本發(fā)明屬藥物領(lǐng)域，涉及馬錢苷的藥物新用途，具體涉及馬錢苷在制備預(yù)防和治療抑郁癥、焦慮癥等精神障礙類疾病的藥物或保健品中的用途。
技術(shù)背景
精神障礙又稱為精神疾病，是指在生物、社會(huì)、心理因素的作用下，造成大腦功能失調(diào)，而出現(xiàn)感知、思維、情感、行為、意志以及智力等精神運(yùn)動(dòng)方面的異常。隨著社會(huì)的發(fā)展，精神障礙越來(lái)越受到人們的重視。
焦慮癥、抑郁癥等是精神障礙類疾病的常見(jiàn)類型，其發(fā)病率非常高，目前已成為給人類造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)的第二位重要疾病，對(duì)患者及其家屬造成的痛苦，對(duì)社會(huì)造成的損失是其它疾病所無(wú)法比擬的。在我國(guó)，焦慮癥、抑郁癥等精神障礙類疾病發(fā)病率約為3％～5％，隨著生活節(jié)奏的日益加快，焦慮癥、抑郁癥等精神障礙類疾病的發(fā)病率日益增加。
治療焦慮癥、抑郁癥等精神障礙類疾病藥物主要有苯二氮卓類、5-HT受體激動(dòng)劑、三環(huán)類、四環(huán)類、SSRIs等。這些抗精神失常類藥物長(zhǎng)期服用容易產(chǎn)生失眠、過(guò)敏、肌肉疼痛、惡心、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、疲倦等不良反應(yīng)。因此，尋找一種可以長(zhǎng)期服用且安全性高的用于預(yù)防、緩解或治療焦慮癥、抑郁癥等精神障礙類疾病成為了人們研究的熱點(diǎn)。
許多中藥在預(yù)防、緩解或治療抑郁癥、焦慮癥等精神障礙類疾病方面有長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用歷史，這些中藥療效確切，而且不良反應(yīng)小，日益成為人們研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，金絲桃、連翹、刺五加、積雪草等中藥及其提取物具有明顯的緩解或治療抑郁癥、焦慮癥等精神障礙類疾病的作用。因此，從中藥中尋找研制預(yù)防、緩解或治療抑郁癥、焦慮癥等精神障礙類疾病的新藥具有重要的意義。
馬錢苷(Loganin)屬于環(huán)烯醚萜類化合物，是山茱萸科(Cornaceae)植物山茱 萸(Cornus officinalis)的主要有效成分之一。研究表明，馬錢苷具有降血糖(Toxicology，2011，290(1)：14-21)、抗氧化、抗炎(現(xiàn)代藥物與臨床，2009，24(5)：272-275)等功效，可用以改善肝臟等器官的代謝紊亂，有助于抑制代謝性疾病(如高血糖、高血脂)，氧化應(yīng)激和炎癥的形成(Drug Discov Ther，2010，4(4)：223-234.)。然而，馬錢苷預(yù)防、緩解或治療抑郁癥、焦慮癥等精神障礙類疾病等方面的藥理作用及臨床應(yīng)用，迄今尚未見(jiàn)任何研究。
目前有關(guān)馬錢苷的中國(guó)發(fā)明專利僅可見(jiàn)制備方法(CN104447910A)、含量測(cè)定方法(CN103808811A)和制備治療糖尿病藥物方面(CN103110651A)，未見(jiàn)在抑郁癥、焦慮癥等精神障礙類疾病的任何報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種馬錢苷的新的藥用用途，發(fā)現(xiàn)馬錢苷在預(yù)防和治療抑郁癥、焦慮癥等精神障礙類疾病中具有良好的作用。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種馬錢苷在制備預(yù)防和治療抑郁癥、焦慮癥等精神障礙類疾病藥物或保健品的應(yīng)用，其特征在于，所述馬錢苷為如下式(1)化合物：
所述馬錢苷的英文名：loganin；分子量：390.38；分子式：C17H26O10。
本發(fā)明所述的馬錢苷可以從山茱萸中提取得到，也可以由合成或其他方法制得。馬錢苷可以通過(guò)商業(yè)購(gòu)買獲得，其提取或合成方法也有大量的現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道。
具體的應(yīng)用中，馬錢苷的用量為5-80mg/kg，優(yōu)選45-65mg/kg，更優(yōu)選為50mg/kg。
進(jìn)一步地，上述藥物或保健品中，可根據(jù)需要加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載 體。
進(jìn)一步地，上述藥物或保健品可以制備成顆粒劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、沖劑、口服液、滴丸、微丸或注射劑。
所述藥物制備成片劑，所述片劑包含如下組分：馬錢苷、微晶纖維素、滑石粉、維生素C、硬脂酸鎂、無(wú)水乙醇，各組分用量按照該制劑的一般用量即可。
