料按質(zhì)量百分含量，包括0.01wt％-14.0wt％fe，0wt％-13.0wt％cu和余量的zn；優(yōu)選的，所述血管支架可作為外周血管支架和/或冠脈血管支架。

所述鋅基合金植入材料按質(zhì)量百分含量，包括0.5wt％-14wt％fe和余量的zn。

所述鋅基合金植入材料按質(zhì)量百分含量，包括14wt％fe，0.01wt％-3.0wt％cu和余量的zn。

所述鋅基合金植入材料按質(zhì)量百分含量，包括0.01wt％-2wt％fe(優(yōu)選0.1wt％-2wt％)，0.01wt％-2wt％的cu和余量zn；優(yōu)選的，包括1wt％fe、1wt％cu和余量zn。

所述鋅基合金植入材料中zn、fe和cu的純度要大于99.99％，雜質(zhì)總含量≤0.01％。

所述鋅基合金植入材料表面涂覆有抗增生藥物的藥物涂層。

所述抗增生藥物為紫杉醇或其衍生物、雷帕霉素或其衍生物。

所述藥物涂層為含有抗增生藥物的可降解聚合物層；所述可降解聚合物為聚乳酸、聚左旋乳酸、聚內(nèi)酯、聚碳酸酯、聚氨基酸、殼聚糖、磺化殼聚糖中一種或幾種。

所述鋅基合金植入材料的制備方法為：按質(zhì)量百分含量，將zn，fe和cu混合后置于高純石墨坩堝中，在sf6和co2的混合氣體氣氛下熔煉，拉拔、退火，得到所述鋅基合金植入材料。

所述血管支架的制備方法為：按質(zhì)量百分含量，將zn，fe和cu混合后置于高純石墨坩堝中，在sf6和co2的混合氣體氣氛下熔煉，拉拔、退火，得到管狀的所述鋅基合金植入材料；再經(jīng)激光雕刻、拋光、噴涂藥物涂層、壓握，得到所述血管支架。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

(1)本發(fā)明將鐵作為鋅基合金植入材料的主要成分引入，是為了通過在鋅-鐵之間形成微電極，微電極犧牲陽極保護陰極，鐵的活性低，會優(yōu)先降解鋅，即保護鐵降解鋅從而調(diào)節(jié)鋅組分的降解速率；

(2)鐵的引入還能顯著改善鋅基合金植入材料的力學(xué)性能，使植入材料易于加工成型且強度、塑性等性能符合血管支架的基本要求；

(3)本發(fā)明中對功能性元素銅的引入，可使鋅基合金植入材料具備如下功能：

①銅的降解產(chǎn)物cu²⁺具有一定的抗菌作用，能夠防止以器械為中心的感染(bci)；

②銅的降解產(chǎn)物cu²⁺能夠促進內(nèi)皮型一氧化氮合酶(enos)的分泌，維持血管內(nèi)皮完整和內(nèi)皮細(xì)胞功能；有利于刺激vegf(血管內(nèi)皮生長因子)的分泌，促進血管內(nèi)皮細(xì)胞增值和遷移，因此能夠促進植入部位的快速再內(nèi)皮化及血管內(nèi)皮正常功能的恢復(fù)和維持、誘導(dǎo)血管新生。

附圖說明

圖1所示為實施例1的鋅基合金植入材料用于冠脈血管支架時的形狀示意圖；

圖2所示為實施例1的鋅基合金植入材料的雕刻花型放大圖；

圖3所示為實施例1的鋅基合金植入材料用作血管支架的冠脈造影圖；

圖4所示為實施例1的鋅基合金植入材料用作血管支架的切片he染色圖。

具體實施方式

本發(fā)明提出的可用作血管支架的鋅基合金植入材料為可降解材料，按質(zhì)量百分含量，包括zn73wt％-99.99wt％，fe0.01wt％-14wt％，和cu0wt％-13wt％(優(yōu)選0wt％-5wt％)。鋅基合金植入材料中優(yōu)選fe0.01wt％-2wt％，cu0.01wt％-2wt％，余量為zn；更優(yōu)選，fe1wt％，cu1wt％，余量為zn，雜質(zhì)總量＜0.01wt％。其中，鋅、鐵和銅的純度要大于99.99％，雜質(zhì)的總含量要≤0.01％；尤其要避免雜質(zhì)al的混入，因為al和fe會形成fe-al金屬間化合物，影響后續(xù)加工(主要是拋光)的進行。

