本發(fā)明涉及一種苯丁酸鈉片劑及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：尿素循環(huán)是一種代謝過程，通過該代謝將人體的氮排出，有6種酶參與該過程，任何一種酶出現(xiàn)缺陷都會使該代謝過程紊亂，導(dǎo)致多余的氮(以氨形式)潴留體內(nèi)。所述6種尿素循環(huán)障礙為：氨基甲酰磷酸合成酶缺乏疾??；N-乙酰谷氫氨酸合成酶缺乏疾??；鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏疾??；精氨基琥珀酸合成酶缺乏疾病；精氨基琥珀酸裂解酶缺乏疾病和精氨酸酶缺乏癥。如果新出生的嬰兒在尿素循環(huán)過程中這些罕見酶缺乏癥中的一種，并且酶缺乏嚴重的話，則會導(dǎo)致嬰兒昏迷或出生幾天內(nèi)死亡。苯丁酸鈉(SodiumPhenylbutyrate)在體內(nèi)可迅速代謝成苯乙酸鹽，可與谷氨酸和氨結(jié)合生成苯乙酰谷酰胺，通過腎臟排泄，是含氮廢物排泄的一個途徑，其可使過高的血氨水平和血谷氨酸濃度下降，以形成苯乙酰谷酰胺的顯示增加含氮廢物的排泄。1996年5月13日，美國FDA通過快速通道批準其用作輔助治療因氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶(OTC)或精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺乏而致的慢性尿酸循環(huán)紊亂導(dǎo)致的高氨血癥，商品名為Buphenyl，同時被FDA授予罕見藥物地位。苯丁酸鈉由美國UcyclydPharma公司原研生產(chǎn)，劑型為片劑和顆粒劑，在美國、歐盟等多國廣泛用于新生兒、嬰幼兒、兒童及成年人尿素循環(huán)障礙的治療。此外，國外正對苯丁酸鈉作為一種誘導(dǎo)分化惡性腫瘤的新藥進行研究，研究表明，其對膠質(zhì)瘤、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤以及化學(xué)預(yù)防方面都有明顯作用，是一種潛在的高效、低毒、廣譜誘導(dǎo)分化新藥。截至目前，苯丁酸鈉被批準的劑型及適應(yīng)癥仍僅為片劑和顆粒劑，用于尿素循環(huán)障礙的輔助治療。對于苯丁酸鈉顆粒劑，其粉末劑量是通過三個不同大小的量匙中的一個量取的，但這種量取方式通常會導(dǎo)致劑量不準確，進而導(dǎo)致不能以所需間隔服用規(guī)定的劑量，特別是對于低齡組兒童，常會導(dǎo)致惡心現(xiàn)象，不利于患者的耐受性，而片劑則可以避開上述問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種苯丁酸鈉片劑及其制備方法，本發(fā)明提供的苯丁酸鈉片劑質(zhì)量穩(wěn)定、硬度適宜、溶出度高以及生物利用度高，并且本發(fā)明提供的制備方法簡單可行。本發(fā)明所提供的苯丁酸鈉片劑，由苯丁酸鈉和稀釋劑組成；所述稀釋劑為填充劑、粘合劑和潤滑劑；所述苯丁酸鈉片劑中，所述苯丁酸鈉與所述稀釋劑的質(zhì)量比為1：0.2～1.5。所述的苯丁酸鈉片劑中，所述填充劑選自微晶纖維素、甘露醇、乳糖、淀粉和糊精中至少一種，優(yōu)選微晶纖維素和乳糖。所述的苯丁酸鈉片劑中，所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙甲羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮中至少一種，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。所述的苯丁酸鈉片劑中，所述潤滑劑選自二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉和滑石粉中至少一種，優(yōu)選二氧化硅和硬脂酸鎂。