本發(fā)明涉及康復(fù)新液聯(lián)合中藥在制備治療不孕癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
不孕癥的發(fā)病率逐年上升,有統(tǒng)計資料顯示已占育齡婦女的15％,成為僅次于心血管疾病和腫瘤的第三大疾病。輔助生殖技術(shù)在解決不孕不育問題中發(fā)揮了巨大作用，盡管超控制排卵、卵母細(xì)胞采集、受精和體外培養(yǎng)技術(shù)得到了不斷改進(jìn)，但其妊娠率仍徘徊在30％-40％，種植率僅有20％-25％。在胚胎質(zhì)量既定的情況下，子宮內(nèi)膜作為胚胎著床和發(fā)育的“土壤”，在妊娠中起著舉足輕重的作用。因此明確子宮內(nèi)膜容受性的特征性改變就顯得尤為重要,其中最主要的一項即為子宮內(nèi)膜的厚度。
目前，大部分研究結(jié)果認(rèn)為子宮內(nèi)膜厚度與妊娠結(jié)局成拋物線相關(guān)性。卵泡發(fā)育成熟時或體外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryotransfer，ivf-et)周期中注射絨促性素(humanchorionicgonadotropin，hcg)日，經(jīng)陰道超聲測定子宮內(nèi)膜厚度(endometriumthickness，emt)≥8mm，胚胎植入的成功率較高，而內(nèi)膜厚度<8mm或>14mm，胚胎植入的成功率則明顯降低。
祖國醫(yī)學(xué)對月經(jīng)過少的定義為月經(jīng)周期基本正常,月經(jīng)量明顯減少,或行經(jīng)時間不足2天,甚或點滴即凈者,古稱“經(jīng)水澀少”,“經(jīng)水少”,“經(jīng)量過少”。中醫(yī)婦科學(xué)。提出月經(jīng)過少的發(fā)病機理有虛有實,認(rèn)為虛者多因精血虧少,沖任血海不能充盈,經(jīng)血乏源；實者多由疲血、痰濕阻滯,沖任壅塞,血行不暢而致。
康復(fù)新液為美洲大蠊periplanetaamericana(linnaeus.)干燥蟲體的乙醇提取物?？稄?fù)新美洲大蠊精粉為美洲大蠊的干燥體粉末。它在我國藥用歷史悠久,以“蜚蠊”之稱首載于東漢末年的《神農(nóng)木草經(jīng)》,位列中品，內(nèi)服可以活血散瘀、破堅消積、利水消腫、通利血脈，用于癥瘕積聚,小兒疳積，鼓脹；外用可以解毒消腫，用于一切疔瘍癤腫、蟲蛇咬傷、劍槍刀傷等。通過對其現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)康復(fù)新液含有氨基酸、脂肪酸、神經(jīng)肽類等物質(zhì)，具有促進(jìn)組織修復(fù)、消炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤增加免疫力、強心升壓改善微循環(huán)、活血調(diào)經(jīng)消痞散結(jié)的作用。
目前康復(fù)新液用于子宮內(nèi)膜薄性不孕癥的治療還沒有相關(guān)報道,本研究將中藥康復(fù)新液引入子宮內(nèi)膜過薄患者的治療,是一種全新的嘗試，旨在探討康復(fù)新液聯(lián)合中藥對子宮內(nèi)膜薄性不孕癥的治療作用。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明首先提供了康復(fù)新液在制備治療不孕癥的藥物中的用途。
其中，所述不孕癥是子宮內(nèi)膜薄性不孕癥。
本發(fā)明提供了康復(fù)新液與藥物組合物在制備治療不孕癥的聯(lián)合用藥物中的用途；所述藥物組合物是由如下的原料藥制備而成的制劑：人參、白術(shù)、茯苓、甘草。
其中，所述藥物組合物是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑：人參9份、白術(shù)9份、茯苓9份、甘草6份。
其中，所述甘草是炙甘草。
