本申請(qǐng)為分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)日為2009年4月27日，申請(qǐng)?zhí)枮?00980125639.x(pct/gb2009/001065)，發(fā)明名稱為“止血材料”。

本發(fā)明涉及止血材料。止血材料在(例如)減少或停止人或動(dòng)物的生理學(xué)目標(biāo)位點(diǎn)的出血中有用。該材料還可以在醫(yī)學(xué)程序(medicalprocedure)期間用于阻止出血。

存在多種情況，其中人或非人的動(dòng)物可能會(huì)創(chuàng)傷或受傷，從而導(dǎo)致出血。在受傷較輕的情況下，可以通過(guò)身體的天然止血機(jī)制阻止出血，所述機(jī)制導(dǎo)致血液凝固以形成防止出血并輔助修復(fù)受損血管的凝塊。在一些情況下，可以施用基本的急救以阻止血流并輔助傷口愈合，如通過(guò)對(duì)傷口施加連續(xù)壓力以阻止患者中的血流。這使得凝血因子能夠在傷口位點(diǎn)處收集并形成凝結(jié)的血塊以阻止血流。然而，該技術(shù)不適合于嚴(yán)重傷口以及具有多個(gè)出血點(diǎn)的傷口。因此，出血仍是主要的死亡原因。

由出血所引起的死亡是如戰(zhàn)場(chǎng)的環(huán)境中的特別的問題。通常，在這些情況中引起的傷口伴隨大量出血，并且多數(shù)導(dǎo)致死亡。出血還是平民在損傷后的主要死亡原因。

在嘗試提供有助于阻止傷口血流的產(chǎn)品中，已開發(fā)出了止血產(chǎn)品。

止血?jiǎng)┩ǔＲ怨腆w粉末或顆粒形式，或以液體形式存在。所有這些形式均是可流動(dòng)的，它們?yōu)閭谕ǔ５牟灰?guī)則表面提供了良好的接觸從而可以實(shí)現(xiàn)良好止血。然而，液體止血?jiǎng)┪⒘５目闪鲃?dòng)性質(zhì)還使它們?cè)谑褂脮r(shí)相對(duì)難以控制。將可流動(dòng)的止血?jiǎng)┍Ａ粼谛枰柚寡鞯膫谖稽c(diǎn)處，這可以是個(gè)問題。

這些藥劑包括以商標(biāo)名出售的產(chǎn)品。包含沸石化合物，其從傷口的血流中吸水從而使存在于血液中的凝血因子濃縮并且使血液凝固加快，因此所述的沸石和凝固的血液一起形成了阻止血流的凝塊。

在這種產(chǎn)品的開發(fā)中，提供了包含止血?jiǎng)┑募啿即?。雖然這改善了止血?jiǎng)┨幚砗蛻?yīng)用的容易性，但是該紗布袋物理地將止血?jiǎng)┡c傷口位點(diǎn)處的身體組織和血液分開。這降低了止血?jiǎng)┑男ЯΑＡ硗?，盡管該紗布袋是柔軟的，但是由于該紗布袋的孔小于保留在該紗布袋中的止血?jiǎng)┑牡湫土６?，因此止血?jiǎng)╊w粒不能移動(dòng)到該袋的外部并進(jìn)入到傷口的任何縫隙或不規(guī)則表面中。該紗布袋保持在原位直至除去。

在wo02/102276中說(shuō)明了另一種產(chǎn)品。該產(chǎn)品為包含殼聚糖層的平面單片敷料。它不包含作為傷口接觸層的顆?；虮∑⑺龇罅蠎?yīng)用到傷口位點(diǎn)并形成密封。所述的殼聚糖導(dǎo)致血液凝固，它與所述片材所形成的密封一起阻止血流。然而，這些產(chǎn)品必須直接應(yīng)用到出血源，即，動(dòng)脈。這種應(yīng)用需要技術(shù)和準(zhǔn)確度。軍醫(yī)和第一反應(yīng)人不具有必要的技術(shù)以鑒別出血源并對(duì)其應(yīng)用敷料。在任何情況下，在戰(zhàn)場(chǎng)上或在損傷位點(diǎn)進(jìn)行這種精巧操作將會(huì)是極其困難的。另外，當(dāng)除去根據(jù)wo02/102276所述的片材時(shí)，由于除去了密封層，因此重新開始出血。

gb2095995和gb2129300公開了使用純殼聚糖乙酸鹽作為止血材料。然而，由于在短時(shí)間內(nèi)只有所述材料的最外層表面可用于發(fā)生作用，因此由所述純鹽所形成的凝膠是非常薄的。通常，這種材料不能停止出血并且即使在能夠停止出血時(shí)，所述凝決也非常薄和脆弱，從而當(dāng)患者活動(dòng)時(shí)，該凝塊會(huì)受到破壞并恢復(fù)出血。

因此，本發(fā)明的目標(biāo)是提供止血材料，其相對(duì)快速地阻止生理學(xué)目標(biāo)位點(diǎn)的血流并且使用容易、安全。

根據(jù)本發(fā)明，提供了包含載體層和傷口接觸材料的止血材料，所述傷口接觸材料包含微粒(particulate)、粒狀(granular)、粉末、薄片或短纖維形式的至少一種止血?jiǎng)?/p>

“止血?jiǎng)北硎井?dāng)與血液接觸時(shí)能夠產(chǎn)生停止或減少出血的凝塊或阻塞的任何藥劑。

生理學(xué)目標(biāo)位點(diǎn)可以是動(dòng)物身體中或身體上的任何位點(diǎn)。所述動(dòng)物可以是人或非人動(dòng)物。所述生理學(xué)目標(biāo)位點(diǎn)可以是傷口，或者它可以是在醫(yī)學(xué)程序期間(例如，手術(shù)期間)所造成的身體中的開口。在下文中，為了方便起見并且僅出于說(shuō)明性的目的，將所述生理學(xué)目標(biāo)位點(diǎn)稱為傷口。