所述藥物制備成膠囊劑，所述膠囊劑包含如下組分：馬錢苷、淀粉、焦亞硫酸氫納、硬脂酸鎂、無(wú)水乙醇，各組分用量按照該制劑的一般用量即可。
所述藥物制備成顆粒劑，所述顆粒劑包含如下組分：馬錢苷、淀粉、亞硫酸氫鈉、硬脂酸鎂、無(wú)水乙醇，各組分用量按照該制劑的一般用量即可。
所述藥物制備成滴丸劑，所述滴丸劑包含如下組分：馬錢苷、維生素C、聚乙二醇6000，各組分用量按照該制劑的一般用量即可。
所述藥物制備成微丸劑，所述微丸劑包含如下組分：馬錢苷、蔗糖、亞硫酸氫鈉、羥丙甲基纖維素、滑石粉，各組分用量按照該制劑的一般用量即可。
所述藥物制備成注射劑，所述注射劑包含馬錢苷、維生素C、氯化鈉、碳酸氫鈉、注射用水，各組分用量按照該制劑的一般用量即可。
優(yōu)選地，所述藥物或保健品制備成片劑，其特征在于，每1000片中包含如下組分：
在制備上述片劑時(shí)，取馬錢苷與微晶纖維素、滑石粉、維生素C混合均勻，加 無(wú)水乙醇制成軟材，過(guò)24目篩，制成顆粒，干燥，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片。
關(guān)于本發(fā)明的技術(shù)效果：通過(guò)小鼠自發(fā)活動(dòng)實(shí)驗(yàn)、小鼠高價(jià)十字迷宮實(shí)驗(yàn)、小鼠明暗箱穿梭實(shí)驗(yàn)、小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)等證明中藥山茱萸中單體成分馬錢苷具有顯著的抗抑郁、抗焦慮等功效。本發(fā)明為預(yù)防和治療抑郁癥、焦慮癥等精神障礙疾病提供一種中藥單體成分新藥，拓寬了馬錢苷防治疾病的范圍。加之馬錢苷具有來(lái)源廣泛，低毒性等優(yōu)點(diǎn)，因此其在制備預(yù)防、緩解或治療抑郁癥、焦慮癥等精神障礙類疾病藥物方面具有很好的應(yīng)用開(kāi)發(fā)前景。
附圖說(shuō)明
圖1馬錢苷對(duì)正常小鼠自主活動(dòng)的影響
具體實(shí)施方式
為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但這并不意味著對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的任何限制。
實(shí)施例1 馬錢苷對(duì)正常小鼠自主活動(dòng)的影響
本實(shí)驗(yàn)采用20-24g雄性ICR種小白鼠，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司購(gòu)入(動(dòng)物合格證號(hào)：SCXK(京)2012-0001)。飼養(yǎng)溫度23±2℃，照明時(shí)間12小鼠/日(7：00～19：00開(kāi)燈)。經(jīng)飼養(yǎng)一周后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將小鼠按體重隨機(jī)分為4組，每組10只，分別為空白對(duì)照組(蒸餾水)、馬錢苷低劑量組(5mg/kg)、馬錢苷中劑量組(20mg/kg)和馬錢苷高劑量組(50mg/kg)。受試藥物均于實(shí)驗(yàn)前按10ml/kg體重溶于蒸餾水中，灌胃給藥。小鼠給藥后立即放入小鼠自主活動(dòng)記錄儀中，記錄給藥后5min，30min，60min，120min，180min，240min時(shí)小鼠自主水平活動(dòng)次數(shù)(Locomotor counts)。實(shí)驗(yàn)在安靜，室溫25℃房間內(nèi)，于9：00至17：00之間進(jìn)行。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果如附圖1所示，馬錢苷各劑量組可明顯降低小鼠自發(fā)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的作用，而且高劑量組對(duì)小鼠自主運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的降低作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明馬錢苷具有較明 顯的鎮(zhèn)靜安神作用。
實(shí)施例2 馬錢苷對(duì)小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)行為學(xué)的影響