其中，所述制劑為口服制劑。
其中，所述口服制劑是湯劑、口服液、散劑、膠囊劑、片劑。
其中，所述聯(lián)合用藥物中，康復(fù)新液的用量為90ml時，藥物組合物的原料藥的用量為：人參9克、白術(shù)9克、茯苓9克、甘草6克。
其中，所述不孕癥是子宮內(nèi)膜薄性不孕癥。
本發(fā)明提供了一種不孕癥的聯(lián)合用藥物，其特征在于：它含有相同或不同規(guī)格單位制劑的用于同時或者分別給藥的康復(fù)新液和藥物組合物；所述藥物組合物是由如下的原料藥制備而成的制劑：人參、白術(shù)、茯苓、甘草。
其中，所述藥物組合物是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑：人參9份、白術(shù)9份、茯苓9份、甘草6份。
其中，所述甘草是炙甘草。
其中，所述制劑為口服制劑。
其中，所述口服制劑是湯劑、口服液、散劑、膠囊劑、片劑。
其中，所述聯(lián)合用藥物中，康復(fù)新液的用量為90ml時，藥物組合物的原料藥的用量為：人參9克、白術(shù)9克、茯苓9克、甘草6克。
本發(fā)明還提供了康復(fù)新液與藥物組合物在制備治療不孕癥的聯(lián)合用藥物中的用途；所述藥物組合物是由如下的原料藥制備而成的制劑：熟地18-30份、山茱萸9-12份、山藥8-16份、枸杞子9-12份、菟絲子8-16份、鹿角膠8-16份。
其中，所述藥物組合物是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑：所述原料藥的重量配比如下：熟地24份、山茱萸9-12份、山藥12份、枸杞子9-12份、菟絲子12份、鹿角膠12份。
其中，所述藥物組合物是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑：熟地24份、山茱萸12份、山藥12份、枸杞子12份、菟絲子12份、鹿角膠12份。
其中，所述藥物組合物的原料藥中還含有杜仲1-16份、肉桂1-9份、當(dāng)歸1-16份、制附子1-16份。
其中，所述原料藥中，杜仲為12份、肉桂為6份、當(dāng)歸為9份、制附子為6份。
其中，所述制劑為口服制劑。
其中，所述口服制劑是湯劑、口服液、散劑、膠囊劑、片劑。
其中，所述聯(lián)合用藥物中，康復(fù)新液的用量為90ml時，藥物組合物的原料藥熟地的用量為18-30g。
其中，所述不孕癥是子宮內(nèi)膜薄性不孕癥。
本發(fā)明提供了另一種不孕癥的聯(lián)合用藥物，其特征在于：它含有相同或不同規(guī)格單位制劑的用于同時或者分別給藥的康復(fù)新液和藥物組合物；所述藥物組合物是由如下的原料藥制備而成的制劑：熟地18-30份、山茱萸9-12份、山藥8-16份、枸杞子9-12份、菟絲子8-16份、鹿角膠8-16份。
其中，所述藥物組合物是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑：所述原料藥的重量配比如下：熟地24份、山茱萸9-12份、山藥12份、枸杞子9-12份、菟絲子12份、鹿角膠12份。
其中，所述藥物組合物是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑：熟地24份、山茱萸12份、山藥12份、枸杞子12份、菟絲子12份、鹿角膠12份。
其中，所述藥物組合物的原料藥中還含有杜仲1-16份、肉桂1-9份、當(dāng)歸1-16份、制附子1-16份。
其中，所述原料藥中，杜仲為12份、肉桂為6份、當(dāng)歸為9份、制附子為6份。
其中，所述制劑為口服制劑。
其中，所述口服制劑是湯劑、口服液、散劑、膠囊劑、片劑。
其中，所述聯(lián)合用藥物中，康復(fù)新液的用量為90ml時，藥物組合物的原料藥熟地的用量為18-30g。
本發(fā)明提供了康復(fù)新液與藥物組合物在制備治療不孕癥的聯(lián)合用藥物中的用途；所述藥物組合物是由如下的原料藥制備而成的制劑：黃連、黃芩、芍藥、阿膠、雞子黃。