本發(fā)明所述的止血材料可以通過(guò)僅具有基本醫(yī)學(xué)訓(xùn)練的人應(yīng)用。也就是簡(jiǎn)單地將所述材料應(yīng)用到所述生理學(xué)目標(biāo)位點(diǎn)并隨后施加壓力。

有利地，根據(jù)本發(fā)明所述的止血材料易于處理和應(yīng)用。在應(yīng)用前，它通常儲(chǔ)存在干燥環(huán)境中。

利用生物過(guò)程的產(chǎn)品傾向于是溫度依賴的。通常，失血的患者由于在戰(zhàn)場(chǎng)上作戰(zhàn)而非常熱或者由于已暴露于較冷的條件而非常冷。目前可用的產(chǎn)品在這些極端溫度下有效性較低。有利地，本發(fā)明所述的材料不受溫度波動(dòng)的影響，并因此在高于和低于正常體溫(37℃)的溫度下能夠同樣良好地工作。

根據(jù)本發(fā)明所述的止血材料可以具有不同的形式。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，可以使用熱和/或壓力將所述止血?jiǎng)┱澈?bonded)到所述載體層上。

根據(jù)另一個(gè)方面，可以使用包含粘結(jié)物質(zhì)(bondingagent)的粘合劑(adhesive)將所述止血?jiǎng)┱澈系剿鲚d體層上，所述粘合劑可在所述止血?jiǎng)┖退鲚d體層之間形成層，其中所述止血?jiǎng)┖腿魏握澈蟿┙M成了分離的個(gè)別的(多個(gè))層(constituteseparatediscretelayers)。

根據(jù)另一個(gè)方面，可以將所述粘合劑和止血?jiǎng)┗旌显谝黄鸩⒅糜谒鲚d體層上。

根據(jù)另一個(gè)方面，所述載體層的兩側(cè)均至少部分地涂覆了所述止血?jiǎng)?。所述止血?jiǎng)┩ǔＲ韵嗤姆绞秸澈系剿鲚d體層的兩側(cè)。

根據(jù)另一個(gè)方面，在混合的粘合劑/止血?jiǎng)拥纳戏?，或者在分離的粘合劑和止血?jiǎng)拥纳戏?，或者在通過(guò)熱和/或壓力粘合到所述載體層的止血?jiǎng)拥纳戏剑梢跃哂衅渌鼘?，所述其它層包含可溶、可分散或可除去的保留材料。?dāng)將所述止血材料應(yīng)用于傷口時(shí)，這種材料被體液溶解或降解，或在體液中分散。

這種其它層還可以用于保留(retain)所述止血?jiǎng)Ｋ梢允怯扇缑髂z或纖維素衍生物的多糖制成的可溶薄膜，或者它可以由如聚乙酸乙烯酯(pva)或聚乙烯醇(pvoh)的可溶成膜劑制成。

可分散薄膜通常將含有如以上所列那些的水溶性材料和如纖維素纖維的其它不溶材料，并且所述薄膜將會(huì)在潤(rùn)濕時(shí)分散。可除去層可以是在使用前可以剝?nèi)サ娜魏纹幕蚓W(wǎng)。

可溶或可分散表示所述的層在與動(dòng)物身體中的傷口位點(diǎn)接觸時(shí)的條件下可溶或可分散，如溫度在約32至約45℃之間以及所接觸的體液的性質(zhì)和ph。在這些條件下，所述的層通常是基本完全可溶或可分散的。具體地，所述的層在水或水成液中可溶，和/或它在水或水成液(aqueousliquid)中降解或分散。術(shù)語(yǔ)可溶和可分散不是互斥的。最通常地，所述的可溶、可分散或可除去的保留層由對(duì)人或動(dòng)物體內(nèi)代謝敏感的材料形成。

根據(jù)另一個(gè)方面，在所述載體層的上表面和下表面上均可以布置混合的粘合劑/止血?jiǎng)?，由于它通常為片材形式，因此這些表面是兩個(gè)較大的材料表面。這使得能夠更有效地減少或停止傷口中的血流，并且所述傷口有可能在本發(fā)明所述材料周圍封閉。作為另外一種選擇，所述分離的粘合劑和止血?jiǎng)涌梢晕挥谒鲚d體層的上表面和下表面上，或者可以通過(guò)熱和/或壓力將止血?jiǎng)┱澈系剿鲚d體層的上表面和下表面上。

在所述粘合劑和止血?jiǎng)┳鳛榉蛛x的層存在于一個(gè)或兩個(gè)表面上，或者作為混合的粘合劑/止血?jiǎng)哟嬖谟谝粋€(gè)或兩個(gè)表面上，或者另外如果沒有粘合劑并且使用熱和/或壓力將所述止血?jiǎng)┱澈系剿鲚d體層的一個(gè)或兩個(gè)表面上的所有情況下，包含可溶、可分散或可除去的保留材料的所述其它層可存在于一個(gè)或兩個(gè)表面上。

還可以將所述止血?jiǎng)饺氲桨扇?、可分散或可除去的保留材料的所述其它層中?/p>

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，所述止血?jiǎng)┎牧蠈⒕哂袃蓚€(gè)相同的側(cè)面。這可以通過(guò)使用相同方法分別處理每個(gè)側(cè)面，或通過(guò)同時(shí)處理兩個(gè)側(cè)面實(shí)現(xiàn)。

根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，選擇所述粘結(jié)物質(zhì)從而即使在用血液潤(rùn)濕時(shí)，即使除去了所述載體層后，至少部分止血?jiǎng)?huì)保留在出血區(qū)域中。先前所開發(fā)的止血材料在一旦除去該材料后不會(huì)在傷口位點(diǎn)處留下任何止血?jiǎng)虼顺鲅獙?huì)恢復(fù)。