制備本發(fā)明可降解的鋅基合金植入材料的方法，包括以下過程：

按質(zhì)量百分含量，將zn和fe，或zn、fe和cu混合均勻后置于高純石墨坩堝中，在sf6和co2的混合氣體氣氛下熔煉，拉拔、退火，即得到所述鋅基合金植入材料；最后再加工成所需的形狀即可使用。

本發(fā)明提供的鋅基合金植入材料可用作血管支架，尤其是用作外周血管支架和/或冠脈血管支架。制備血管支架的方法為：將上述制備得到的鋅基合金植入材料加工成管狀，再經(jīng)激光雕刻、拋光、噴涂藥物涂層、壓握得到血管支架，如圖1所示。

以下結(jié)合具體實施例，更具體地說明本發(fā)明的內(nèi)容，并對本發(fā)明作進一步闡述，但這些實施例絕非對本發(fā)明進行限制。

下述實施例中所用方法如無特別說明均為常規(guī)方法。所述百分比如無特別說明均為質(zhì)量百分比含量。

實施例1：鋅-鐵-銅合金

本實施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵-銅合金，制備過程具體包括如下步驟：

1)按質(zhì)量百分含量，將1wt％的fe、1wt％的cu和余量的zn(雜質(zhì)總含量＜0.001wt％)在保護氣體sf6(1vol.％)和co2氛圍中，加入高純石墨坩堝中混合、熔煉，得到鋅基合金。

2)熔煉后，將得到的鋅基合金擠壓成直徑為10mm、長度為50cm的棒材。

3)將所得棒材在經(jīng)多次退火(溫度200℃-500℃，30min)、拉拔成外徑為0.15mm±0.013mm、壁厚為0.1mm±0.013mm的管材，設(shè)計花型為3.0×20的支架，經(jīng)飛秒激光雕刻成型(雕刻花型見圖1)，電化學(xué)拋光法去除材料棱角使其光滑，擬用于冠脈血管支架。制備成的支架平臺桿寬為0.1mm、空白比表面積為20％，雕刻花型放大圖見圖2。

4)最后用噴涂或浸漬等方法在支架表面涂覆藥物涂層，壓握到輸送系統(tǒng)、滅菌、包裝制成冠脈血管支架；藥物可選自雷帕霉素及其衍生物或紫杉醇及其衍生物，涂層選用制備而成。

效果驗證：

上述方法制備得到的鋅基合金植入材料，其屈服強度約為243mpa，抗拉強度約為264mpa，延伸率達到22％，能夠適應(yīng)支架壓臥和撐開的加工和使用過程，是一種力學(xué)性能較為理想的冠脈血管支架材料。制備成的冠脈血管支架按標(biāo)稱直徑撐開后壓縮至90％，支撐力為1.8n，符合臨床使用要求；按照astm_g31-72方法測得的降解速率為0.23mm/a；依據(jù)gb16886系列方法檢測血液相容性，溶血率為1％，低于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定值5％；細(xì)胞毒性反應(yīng)為ⅰ級、無皮內(nèi)刺激，致敏率0％。

按照qb/t2591-2003《抗菌塑料抗菌性能實驗方法和抗菌效果》附錄a進行抗細(xì)菌性能測試，對金黃色葡萄球菌和大腸埃希氏菌的抗細(xì)菌率分別為92％和94％，按標(biāo)準(zhǔn)中5.1表1判定為“有抗細(xì)菌作用”。

將上述血管支架裝載到輸送系統(tǒng)后用于動物模型(上海白豬，雄性去勢，23kg)中，并觀察其冠脈造影和1個月切片he染色結(jié)果，如圖3和圖4所示。由圖可知，本發(fā)明的鋅基合金植入材料作為血管支架具有良好的顯影性、通過性。分析發(fā)現(xiàn)，該血管支架植入后未見慢性炎癥(間歇性免疫反應(yīng)的誘因)、支架內(nèi)血栓和支架桿斷裂等問題，因此該鋅基合金植入材料可作為一種前景廣闊的可降解血管支架材料。

實施例2：鋅-鐵-銅合金

本實施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵-銅合金，其中含有鐵0.14wt％，銅1.8wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001wt％，制備過程同實施例1。

效果驗證：

上述方法制備得到的鋅基合金植入材料，其屈服強度約為210mpa，抗拉強度約為240mpa，延伸率達到22％，能夠適應(yīng)支架壓臥和撐開的加工和使用過程，是一種力學(xué)性能較為理想的冠脈血管支架材料。制備成的冠脈血管支架按標(biāo)稱直徑撐開后壓縮至90％，支撐力為1.8n，符合臨床使用要求；按照astm_g31-72方法測得的降解速率為0.19mm/a；依據(jù)gb16886系列方法檢測血液相容性，溶血率為1％，低于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定值5％；細(xì)胞毒性反應(yīng)為ⅰ級、無皮內(nèi)刺激，致敏率0％。