其中，所述藥物組合物中，當(dāng)黃連用量為四兩時，黃芩用量為二兩、芍藥用量為二兩、阿膠用量為三兩、雞子黃用量為二枚。
其中，所述制劑為口服制劑。
其中，所述口服制劑是湯劑、口服液、散劑、膠囊劑、片劑。
其中，所述聯(lián)合用藥物中，康復(fù)新液的用量為90ml時，藥物組合物的原料藥的用量為：黃連四兩、黃芩二兩、芍藥二兩、阿膠三兩、雞子黃二枚。
其中，所述不孕癥是子宮內(nèi)膜薄性不孕癥。
本發(fā)明提供了另一種不孕癥的聯(lián)合用藥物，它含有相同或不同規(guī)格單位制劑的用于同時或者分別給藥的康復(fù)新液和藥物組合物；所述藥物組合物是由如下的原料藥制備而成的制劑：黃連、黃芩、芍藥、阿膠、雞子黃。
其中，所述藥物組合物中，當(dāng)黃連用量為四兩時，黃芩用量為二兩、芍藥用量為二兩、阿膠用量為三兩、雞子黃用量為二枚。
其中，所述制劑為口服制劑。
其中，所述口服制劑是湯劑、口服液、散劑、膠囊劑、片劑。
其中，所述聯(lián)合用藥物中，康復(fù)新液的用量為90ml時，藥物組合物的原料藥的用量為：黃連四兩、黃芩二兩、芍藥二兩、阿膠三兩、雞子黃二枚。
本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，康復(fù)新液單獨使用，以及與中藥四君子湯、右歸丸、腎陰虛聯(lián)合使用，均可以有效治療不孕癥，尤其是對子宮內(nèi)膜薄性不孕癥的療效明顯，為臨床治療不孕癥提供了新的選擇，臨床應(yīng)用前景良好。
下面通過具體實施方式對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但是并不是對本發(fā)明的限制，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
附圖說明
圖1治療前后月經(jīng)期、色、質(zhì)以及伴隨癥狀積分表
具體實施方式
實驗例1本發(fā)明藥物治療不孕癥的作用
1.病例來源
1.1病例來源及研究對象
收集2015年4月至2016年4月于成都中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院中醫(yī)婦科門診就診月經(jīng)量少患者、自然周期子宮內(nèi)膜薄性不孕或ivf-et著床失敗子宮內(nèi)膜薄患者。
1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1.1不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)
參照《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版診斷標(biāo)準(zhǔn)：
女性無避孕性生活至少12個月而未孕。既往從未有過妊娠史，無避孕而從未妊娠者為原發(fā)不孕，既往有過妊娠史，而后未避孕連續(xù)12個月未孕者，稱為繼發(fā)性不孕。
1.2.1.2薄型子宮內(nèi)膜的診斷標(biāo)準(zhǔn)
薄型子宮內(nèi)膜的定義尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有的研究中最常使用的薄型子宮內(nèi)膜診斷標(biāo)準(zhǔn)是b超檢測的標(biāo)準(zhǔn):自然排卵周期中，黃體中期(排卵后7d)子宮內(nèi)膜厚度＜8mm；ivf-et周期hcg日或hrt孕激素使用日內(nèi)膜＜8mm未孕或取消移植。超聲下子宮內(nèi)膜厚度測量:在凍結(jié)子宮最大矢狀切面圖象上，測量自一側(cè)子宮內(nèi)膜強回聲與聲暈交界至另一側(cè)子宮內(nèi)膜強回聲與聲暈交界之間的最大距離，即兩層內(nèi)膜厚度。
1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)