可以通過(guò)使所述止血?jiǎng)┱澈蠌亩跐?rùn)濕時(shí)能夠從所述粘合層上釋放來(lái)實(shí)現(xiàn)這種情況。如果所述粘合層或所述止血?jiǎng)?duì)水足夠敏感從而當(dāng)該組合潤(rùn)濕時(shí)會(huì)減弱這種粘合時(shí)，則這是有效的。所述粘合劑不必溶解以允許這種情況，而是只要減弱或改變形狀即可。

通常，所述粘結(jié)物質(zhì)在如血液的體液條件下至少部分可溶，并且不會(huì)對(duì)要治療的人或動(dòng)物身體造成顯著有害影響。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，所述止血?jiǎng)槎嗵腔驓ぞ厶躯}。殼聚糖是來(lái)自貝類加工的固體廢物的衍生物，并且可以從真菌培養(yǎng)中提取。它是水不溶性陽(yáng)離子聚合物材料。因此，對(duì)于本發(fā)明的使用來(lái)說(shuō)，首先將殼聚糖轉(zhuǎn)化為水溶性鹽。因此，所述殼聚糖鹽在血液中可溶以形成阻止血流的凝膠。

由于殼聚糖易于在身體中分解，因此殼聚糖鹽理想地適合于本文所述的應(yīng)用。通過(guò)溶菌酶將殼聚糖轉(zhuǎn)化為氨基葡萄糖，并因此天然地從身體中排出。不必采取任何措施以將殼聚糖從身體中除去。

此外，殼聚糖鹽表現(xiàn)出溫和的抗菌性質(zhì)，因此使用它們降低了感染的風(fēng)險(xiǎn)。

適合于本發(fā)明使用的示例性殼聚糖鹽包括，但不限于，單獨(dú)或組合形式的任意下列物質(zhì)：乙酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、硫酸鹽或丙烯酸鹽。它們通常為粉末形式。所提供的上述實(shí)例僅是為了舉例說(shuō)明而不意欲以任何方式進(jìn)行限制。

通常，在本發(fā)明中使用的殼聚糖鹽為殼聚糖琥珀酸鹽。

通過(guò)將殼聚糖與適當(dāng)?shù)乃峄旌现苽錃ぞ厶躯}。將理解所述的酸可以是任何無(wú)機(jī)或有機(jī)酸，其獲得了在與人或動(dòng)物身體有關(guān)的條件下(特別是在血液中)可溶的殼聚糖鹽。技術(shù)人員將會(huì)識(shí)別出適合的酸。例如，在這些條件下，殼聚糖磷酸鹽是不溶的，并且因此磷酸是不適合的。

根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，所述止血?jiǎng)┙M成了按重量計(jì)至少約5％的所述止血?jiǎng)?，或者更通常地，組成了按重量計(jì)至少約20％的所述止血?jiǎng)?/p>

所述止血?jiǎng)┩ǔ榱?，或者它可以包含長(zhǎng)度不超過(guò)約7.5mm的短纖維，更通常地，包含長(zhǎng)度不超過(guò)約5mm的短纖維。

存在時(shí)，所述粘合層包含用于將所述止血?jiǎng)┙Y(jié)合到所述載體層上的粘結(jié)物質(zhì)。通常，所述粘結(jié)物質(zhì)是可熔材料。

通常使用粉末粘合、熱粘合、物理和乳膠粘合制備無(wú)紡織物。所有這些方法均可以改變以適應(yīng)于將所述止血?jiǎng)┙Y(jié)合到所述載體層上。

粉末粘合使用可熔粉末，其通?；诰埘ァ⒕郾?、丙烯酸或聚乙烯。熱粘合使用可熔纖維，如基于聚丙烯、聚酯、聚乙烯的那些。乳膠粘合使用了液態(tài)膠乳粘合劑，例如，它可以是基于丙烯酸的。當(dāng)通過(guò)如壓力的作用力將材料物理地纏繞或推壓時(shí)，發(fā)生了物理粘合。

典型的材料包括，但不限于，低熔共聚多酯樹脂和delnet，它是由delstartechnologies，inc公司提供的可熔網(wǎng)。

根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，所述載體層包含粘膠無(wú)紡布材料，或者作為另外一種選擇，它可以包含紡織紗布、薄膜、泡沫或凝膠片。所述載體材料的材料在與人或動(dòng)物身體中或身體上的傷口有關(guān)的條件下可以或不可以降解。然而，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，所述載體材料的材料可在身體中安全降解從而使得可以在手術(shù)使用或治療后將所述整個(gè)止血材料片保留在原位。安全并且可降解材料的實(shí)例包括，但不限于，氧化的纖維素、膠原、聚己內(nèi)酯(polycaprylactone)、聚乳酸、聚交酯-共聚乙交酯(polylactide-co-glycolide)、聚乙交酯、幾丁質(zhì)等。

所述材料可以采取任何適合的形式并且可以以處理傷口所必須的不同尺寸范圍、形狀和厚度提供，如正方形、矩形、圓形或橢圓形。例如，所述材料可以是一般的平面形狀，并且相對(duì)于它的寬度/深度來(lái)說(shuō)，高度較低。可以使用任何規(guī)則或不規(guī)則的形狀。它可以以較大的片材提供，所述片材可以切割成所需的尺寸。