實施例3：鋅-鐵-銅合金

本實施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵-銅合金，其中含有鐵2.0wt％，銅0.1wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001wt％，制備過程同實施例1。

實施例4：鋅-鐵-銅合金

本實施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵-銅合金，其中含有鐵10.0wt％，銅2.0wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001wt％，制備過程同實施例1。

實施例5：鋅-鐵-銅合金

本實施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵-銅合金，其中含有鐵12.0wt％，銅3.0wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001wt％，制備過程同實施例1。

實施例6：鋅-鐵-銅合金

本實施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵-銅合金，其中含有鐵5.0wt％，銅3.0wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001wt％，制備過程同實施例1。

實施例7：鋅-鐵合金

本實施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵合金，其中含有鐵1.4wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001wt％，制備過程同實施例1。

實施例8：鋅-鐵合金

本實施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵合金，其中含有鐵0.7wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001％，制備過程同實施例1。

實施例9：鋅-鐵合金

本實施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵合金，其中含有鐵0.35wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001％，制備過程同實施例1。

實施例10：鋅-鐵合金

本實施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵合金，其中含有鐵0.2wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001％，制備過程同實施例1。

實施例11：鋅-鐵合金

本實施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵合金，其中含有鐵14wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001％，制備過程同實施例1。

實施例12：鋅-鐵合金

本實施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵合金，其中含有鐵10wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001％，制備過程同實施例1。

實施例13：鋅-鐵合金

本實施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵合金，其中含有鐵2wt％，銅2wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001％，制備過程同實施例1。

實施例14：鋅-鐵合金

本實施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵合金，其中含有鐵0.5wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001％，制備過程同實施例1。

比較例1(fe高于14％的鋅-鐵-銅合金)：按本發(fā)明的制備方法制備得到鋅基合金植入材料，其中含有16wt％的鐵，1wt％銅，余量為鋅。

比較例2(fe低于0.1％的鋅-銅合金)：按本發(fā)明的制備方法制備得到鋅基合金植入材料，其中含有1wt％銅，0.001％鐵余量為鋅。

比較例3(功能性元素如cu高于13％的鋅-鐵-銅合金)：按本發(fā)明的制備方法制備得到鋅基合金植入材料，其中含有14wt％銅，1wt％鐵，余量為鋅。

比較例4(無fe的現(xiàn)有技術(shù)鋅基合金)：按照已經(jīng)公開專利申請cn103736152a中的方法制備得到的鋅基合金植入材料，其中含有

0.1wt％ce,0.5wt％mg,0.1wt％ca,1.5wt％cu，其余為zn。

比較例5(fe高于14％的鋅-鐵合金)：按本發(fā)明的制備方法制備得到鋅基合金植入材料，其中含有17wt％的鐵，余量為鋅。

比較例6(無fe的鋅材料)：按本發(fā)明的制備方法制備得到鋅基合金植入材料，其中只含有鋅，其中含有1wt％的銅，不含有別的元素。

實施例1-14的鋅基合金植入材料擬用于血管支架的制備，其力學(xué)性能和腐蝕性能((astm-g31-72)，hank’s模擬體液，37℃)見表1。比較例1-6的力學(xué)性能和腐蝕性能也見表1。

表1實施例1-14的力學(xué)性能和腐蝕性能

表1的結(jié)果表明，本發(fā)明的可降解的鋅基合金植入材料無論是力學(xué)強度(屈服強度、抗拉強度)還是彈性性能(彈性模量)和延伸性能(延伸率)，都滿足該材料作為血管支架植入體內(nèi)作為支撐以及加工性的要求。此外，該材料的降解速度(腐蝕速度)理想(0.16mm/a-0.45mm/a)，可以作為可降解的體內(nèi)植入材料使用。按照iso10993方法測試，實施例1-14的材料細(xì)胞毒性均為2級，為無明顯的細(xì)胞毒性，無皮內(nèi)刺激，無致敏和遺傳毒性。

與本發(fā)明的鋅基合金植入材料相比，比較例1-6的材料要么力學(xué)強度太低無法起到應(yīng)有的支撐效果(如比較例2)，要么延伸率太小無法適應(yīng)器械加工及使用過程的形變(如比較例1、比較例2、比較例4和比較例5)，要么降解速度過慢無法滿足臨床對材料降解的要求(如比較例3、比較例5和比較例6)。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出的是，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。