應(yīng)激負(fù)荷試驗(yàn)采用體重為20-24g的雄性ICR小鼠，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司購(gòu)入(動(dòng)物合格證號(hào)：SCXK(京)2012-0001)。飼養(yǎng)溫度23±2℃，照明時(shí)間12小時(shí)/日(7：00～19：00開(kāi)燈)。經(jīng)飼養(yǎng)一周后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。本實(shí)驗(yàn)分三天進(jìn)行，第一、二天為訓(xùn)練日。即將游泳箱中水加至滑輪中央，約18cm高度處，此水位能保證小鼠游泳時(shí)不會(huì)借助滑輪爬出箱外，也不會(huì)因夠不到滑輪而過(guò)分疲勞。水溫保持在22～23℃。訓(xùn)練時(shí)將小鼠面向滑輪輕輕放入水中，使其游泳10min，取出擦干放回飼養(yǎng)籠中，連續(xù)訓(xùn)練兩天。訓(xùn)練過(guò)程中剔除掉過(guò)度興奮或抑制的小鼠。實(shí)驗(yàn)日將小鼠按體重隨機(jī)分為4組，分別為空白對(duì)照組(蒸餾水)、馬錢苷低劑量組(5mg/kg)、馬錢苷中劑量組(20mg/kg)和馬錢苷高劑量組(50mg/kg)，每組12只。受試藥物均于實(shí)驗(yàn)前按10ml/kg體重溶于蒸餾水中，灌胃給藥。小鼠給藥20min后面向滑輪輕輕放入游泳箱中，使其游泳6min，采用計(jì)算機(jī)記錄后5min小鼠用前肢撥動(dòng)滑輪的圈數(shù)。實(shí)驗(yàn)在安靜，室溫25℃房間內(nèi)，于9：00至17：00之間進(jìn)行。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示，在強(qiáng)迫游泳引起小鼠絕望行為試驗(yàn)中，灌胃給予馬錢苷20、50mg/kg時(shí)，可明顯增加小鼠前肢撥動(dòng)轉(zhuǎn)輪旋轉(zhuǎn)的圈數(shù)，且兩個(gè)劑量下對(duì)旋轉(zhuǎn)圈數(shù)的增加作用與空白對(duì)照組均具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。
表1 馬錢苷對(duì)小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)的影響
注：*表示與對(duì)照組比較P＜0.05
實(shí)施例3 馬錢苷對(duì)小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)行為學(xué)的影響
小鼠隨機(jī)分為4組，分組同上，灌胃給藥1h后，將小鼠尾部距末端2cm處用膠布粘在線上，并連接于肌肉張力換能器上，使其成倒掛狀態(tài)，換能器連接到臺(tái)式平衡記錄儀，放置于一箱內(nèi)，其頭距箱底約5cm。懸掛時(shí)間為6cm，累計(jì)后4min內(nèi)的不動(dòng)時(shí)間。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示，在懸尾實(shí)驗(yàn)中，灌胃給藥20mg/kg和50mg/kg馬錢苷時(shí)，均能夠顯著減少小鼠不動(dòng)時(shí)間，且在兩個(gè)劑量下對(duì)不動(dòng)時(shí)間的降低作用與空白對(duì)照組比均具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。
表2 馬錢苷對(duì)小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)行為學(xué)的影響
注：*表示與對(duì)照組比較P＜0.05
實(shí)施例4 馬錢苷對(duì)拘束應(yīng)激大鼠高架十字迷宮行為學(xué)的影響
應(yīng)激負(fù)荷實(shí)驗(yàn)使用動(dòng)物為約250g雄性SD大鼠，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司購(gòu)入。飼養(yǎng)溫度23±2℃，照明時(shí)間12小時(shí)/日(7：00～19：00開(kāi)燈)。經(jīng)飼養(yǎng)一周后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將大鼠分為5組，分別為正常組、應(yīng)激對(duì)照組、應(yīng)激+馬錢苷低劑量組(5mg/kg)、應(yīng)激+馬錢苷中劑量組(20mg/kg)、應(yīng)激+馬錢苷高劑量組(50mg/kg)，每組7只大鼠。每天18時(shí)將除正常組大鼠之外的各組大鼠強(qiáng)制放入拘束裝置2h，正常組同時(shí)禁食2h，連續(xù)7天。在每天束縛應(yīng)激結(jié)束中，按劑量經(jīng)口給藥方式給予馬錢苷。正常組及應(yīng)激對(duì)照組給予等體積蒸餾水。