所述材料的厚度可以根據(jù)需要在上限和下限之間改變。所述厚度的上限通常為約2cm，而下限為幾微米，如5-10微米。然而，重要的一點(diǎn)是所述材料是柔性的，從而可以將其彎曲以適合身體的輪廓，并且它通常能夠達(dá)到可以圍繞直徑為約1cm或更小的管卷繞的易于彎曲的程度。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，所述止血材料還可以包含醫(yī)學(xué)表面活性劑。“醫(yī)學(xué)表面活性劑”表示對(duì)接觸人或動(dòng)物身體或施用于人或動(dòng)物身體是藥物可用的并且對(duì)人或動(dòng)物身體不會(huì)造成任何明顯有害作用的任何表面活性劑。在本發(fā)明中使用的示例性醫(yī)學(xué)表面活性劑包括單獨(dú)或組合形式的任何下列物質(zhì)：基于環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物(例如，basf)、甘油、聚乙二醇、丙二醇、如月桂酸、油酸的脂肪酸、其它脂肪酸和脂肪酸鹽，基于硅酮的表面活性劑和乳化劑。通常使用月桂酸和油酸。

所述醫(yī)學(xué)表面活性劑通常組成了按重量計(jì)從約0.001至約10％的所述止血?jiǎng)?/p>

更有利地，所述醫(yī)學(xué)表面活性劑組成了按重量計(jì)從約0.5至約1％的在本發(fā)明中使用的所述止血?jiǎng)?。有利地，表面活性劑的存在造成了良好的?rùn)濕性能。所述止血?jiǎng)┑臐?rùn)濕方式對(duì)其性能是至關(guān)重要的。也就是說(shuō)，所述止血?jiǎng)┛梢赃^(guò)快地吸收血液并且只是與血液簡(jiǎn)單混合而沒有發(fā)生充分的凝膠化從而形成能夠阻止血流的凝膠凝塊。在另一個(gè)方面，如果所述止血?jiǎng)┪昭哼^(guò)慢，則僅在少量止血?jiǎng)┲邪l(fā)生凝膠化，通常是在最接近傷口位點(diǎn)的最初幾毫米深的止血?jiǎng)┲?。在這種情況下，所形成的凝膠凝塊不夠致密從而不能在允許將患者轉(zhuǎn)移到醫(yī)療中心的足夠時(shí)間段內(nèi)阻止血流。通常，在轉(zhuǎn)移患者時(shí)，該凝膠凝塊將破壞并且將恢復(fù)出血。

已發(fā)現(xiàn)對(duì)性能至關(guān)重要的另一個(gè)因素是所使用的止血?jiǎng)┑牧６?。通過(guò)它將通過(guò)或保留的篩網(wǎng)的尺寸來(lái)測(cè)量所述粒度。

根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，當(dāng)所述止血?jiǎng)槲⒘；蛄顣r(shí)，它的平均粒度為大于約200目從而它將不會(huì)通過(guò)200目篩網(wǎng)。所述平均粒度通?？梢源笥诩s100目，更通常地，大于約50目，并且不希望所述顆?；蛭⒘Ｄ軌蛲ㄟ^(guò)40目篩網(wǎng)。

更有利地，所述表面活性劑的粒度與所述止血?jiǎng)┑牧６然鞠嗤！盎鞠嗤北硎舅鲱w粒的相對(duì)尺寸相差不超過(guò)約10％，更通常地，相差不超過(guò)約5％。通過(guò)研磨所述止血?jiǎng)┎⑼ㄟ^(guò)如篩分的任何適合方式分類實(shí)現(xiàn)了最佳粒度。這些分級(jí)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，并且將不再進(jìn)一步說(shuō)明。

根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，可以將適量的至少一種惰性材料加入到所述止血材料中。

已發(fā)現(xiàn)通過(guò)將一定量的惰性材料和/或醫(yī)學(xué)表面活性劑加入至所述止血?jiǎng)┲校?，?shí)際上稀釋了止血?jiǎng)┑牧浚鲋寡獎(jiǎng)┑男阅艽_實(shí)得到進(jìn)一步提高。由于所述惰性材料的存在進(jìn)一步提高了所述醫(yī)學(xué)表面活性劑的性能(并且反之亦然)，因此所述惰性材料和所述醫(yī)學(xué)表面活性劑在一起的組合是特別有利的。通常，所述惰性材料為粒狀。

所述惰性材料可以包括任何非快速凝膠化止血?jiǎng)?，即，在?yīng)用到出血傷口約30秒至約1分鐘內(nèi)凝膠化的止血?jiǎng)?/p>

示例性惰性材料包括，但不限于，纖維素、煅制二氧化硅、沙、粘土、海藻酸鹽、微晶纖維素、氧化再生纖維素、聚乙二醇、瓜耳豆膠、黃原膠、殼聚糖、殼聚糖衍生物、幾丁質(zhì)、蔗糖、乳糖、果膠、羧甲基纖維素、粉碎的玉米粉、膠原、明膠、聚乙烯醇、丙烯酸、如的丙烯酸酯(共)聚物、基于交聯(lián)丙烯酸的聚合物、硫酸鋇、粘土、乳糖、蔗糖、淀粉或它們中任意兩種或更多種的組合。通常，使用選自殼聚糖、幾丁質(zhì)和羧甲基纖維素的一種或多種惰性材料。

可以將所述惰性材料以高達(dá)按重量計(jì)約95％的總組成(totalcomposition)的量加入到所述止血?jiǎng)┲?，通常以高達(dá)按重量計(jì)約90％的量加入，并且更通常地以高達(dá)按重量計(jì)約80％的量加入。

所述止血?jiǎng)┩ǔ＞哂袕募s3.5至約8.0的ph。該ph很大程度上取決于所使用的特定止血?jiǎng)?，因?yàn)樗鼈兎謩e具有不同的ph。

就本發(fā)明而言，所述可溶、可分散或可除去的保留材料的溶解或分散的速率可以變化。當(dāng)存在時(shí)，所述(一種或多種)材料的溶解或分散速率越大，則所述止血?jiǎng)┰谂c水或(一種或多種)體液接觸后的暴露或釋放速率也越大，從而產(chǎn)生了所需的治療效果。