所述的苯丁酸鈉片劑中，進一步優(yōu)選地，所述苯丁酸鈉與所述稀釋劑的質(zhì)量比可為1：0.3～0.8，具體可為1：0.52～0.7、1：0.52、1：0.66或1：0.7。所述的苯丁酸鈉片劑中，所述稀釋劑中，所述填充劑、所述粘合劑與所述潤滑劑的質(zhì)量比可為50～25：5.5～1.5：1，具體可為29.3～36.6：1.71～4.6：1、29.3：4.6：1、30：4：1或36.6：1.71：1。所述的苯丁酸鈉片劑中，所述乳糖包括各種型號的乳糖，如噴霧干燥用乳糖、直接壓片用乳糖等。本發(fā)明還提供了所述苯丁酸鈉片劑的制備方法，包括如下步驟：1)將所述苯丁酸鈉、所述填充劑和所述粘合劑混合得到混料；2)將所述混料進行制粒并進行干燥得到苯丁酸鈉顆粒；3)將所述苯丁酸鈉顆粒與所述潤滑劑混合后進行壓片即得所述苯丁酸鈉片劑。上述的制備方法中，步驟1)中，所述粘合劑以粉末或/和溶液的形式加入。上述的制備方法中，所述粘合劑以其乙醇水溶液的形式加入；所述乙醇水溶液中所述粘合劑的質(zhì)量百分含量可為1～10％，具體可為10％。上述的制備方法中，所述干燥的溫度可為40～60℃，時間為1.5～3小時，如在60℃下干燥2小時?；诒蕉∷徕c原料本身的強引濕性、且規(guī)格大(主藥比例大)，使得制劑上存在技術(shù)難度，本發(fā)明提供了一種質(zhì)量穩(wěn)定、硬度適宜、工藝簡單可行，溶出水平達參比制劑、生物利用度高的苯丁酸鈉片劑，填補了我國苯丁酸鈉制劑的空白。具體實施方式下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到。實施例1、苯丁酸鈉片劑的制備(500mg規(guī)格)500mg規(guī)格片劑的處方如表1中所示。表1500mg規(guī)格苯丁酸鈉片劑的處方組分單位(g)苯丁酸鈉100微晶纖維素45.0乳糖15.0HPMC-K4M810％乙醇水溶液適量二氧化硅2.0片重0.851)將原、輔料分別粉碎，過80目篩備用；2)按處方量分別稱取苯丁酸鈉、微晶纖維素、乳糖、羥丙甲纖維素-K4M，混合均勻；3)加入適量10％乙醇水溶液(體積濃度)制軟材，用20目篩制粒，于60℃干燥約2小時，干顆粒用18目篩整粒；4)稱取處方量二氧化硅，加入到制得的干顆粒中，混合均勻；5)測定顆粒含量，計算片重，用橢圓沖壓片，硬度控制在12kg～14kg即可。本實施例制備的苯丁酸鈉片劑中，苯丁酸鈉與稀釋劑(微晶纖維素、乳糖、羥丙甲纖維素-K4M和二氧化硅)的質(zhì)量比為1：0.7，填充劑(微晶纖維素和乳糖)、粘合劑(HPMC-K4M)與潤滑劑(二氧化硅)的質(zhì)量比為30：4：1。實施例2、苯丁酸鈉片劑的制備(500mg規(guī)格)500mg規(guī)格片劑的處方如表2中所示。表2500mg規(guī)格苯丁酸鈉片劑的處方組分單位(g)苯丁酸鈉100微晶纖維素48.0乳糖16二氧化硅0.75硬脂酸鎂1PVPK30(10％乙醇溶液)30片重0.831)將原、輔料分別過80目篩備用；2)配制30％乙醇水溶液(體積濃度)，用其制備10wt％PVPK30溶液適量作為粘合劑備用；3)按處方量分別稱取苯丁酸鈉、微晶纖維素和乳糖，混合均勻，加入適量粘合劑制軟材，用20目篩制粒，于60℃干燥約2小時，干顆粒用18目篩整粒；4)稱取處方量二氧化硅和硬脂酸鎂，加入到制得的干顆粒中，混合均勻；5)測定顆粒含量，計算片重，用橢圓沖壓片，硬度控制在12kg～14kg即可。本實施例制備的苯丁酸鈉片劑中，苯丁酸鈉與稀釋劑(微晶纖維素、乳糖、羥PVPK30、二氧化硅和硬脂酸鎂)的質(zhì)量比為1：0.66，填充劑(微晶纖維素和乳糖)、粘合劑(PVPK30)與潤滑劑(二氧化硅和硬脂酸鎂)的質(zhì)量比為36.6：1.71：1。實施例3、苯丁酸鈉片劑的制備(500mg規(guī)格)500mg規(guī)格片劑的處方如表3中所示。