1.2.2.1.月經(jīng)過少的診斷標(biāo)準(zhǔn)
參照第二版《中醫(yī)婦科學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)：
月經(jīng)周期正常，月經(jīng)量明顯減少，或行經(jīng)時間不足2天，甚或點滴即凈者，稱為月經(jīng)過少。一般認(rèn)為月經(jīng)量少于20ml為月經(jīng)過少。
1.3病例選擇標(biāo)準(zhǔn)
1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn)
1.中醫(yī)診斷為月經(jīng)量少的患者；
2.西醫(yī)診斷為不孕癥且伴有子宮內(nèi)膜薄的患者；
凡符合以上兩項者，即可納入。
1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn)
1.合并有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病及精神病患者；
2.先天性子宮畸形、子宮內(nèi)膜結(jié)核；
3.已知對本藥組成成分過敏者；
凡符合任何一項者，即可排除。
2.研究方法
2.1臨床研究方案設(shè)計
采用非隨機非盲法治療前后自身對照的研究方法,探討康復(fù)新液對子宮內(nèi)膜薄性不孕癥患者的治療作用。
2.2治療用藥及方案
以康復(fù)新液為主藥，一日三次，每次口服30ml；辯證輔以中藥，脾虛(四君子湯加減)，腎陽虛(右歸丸加減)，腎陰虛(黃連阿膠湯加減)，水煎服，日一劑，一日三次，如排卵期未避孕或遇經(jīng)期則停藥，一月為一個療程。
四君子湯加減：人參9克、白術(shù)9克、茯苓9克、甘草6克。
右歸丸加減：熟地24克、山茱萸12克、山藥12克、枸杞子12克、菟絲子12克、鹿角膠12克、杜仲為12克、肉桂為6克、當(dāng)歸為9克、制附子為6克。
黃連阿膠湯加減：黃連四兩、黃芩二兩、芍藥二兩、阿膠三兩、雞子黃二枚。
水煎的方法是：煎前用清水浸泡30分鐘，用水量以高出藥面為度。第一煎武火熬開轉(zhuǎn)文火，文火熬15～20分鐘，取汁過濾；第二煎加水，武火熬開轉(zhuǎn)文火，文火熬15～20分鐘，取汁過濾，兩次煎液混合。
3觀察方法
3.1臨床觀察表
3.1.1一般資料
包括患者的姓名、性別、年齡、職業(yè)、聯(lián)系方式、藥物過敏史、既往史、月經(jīng)及婚育史、輔助生殖情況等，通過臨床觀察表登記(《臨床觀察表》)。填寫體質(zhì)調(diào)查表，進(jìn)行體質(zhì)評估(《體制調(diào)查表》)。
3.1.2月經(jīng)血量積分表
患者在治療前及完成療程后，由經(jīng)培訓(xùn)的中醫(yī)婦科學(xué)臨床碩士研究生記入月經(jīng)血量，完成月經(jīng)血量積分表。
4觀察指標(biāo)
4.1療效指標(biāo)
4.1.1中醫(yī)癥候積分評價
4.1.1.1治療前后月經(jīng)量的積分
注：mbl轉(zhuǎn)換中醫(yī)癥候積分：1ml＝1.25分，100分＝80ml；20ml＝25分
4.1.1.2治療前后月經(jīng)期、色、質(zhì)以及伴隨癥狀積分
如圖1所示。
4.1.2.中醫(yī)癥候療效評價
參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定
療效指標(biāo)＝(治療前積分和－治療后積分)/治療前積分)×100％
(1)治愈：停藥后月經(jīng)的經(jīng)量、經(jīng)色、經(jīng)行時間恢復(fù)正常，其他伴隨癥狀消失，癥候積分較治療前減少≥95％；
(2)顯效：停藥后月經(jīng)的經(jīng)量、經(jīng)色、經(jīng)行時間改善明顯，其他伴隨癥狀消失或減輕，癥候積分較治療前減少≥70％
(3)有效：停藥后月經(jīng)的經(jīng)量、經(jīng)色、經(jīng)行時間較治療前改善，其他癥狀較治療前減輕，癥候積分較治療前減少≥30％