在一些情況下，可能希望在所述材料與水或(一種或多種)水流體接觸后并且在所述止血?jiǎng)┍┞痘蜥尫徘按嬖诙虝旱难舆t期，從而留出了在所述目標(biāo)位點(diǎn)定位和(如果需要)重新定位所述材料的處理時(shí)間。

可以通過(guò)選擇不同的可溶或可分散材料和/或它們的不同組合來(lái)改變所述可溶、可分散或可除去的保留材料的性質(zhì)。因此，可以根據(jù)所需的溶解或分散速率、溫度敏感度、ph敏感度等選擇材料或其組合。還可以改變接受器(receptacle)的厚度以調(diào)節(jié)所包含的止血?jiǎng)┑尼尫呕虮┞端俾?。這些選擇將在技術(shù)人員的正常理解和能力之內(nèi)。

將理解溶解或分散速率可以隨所述目標(biāo)位點(diǎn)的溫度而改變。所述水溶性或水分散性材料可以在約0至約100℃的溫度下易于溶解或分散，如約45℃或以下，更優(yōu)選地，約41℃或以下，最優(yōu)選地，約37℃或以下。

僅通過(guò)舉例說(shuō)明，可以希望在體溫時(shí)，所述可溶、可分散或可除去的保留材料在暴露于水或水流體的約1秒至約120秒內(nèi)開始溶解或分散，如在約5秒至約120秒內(nèi)，優(yōu)選地在約60秒內(nèi)，最優(yōu)選地，在約30秒內(nèi)。所述材料的基本完全溶解或分散可以發(fā)生在約1秒至約30分鐘內(nèi)，如在約5分鐘內(nèi)，優(yōu)選地在約3分鐘內(nèi)，最優(yōu)選地在約2分鐘內(nèi)。

可溶、可分散或可除去的保留材料的溶解或分散可以是ph依賴的，從而提供了具有ph敏感的溶解或分散速率的材料。這可以用于保持所述材料在引入到身體前不會(huì)溶解或分散。

構(gòu)成所述接受器的材料還可以包含任意組合形式的下列一種或多種物質(zhì)：增塑劑(如甘油、丙二醇、聚乙二醇)、不溶性物質(zhì)(insolublisingagent)、可溶性物質(zhì)(solublisingagent)、表面活性劑、分散的不溶材料、增加分散的材料(dispersionaddingmaterials)、鑄造助劑(castingaids)、粘合助劑、粘合劑或使所述接受器在暴露于光化學(xué)、紫外線、生物學(xué)或化學(xué)源后易于分散的材料。

在所述可分散的保留層中還可以存在不溶于水的材料。當(dāng)存在這些不溶于水的材料時(shí)，這些材料可以包括，例如，任意組合形式的下列一種或多種物質(zhì)：纖維素、幾丁質(zhì)、二氧化硅、不溶于水的纖維素衍生物、海藻酸鈣、沸石、沙、白堊、水可溶脹的化合物和聚合材料，如聚氨脂或聚異丁烯。該列表不是完全的。

適合的可商購(gòu)的殼聚糖基止血?jiǎng)┑膶?shí)例為celox^tm(medtradeproductslimited)。

當(dāng)將殼聚糖用作本發(fā)明所述材料中的止血?jiǎng)r(shí)，通過(guò)制備微粒、粒狀、粉末、薄片或短纖維形式的殼聚糖與在殼聚糖不溶的溶劑(通常為80∶20的乙醇∶水)中的適當(dāng)酸的混合物制備了活性基礎(chǔ)(activebase)。蒸發(fā)所述溶劑以提供基本地活性基礎(chǔ)材料(substantiallyactivebasematerial)。然后，可以根據(jù)需要將所述活性基礎(chǔ)材料與惰性材料和/或醫(yī)學(xué)表面活性劑混合以提供所述止血?jiǎng)?/p>

可以以無(wú)菌或非無(wú)菌形式提供所述止血材料。在以無(wú)菌形式提供所述材料的情況下，可以使用任何通常已知的方法進(jìn)行滅菌，如γ照射、電子束處理、熱處理等?？梢越Y(jié)合一種或多種防腐劑提供處于非無(wú)菌形式的材料。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，還提供了壓迫繃帶或急救繃帶系統(tǒng)，其中將所述止血片材用作吸收劑墊的正面。所述止血片材將允許任何過(guò)量的血液通過(guò)該片材，其中所述血液將會(huì)被后面的所述吸收劑墊吸收。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，還提供了壓迫繃帶或急救繃帶系統(tǒng)，其中所應(yīng)用的止血片材與繃帶處于成卷或折疊布置從而允許在使用壓迫繃帶前能夠?qū)⑵淙菀椎貕喝氲?packedinto)較深的傷口中。事實(shí)上，所述止血材料卷可連接或不連接到所述繃帶系統(tǒng)。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，還提供了所述止血材料的形式，它是所述材料的較薄的約1cm寬的卷，它可以用于相對(duì)較小的傷口或用于如鼻出血的情況。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，還提供了如本文所述的止血材料，其中所述止血材料還包含不透過(guò)x射線的適量材料，如果要在治療或手術(shù)后將其保留在傷口中，則這將允許所述材料被檢測(cè)。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，還提供了如本文所述的止血材料，其中在血管通路手術(shù)(vascularaccessoperation)后使用較小的成型片材-例如，約1英寸×1英寸(2.52cm×2.52cm)-密封動(dòng)脈。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，還提供了如本文所述的止血材料，其中將所述材料用作急救膏上的吸收劑墊。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，還提供了如本文所述的止血材料，其中所提供的片材具有位于其大致中心處的孔。在該實(shí)施方式中，所述止血材料的形狀可以大致為圓形，但是根據(jù)需要也可以是任何形狀。所述材料中的所述的孔使得所述材料能夠在要進(jìn)入人或動(dòng)物體內(nèi)的通路口和管、線等周圍使用。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了生產(chǎn)止血材料的方法，所述止血材料包含載體層和包含微粒、粒狀、粉末、薄片或短纖維形式的至少一種止血?jiǎng)┑膫诮佑|材料，所述方法包括以下步驟：