高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)使用由有壁的通道和無(wú)壁的通道構(gòu)成的大鼠用高架十字迷宮。實(shí)驗(yàn)是在最后一次口服給予馬錢苷30min后，將大鼠放在面向開(kāi)臂之一的十字迷宮中心處。為了確定焦慮效應(yīng)，在5min的實(shí)驗(yàn)期內(nèi)，測(cè)定在開(kāi)臂的進(jìn)入次數(shù)和開(kāi)臂中滯 留的時(shí)間。另外，將大鼠四肢均進(jìn)入通道時(shí)視為進(jìn)入通道。通過(guò)下式分別求出開(kāi)臂滯留時(shí)間的比例和進(jìn)入開(kāi)臂次數(shù)的比例。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。
進(jìn)入開(kāi)臂次數(shù)比(％)＝(進(jìn)入開(kāi)臂次數(shù)/進(jìn)入各臂次數(shù))×100％
開(kāi)臂滯留時(shí)間比(％)＝(開(kāi)臂滯留時(shí)間/各臂滯留時(shí)間)×100％
表3 馬錢苷對(duì)小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)行為學(xué)的影響
注：*表示與應(yīng)激組比較P＜0.05
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，應(yīng)激對(duì)照組大鼠較正常組大鼠具有更短的開(kāi)臂進(jìn)入次數(shù)比和開(kāi)臂滯留時(shí)間比，說(shuō)明連續(xù)7天，每天2h的拘束應(yīng)激能夠明顯增加大鼠的焦慮行為。各劑量給藥組大鼠，比應(yīng)激對(duì)照組大鼠，在迷宮開(kāi)臂處逗留的時(shí)間百分比均有明顯增加，探求開(kāi)臂次數(shù)也有不同程度增加。說(shuō)明馬錢苷具有較明顯的抗焦慮作用。
實(shí)施例5 馬錢苷對(duì)小鼠明暗箱穿梭行為學(xué)的影響
本試驗(yàn)采用體重為20-24g的雄性ICR小鼠，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司購(gòu)入(動(dòng)物合格證號(hào)：SCXK(京)2012-0001)。飼養(yǎng)溫度23±2℃，照明時(shí)間12小時(shí)/日(7：00～19：00開(kāi)燈)。經(jīng)飼養(yǎng)一周后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。飼養(yǎng)溫度23±2℃，照明時(shí)間12小鼠/日(7：00～19：00開(kāi)燈)。經(jīng)飼養(yǎng)一周后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將小鼠按體重隨機(jī)分為4組，每組10只，分別為空白對(duì)照組(蒸餾水)、馬錢苷低劑量組(5mg/kg)、馬錢苷中劑量組(20mg/kg)和馬錢苷高劑量組(50mg/kg)。受試藥物均于實(shí)驗(yàn)前按10ml/kg體重溶于蒸餾水中，灌胃給藥。小鼠連續(xù)灌胃給藥7天，最后1天給藥后30min進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將小鼠放入明暗穿梭箱中，記錄10min實(shí)驗(yàn)期內(nèi)，小鼠的明箱跨越到暗 箱的次數(shù)、在明箱和暗箱停留的時(shí)間以及首次離開(kāi)明箱以前的潛伏期。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表4所示，給予馬錢苷20mg/kg與50mg/kg時(shí)，均能顯著減少小鼠初次進(jìn)入暗箱的時(shí)間，并可以顯著增加小鼠在明暗兩箱間的穿梭次數(shù)，提高小鼠在明箱中的滯留時(shí)間。結(jié)果提示馬錢苷具有顯著的抗抑郁作用。
注：*表示與對(duì)照組比較P＜0.05
實(shí)施例6 以馬錢苷為原料藥的片劑
取馬錢苷與微晶纖維素、滑石粉、維生素C混合均勻，加無(wú)水乙醇制成軟材，過(guò)24目篩，制成顆粒，干燥，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片。
實(shí)施例7 以馬錢苷為原料藥的膠囊劑
取馬錢苷與淀粉、微晶纖維素、焦亞硫酸氫鈉混合均勻，加無(wú)水乙醇制成軟材，過(guò)24目篩，制成顆粒，干燥，加入硬脂酸鎂，混勻，裝入膠囊。
實(shí)施例8 以馬錢苷為原料藥的顆粒劑
取馬錢苷與淀粉、亞硫酸氫鈉混合均勻，加無(wú)水乙醇制成軟材，過(guò)24目篩，制成顆粒，干燥，加入硬脂酸鎂，混勻，裝袋。
實(shí)施例9 以馬錢苷為原料藥的口服液劑
上述組分混勻后，采用口服液常規(guī)制備方法，分裝即可。
實(shí)施例10 以馬錢苷為原料藥的滴丸劑
取馬錢苷、維生素C與聚乙二醇6000混合，融溶，滴入低溫二甲基硅油中，選丸，除去二甲基硅油，即得。
實(shí)施例11 以馬錢苷為原料藥的微丸劑
取馬錢苷、蔗糖、亞硫酸氫鈉、羥丙甲基纖維素與滑石粉混合，采用微丸常規(guī)制備方法，即得。
實(shí)施例12 以馬錢苷為原料藥的注射劑
上述組分混勻后，采用注射劑常規(guī)制備方法，即可得1000支。