表3500mg規(guī)格苯丁酸鈉片劑的處方組分單位(g)苯丁酸鈉100微晶纖維素44.0HPMC-K4M4.4硬脂酸鎂0.75二氧化硅0.75PVPK30(10％乙醇溶液)25片重0.751)將原、輔料分別過80目篩備用；2)配制30％乙醇溶液(體積濃度)，用其制備10wt％PVPK30溶液適量作為粘合劑備用；3)按處方量分別稱取苯丁酸鈉、微晶纖維素和羥丙甲纖維素-K4M，混合均勻，加入適量粘合劑制軟材，用20目篩制粒，于60℃干燥約2小時，干顆粒用18目篩整粒；4)稱取處方量二氧化硅和硬脂酸鎂，加入到制得的干顆粒中，混合均勻；5)測定顆粒含量，計算片重，用橢圓沖壓片，硬度控制在12kg～14kg即可。本實施例制備的苯丁酸鈉片劑中，苯丁酸鈉與稀釋劑(微晶纖維素、HPMC-K4M、PVPK30、二氧化硅和硬脂酸鎂)的質(zhì)量比為1：0.52，填充劑(微晶纖維素)、粘合劑(HPMC-K4M和PVPK30)與潤滑劑(二氧化硅和硬脂酸鎂)的質(zhì)量比為29.3：4.6：1。實施例4、苯丁酸鈉片劑的質(zhì)量研究1、多條溶出曲線評價取本發(fā)明實施例1-3制備的苯丁酸鈉片(規(guī)格500mg)和市售苯丁酸鈉片(規(guī)格500mg)各12片，分別以0.1M鹽酸、pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液和水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分鐘，溶出介質(zhì)1000ml，分別于5、10、20、30、45和60min取樣，離心、濾膜過濾法處理樣品液，作為供試品溶液，于260nm測定紫外吸光度，計算其溶出度。試驗結(jié)果見表4、表5、表6和表7所示。表4苯丁酸鈉片在0.1M鹽酸中的溶出度組別5min10min20min30min45min60min市售片26.443.554.059.164.470.5實施例127.345.855.962.766.469.9實施例224.540.850.056.264.772.4實施例321.233.244.661.668.873.3表5苯丁酸鈉片在pH4.5醋酸鹽緩沖液中的溶出度組別5min10min20min30min45min60min市售片29.255.588.993.896.297.3實施例127.951.880.188.694.195.5實施例234.454.986.792.498.8100.2實施例336.751.376.884.296.399.4表6苯丁酸鈉片在pH6.8磷酸鹽緩沖液中的溶出度組別5min10min20min30min45min60min市售片19.134.360.581.698.2100.4實施例118.831.457.674.988.799.6實施例222.735.164.880.294.4100.8實施例324.142.870.487.596.1100.2表7苯丁酸鈉片在水中的溶出度組別5min10min20min30min45min60min市售片18.131.159.082.099.8100.8實施例120.331.853.477.590.298.9實施例225.940.262.880.793.3100.5實施例324.539.562.178.092.9100.0由表4、表5、表6和表7的實驗結(jié)果可以看出，本發(fā)明制備的苯丁酸鈉片劑在4種溶出介質(zhì)中的溶出度與市售品沒有顯著性差異。2、加速試驗將本發(fā)明實施例1-3制備的片劑按市售包裝，與市售品分別在加速條件下(穩(wěn)定40℃，相對濕度75％±5％)，放置6個月，進行性狀、含量和有關(guān)物質(zhì)檢測，判斷質(zhì)量變化趨勢。結(jié)果如表8中所示。表8苯丁酸鈉片的加速試驗結(jié)果由表8中的數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明實施例1-3制備的片劑樣品在加速試驗條件下均保持良好的穩(wěn)定性。當(dāng)前第1頁1 2 3