i)提供載體層；和

ii)將一定量的止血?jiǎng)┡c所述載體層接觸，其中所述止血?jiǎng)槲⒘！⒘?、粉末、薄片或短纖維形式。

使用粘合劑或通過(guò)使用熱和/或壓力可以保持所述止血?jiǎng)┡c所述載體層接觸。

本發(fā)明還提供了減少或停止傷口處血流的方法。因此，提供了減少或停止血流的方法，包括以下步驟：在可能的情況下清潔傷口區(qū)域，將止血材料應(yīng)用到所述傷口區(qū)域，其中所述止血材料包含載體層以及包含微粒、粒狀、粉末、薄片或短纖維形式的至少一種止血?jiǎng)┑膫诮佑|材料，和對(duì)傷口區(qū)域施加恒定壓力直至形成凝膠凝塊。

通常，將所述恒定壓力施加到所述傷口區(qū)域至少約3分鐘。

本發(fā)明還提供了止血材料，其包含載體層以及包含微粒、粒狀、粉末、薄片或短纖維形式的至少一種止血?jiǎng)┑膫诮佑|材料，所述止血材料用于生產(chǎn)止血傷口敷料。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了包含止血材料的止血傷口敷料，其中所述止血材料包含載體層以及包含微粒、粒狀、粉末、薄片或短纖維形式的至少一種止血?jiǎng)┑膫诮佑|材料。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了止血材料在減少或停止傷口血流中的應(yīng)用，其中所述止血材料包含載體層以及包含微粒、粒狀、粉末、薄片或短纖維形式的至少一種止血?jiǎng)┑膫诮佑|材料。本發(fā)明所述的止血材料在減少或停止傷口血流(bloodflowfromawound)中特別有效。僅1克止血?jiǎng)┑牟糠?afractionofagramofhaemostat)就足以密封出血的動(dòng)脈。

現(xiàn)在將參考下列實(shí)施例和附圖，通過(guò)舉例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，所述實(shí)施例和附圖僅旨在進(jìn)行說(shuō)明而絕不限制本發(fā)明的范圍。

圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明的止血材料的圖示，所述止血材料具有作為分離的層的粘合層和止血?jiǎng)?/p>

圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明的止血材料的圖示，所述止血材料具有混合在一起形成一個(gè)層的粘合層和止血?jiǎng)?/p>

圖3顯示了根據(jù)本發(fā)明的止血材料的圖示，所述止血材料具有混合在一起形成一個(gè)層的粘合層和止血?jiǎng)┮约拔挥谄渖戏降目扇堋⒖煞稚⒒蚩沙サ谋Ａ魧印?/p>

圖4顯示了根據(jù)本發(fā)明的止血材料的圖示，所述止血材料具有位于所述載體層任一側(cè)的混合的粘合劑/止血?jiǎng)印?/p>

圖5顯示了根據(jù)本發(fā)明的止血材料。

圖6顯示了根據(jù)本發(fā)明的止血材料的近視圖。

圖7顯示了通過(guò)使用16號(hào)針對(duì)動(dòng)脈進(jìn)行血管穿刺從而在豬中產(chǎn)生的傷口。

圖8顯示，指定的出血時(shí)間后，將根據(jù)本發(fā)明的1cm×1cm的止血材料片材應(yīng)用到傷口以阻止血流。

圖9顯示了根據(jù)本發(fā)明的止血材料用于在豬中阻止血流。根據(jù)需要，施加穩(wěn)定的壓力長(zhǎng)達(dá)5分鐘。

圖10顯示根據(jù)本發(fā)明的4cm×4cm的止血材料片材，用于在豬中阻止血流。

圖1顯示，止血?jiǎng)?位于粘合劑層4上方，粘合劑層4又位于載體層6上。該實(shí)施方式中，粘合劑層和止血?jiǎng)?gòu)成了分離的和不同的層。

根據(jù)本發(fā)明另一種實(shí)施方式，止血?jiǎng)?可與粘合劑層4混合以形成組合層8。圖2顯示了這種實(shí)施方式。組合層8位于載體層6的上方。

除圖2描述的實(shí)施方式外，可將可溶、可分散或可除去的保留層10加在組合層8上方。圖3顯示了這種實(shí)施方式。當(dāng)用于減少或停止傷口血流時(shí)，可溶、可分散或可除去的保留層10被體液溶解或分散在體液中，暴露了其下方的組合層8

圖4中可看出，可在本發(fā)明的止血材料中應(yīng)用兩個(gè)組合層8，一個(gè)在載體層6上方，一個(gè)在載體層6下方。這允許更有效地減少和停止傷口中的血流，傷口有可能在本發(fā)明所述材料周圍封閉。

圖5簡(jiǎn)單地顯示了本發(fā)明的止血材料12的視圖，該止血材料將用于減少或停止傷口血流。

圖6顯示了本發(fā)明所述的止血材料12的樣品的近視圖?？梢郧宄乜闯鏊鲚d體層6的非均一結(jié)構(gòu)(texture)。

圖7顯示了通過(guò)使用16號(hào)針對(duì)動(dòng)脈進(jìn)行血管穿刺從而在豬中產(chǎn)生的傷口。在將所述止血材料12應(yīng)用到所述傷口前，使所述傷口出血一段時(shí)間，通常約60秒。然后將一定量的所述止血材料12(在該情況下為1cm×1cm的片材)應(yīng)用到所述傷口(圖8)以阻止血流。對(duì)所述傷口施加穩(wěn)定擠壓以確保所述材料與所述傷口之間的最大接觸(圖9)。根據(jù)需要，所述擠壓可以維持長(zhǎng)達(dá)5分鐘。