(4)無效：停藥后月經(jīng)的經(jīng)量、經(jīng)色、經(jīng)行無明顯改善，癥候積分較治療前減少<30％。
4.2實驗室指標(biāo)檢測
經(jīng)陰道彩超多普勒超聲檢測
4.2.1治療前后排卵期、黃體期、經(jīng)前期子宮內(nèi)膜厚度；
4.2.2治療前后黃體期著床區(qū)域內(nèi)膜血流psv、ri、pi、s/d的變化；
4.3統(tǒng)計治療期間受孕率；
5統(tǒng)計學(xué)方法
采用spss21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。本試驗采用配對設(shè)計，配對差值符合正態(tài)分布者采用配對t檢驗；若配對差值不符合正態(tài)分布者采用非參數(shù)檢驗中的wilcoxon符號秩和檢驗。
6結(jié)果
一、病例組成
本研究納入月經(jīng)量少子宮內(nèi)膜薄性不孕癥病例共25例，其中原發(fā)不孕1例，繼發(fā)不孕24例。
二、臨床療效
1治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較
治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較
注:*經(jīng)配對t檢驗,p＝0.03＜0.05。
2治療前后著床區(qū)域內(nèi)膜血流變化
治療前后子宮內(nèi)膜下血流頻譜
三、典型病例
1患者李殷38歲，高管
主訴：ivf凍胚移植前
患者2015年5月行ift，取卵7個，配成3個，因雙側(cè)輸卵管積水未移植。現(xiàn)癥見：
既往史：人工受精失敗4次，ivf-et失敗2次。
月經(jīng)及婚育史：17歲月經(jīng)初潮，5-6/28天，量少，色深紅，夾血塊，經(jīng)期易腹瀉，余(-)。g2p0+2，人流一次，胚胎停育一次。末次妊娠時間：2009.6月，胚胎停育。lmp:2015.6.19,量少，色深紅，夾血塊。
家族史：否認(rèn)家族遺傳病史。
男方情況：男方精液常規(guī)分析正常。
診斷:中醫(yī)診斷：斷續(xù)
月經(jīng)量少
西醫(yī)診斷：繼發(fā)性不孕
雙側(cè)輸卵管積水
凍胚移植前
治療：予康復(fù)新液，30ml，tid，口服。
患者服藥后內(nèi)膜情況
2患者馬焰40歲，個體
初診時間：2014.6.10
主訴：未避孕未孕1+年，ivf凍胚移植前
患者2013年11月因末次宮外孕保守治療后未避孕未孕1+年要求art助孕。取卵12個，配成4個，移植鮮胚2個，后胚胎停育行清宮術(shù)?，F(xiàn)存凍胚2個。現(xiàn)癥見：情緒急躁，多夢易醒，易疲倦乏力，無口干口苦，自覺手心發(fā)熱。舌質(zhì)紅，苔薄黃，脈細(xì)。
既往史：乙肝小三陽，治療后轉(zhuǎn)陰。1993年行“開腹闌尾切除術(shù)”。2012年行“卵管修復(fù)整形術(shù)及介入治療術(shù)”。
月經(jīng)及婚育史：14歲月經(jīng)初潮，5-6/31-32天，量中，色深紅，夾血塊，經(jīng)前乳房脹痛，余(-)。g7p0，2次人流，左側(cè)輸卵管妊娠2次，右側(cè)輸卵管妊娠2次，胚胎停育一次。末次妊娠時間2013年11月，胚胎停育行清宮術(shù)。家族史：否認(rèn)家族遺傳病史及不孕不育病史。
男方情況：男方精液分析正常。
診斷:中醫(yī)診斷：斷續(xù)
月經(jīng)量少
西醫(yī)診斷：繼發(fā)性不孕
凍胚移植前
患者ivf-et情況
綜上，本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，康復(fù)新液單獨使用，以及與中藥四君子湯、右歸丸、腎陰虛聯(lián)合使用，均可以有效治療不孕癥，尤其是對子宮內(nèi)膜薄性不孕癥的療效明顯，為臨床治療不孕癥提供了新的選擇，臨床應(yīng)用前景良好。