擠壓一段時(shí)間后并且當(dāng)出血停止時(shí)，將所述止血材料12保留在原位以防止重新開始出血。在圖10中，顯示了起這種作用的4cm×4cm的止血材料12的片材?？梢钥闯鏊鲋寡牧?2吸收血液的位置。

實(shí)施例1

將粒狀止血?jiǎng)?celox)粘合至使用熔化范圍在58-61℃的低熔共聚多酯樹脂制成的120gsm的無(wú)紡材料(75％的粘膠(danufil-2)纖維/25％的聚烯烴纖維)上。與60gsm的celox一起使用了40gsm的樹脂。

將celox粉末和粘結(jié)物質(zhì)顆粒共同混合，然后將該混合的粉末“分散”涂覆到連續(xù)移動(dòng)幅材中的無(wú)紡材料上。將所述幅材置于從第二加熱運(yùn)送帶下方通過(guò)的加熱運(yùn)送帶上，所述兩個(gè)帶對(duì)所述涂覆的幅材施加熱和擠壓從而將所述粘結(jié)物質(zhì)和celox粉末融合到所述幅材上。

可以改變熱粘合方法以改變粘合程度。根據(jù)需要，熱、壓力和時(shí)間(即，所述運(yùn)送帶的速度)均可以改變。

所得的止血材料的表面是粗糙并且蓬松的(fluffy)(參見圖5和6)。

然后，卷繞所述涂覆的熱粘合幅材以形成卷(roll)。將所得的材料切成5cm×5cm的正方形，并進(jìn)行包裝和滅菌。

使用16號(hào)針在100磅重的豬的股動(dòng)脈上開孔。傷口嚴(yán)重出血。將所述材料應(yīng)用到傷口位點(diǎn)，用手指壓迫3分鐘。出血被強(qiáng)力地停止。3分鐘后，將所述材料從出血區(qū)域移除。沒有重新開始出血。

使用16號(hào)針在100磅重的豬的股動(dòng)脈上再開一個(gè)孔。傷口嚴(yán)重出血。將所述材料保持在傷口位點(diǎn)上，壓迫最底限的30秒。即使采用這種最底限的治療，也能強(qiáng)力地停止出血。3分鐘后，將所述材料從出血區(qū)域移除。仍然沒有重新開始出血。

實(shí)施例2

將粒狀止血?jiǎng)?celox)粘合至使用熔化范圍在58-61℃的低熔共聚多酯樹脂制成的120gsm的無(wú)紡材料(75％的粘膠(danufil-2)纖維/25％的聚烯烴纖維)上。與40gsm的celox一起使用了40gsm的樹脂。

將celox粉末和粘結(jié)物質(zhì)顆粒共同混合，然后將該混合的粉末“分散”涂覆到連續(xù)移動(dòng)幅材中的無(wú)紡材料上。將所述幅材置于從第二加熱運(yùn)送帶下方通過(guò)的加熱運(yùn)送帶上，所述兩個(gè)帶對(duì)所述涂覆的幅材施加熱和擠壓從而將所述粘結(jié)物質(zhì)和celox粉末融合到所述幅材上。

此外，應(yīng)用壓輥以使得所述顆粒的表面平滑，從而提高了對(duì)所述載體材料的粘合。所得的材料是平滑的。

然后，卷繞所述涂覆的熱粘合幅材以形成卷，將所得的材料切成5cm×5cm的正方形，并進(jìn)行包裝和滅菌。

使用16號(hào)針在100磅重的豬的股動(dòng)脈上開孔。傷口嚴(yán)重出血。將所述材料應(yīng)用到傷口位點(diǎn)，用手指壓迫3分鐘。出血被強(qiáng)力地停止。3分鐘后，將所述材料從出血區(qū)域移除。沒有重新開始出血。

實(shí)施例3

將粒狀止血?jiǎng)?celox)粘合到使用熔化范圍在58-61℃的低熔共聚多酯樹脂的1mm厚的聚氨酯泡沫上。與40gsm的celox一起使用了40gsm的樹脂。

將celox粉末和粘結(jié)物質(zhì)顆粒共同混合，然后將該混合的粉末“分散”涂覆到連續(xù)移動(dòng)幅材中的無(wú)紡材料上。將所述幅材置于從第二加熱運(yùn)送帶下方通過(guò)的加熱運(yùn)送帶上，所述兩個(gè)帶對(duì)所述涂覆的幅材施加熱和擠壓從而將所述粘結(jié)物質(zhì)/celox粉末融合到所述幅材上。

然后，卷繞所述涂覆的熱粘合幅材以形成卷，將所得的材料切成5cm×5cm的正方形，并進(jìn)行包裝和滅菌。

使用16號(hào)針在100磅重的豬的股動(dòng)脈上開孔。傷口嚴(yán)重出血。將所述材料應(yīng)用到傷口位點(diǎn)，用手指壓迫3分鐘。出血被強(qiáng)力地停止。3分鐘后，將所述材料從出血區(qū)域移除。沒有重新開始出血。

實(shí)施例4

將粒狀止血?jiǎng)?celox)粘合到使用熔化范圍在58-61℃的低熔共聚多酯樹脂的120gsm的無(wú)紡材料上。與40gsm的celox一起使用了40gsm的樹脂。

將celox粉末和粘結(jié)物質(zhì)顆粒共同混合，然后將該混合的粉末“分散”涂覆到連續(xù)移動(dòng)幅材中的無(wú)紡材料上。將所述幅材置于從第二加熱運(yùn)送帶下方通過(guò)的加熱運(yùn)送帶上，所述兩個(gè)帶對(duì)所述涂覆的幅材施加熱和擠壓從而將所述粘結(jié)物質(zhì)/celox粉末融合到所述幅材上。然后，卷繞所述涂覆的熱粘合幅材以形成卷。

然后，將所述卷返回通過(guò)粘合機(jī)，并且將另外的40gsm的樹脂和40gsm的celox應(yīng)用到所述織物的另一側(cè)。

現(xiàn)在，所述織物具有兩個(gè)止血表面。將所得的材料切成5cm×5cm的正方形，并進(jìn)行包裝和滅菌。

實(shí)施例5

將膠原止血?jiǎng)┱澈系绞褂萌刍秶?8-61℃的低熔共聚多酯樹脂的120gsm的無(wú)紡材料上。與40gsm干膠原顆粒一起使用了40gsm的樹脂。

將膠原和粘結(jié)物質(zhì)顆粒共同混合，然后將該混合的粉末“分散”涂覆到連續(xù)移動(dòng)幅材中的無(wú)紡材料上。將所述幅材置于從第二加熱運(yùn)送帶下方通過(guò)的加熱運(yùn)送帶上，所述兩個(gè)帶對(duì)所述涂覆的幅材施加熱和擠壓從而將所述粘結(jié)物質(zhì)/celox粉末融合到所述幅材上。

然后，卷繞所述涂覆的熱粘合幅材以形成卷。將所得的材料切成5cm×5cm的正方形，并進(jìn)行包裝和滅菌。

使用16號(hào)針在100磅重的豬的股動(dòng)脈上開孔。傷口嚴(yán)重出血。將所述材料應(yīng)用到傷口位點(diǎn)，用手指壓迫3分鐘。出血減慢，但是開始時(shí)并未完全停止。將額外的材料重新應(yīng)用另外的2分鐘。出血停止。10分鐘后，將所述材料從所述出血區(qū)域移除。沒有重新開始出血。

實(shí)施例6

將氧化再生纖維素止血?jiǎng)?碾碎的surgicel)粘合到使用熔化范圍在58-61℃的低熔共聚多酯樹脂的120gsm無(wú)紡材料上。與40gsm的干orc顆粒一起使用了40gsm的樹脂。

將orc和粘結(jié)物質(zhì)顆粒共同混合，然后將該混合的粉末“分散”涂覆到連續(xù)移動(dòng)幅材中的無(wú)紡材料上。將所述幅材置于從第二加熱運(yùn)送帶下方通過(guò)的加熱運(yùn)送帶上，所述兩個(gè)帶對(duì)所述涂覆的幅材施加熱和擠壓從而將所述粘結(jié)物質(zhì)/orc粉末融合到所述幅材上。

然后，卷繞所述涂覆的熱粘合幅材以形成卷。將所得的材料切成10cm×2cm的方形，并進(jìn)行包裝和滅菌。

實(shí)施例7

將氧化再生纖維素止血?jiǎng)?碾碎的surgicel)粘合到使用可熔網(wǎng)(delnet)的120gsm的無(wú)紡材料上。與40gsm的celox顆粒一起使用了80gsm的網(wǎng)。

將粘合網(wǎng)放置在所述載體材料的上方，然后將所述顆?！胺稚ⅰ蓖扛驳竭B續(xù)移動(dòng)幅材中的無(wú)紡材料上。將所述幅材置于從第二加熱運(yùn)送帶下方通過(guò)的加熱運(yùn)送帶上，所述兩個(gè)帶對(duì)所述涂覆的幅材施加熱和擠壓從而將所述粘結(jié)物質(zhì)/celox粉末融合到所述幅材上。

然后，可以卷繞所述涂覆的熱粘合幅材以形成卷。將所得的材料切成5cm×5cm的正方形，并進(jìn)行包裝和滅菌。

實(shí)施例8

通過(guò)將其應(yīng)用到使用16號(hào)針在健康約克夏豬(yorkshireswine)上所產(chǎn)生的血管穿刺位點(diǎn)上，評(píng)價(jià)了其上包含celox顆粒的根據(jù)本發(fā)明的止血材料的有效性。

所使用的材料為尺寸為1cm×1cm和4cm×4cm的片材，并且對(duì)每個(gè)血管切口僅使用了其中一種片材。圖7-10顯示了使用本發(fā)明所述的止血材料的傷口和隨后的治療。在受試者接受前，確認(rèn)了每個(gè)可能受試者的適合性。

下列表格詳細(xì)地說(shuō)明了所遵守的程序和測(cè)試受試者創(chuàng)傷前后的狀況。

通過(guò)數(shù)據(jù)收集官員的目視評(píng)價(jià)對(duì)止血進(jìn)行評(píng)價(jià)并由創(chuàng)傷外科醫(yī)生確認(rèn)。在進(jìn)行了5分鐘的擠壓以及另外2分鐘的擠壓后仍未止血(即出血)的傷口計(jì)為“失敗”。在評(píng)價(jià)期間未發(fā)生不良臨床事件。

受試者從受傷中存活。對(duì)傷口僅使用了一個(gè)本發(fā)明所述的材料片。在所述傷口中未發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈再出血。

止血和存活

在下列點(diǎn)評(píng)價(jià)止血：

-初始擠壓后的5分鐘

-擠壓后15分鐘

在任一個(gè)時(shí)間點(diǎn)處未發(fā)現(xiàn)出血。在豬的所有傷口中實(shí)現(xiàn)了100％的止血。

在相同點(diǎn)記錄存活：

-初始擠壓后的5分鐘

-擠壓后15分鐘

結(jié)果清楚地表明當(dāng)應(yīng)用于血管穿刺位點(diǎn)時(shí)，本發(fā)明所述的止血材料是有效的。

當(dāng)然，應(yīng)理解本發(fā)明不意欲局限于上述實(shí)施例，這些實(shí)施例僅是為了舉例說(shuō)明。