本發(fā)明涉及一種決奈達(dá)隆滲透泵型控釋片，采用醋酸纖維素-聚碳酸酯作為半透膜材料，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸決奈達(dá)隆，英文名：dronedaronehydrochloride，其cas號(hào)為141625-93-6，化學(xué)名為n-[2-正丁基-3-[4-[3-(二正丁胺基)丙氧基]苯甲?；鵠-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺鹽酸鹽，是法國賽諾菲-安萬特公司開發(fā)的抗心律失常藥物，該藥與胺碘酮具有類似的結(jié)構(gòu)和電生理作用，但它不含碘，故不會(huì)引起與碘相關(guān)的不良反應(yīng)，為后者的替代更新藥物。2009年7月經(jīng)fda批準(zhǔn)首次在美國上市。本品適用于心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)患者的心律控制、維持竇性心律和減慢室性心律，臨床主要用于治療心律失常。
鹽酸決奈達(dá)隆在含水介質(zhì)中溶解度很低，特別是其溶解度在室溫下呈現(xiàn)ph依賴性，在ph3到5的范圍內(nèi)有最大溶解度，約是1-2mg/ml，在ph約6到7下溶解度變得很低，在ph=7下溶解度只有10μg/ml。導(dǎo)致鹽酸決奈達(dá)隆胃腸道給藥的生物利用率低，因此必須找到能提高鹽酸決奈達(dá)隆溶出度的方法，以提高其生物利用度。另外普通劑型服用后可以在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到高血漿峰濃度，而在下次用藥時(shí)的血藥濃度又很低，特別是局部缺血最嚴(yán)重的清晨，普通劑型的療效差，給病人帶來的副反應(yīng)較大。綜上所述，目前需要研發(fā)一種決奈達(dá)隆口服滲透泵制劑來滿足市場需要。
口服滲透泵制劑比較重要的性能是對藥物釋放的控制。選取滲透泵制劑的材料是控制該項(xiàng)數(shù)據(jù)的關(guān)鍵，目標(biāo)在于得到的成品滲透泵制劑不僅在剛制備好的一段時(shí)間內(nèi)，其釋放性能良好，而且儲(chǔ)存一段時(shí)間后，仍然能有良好的釋放性能，在藥品規(guī)定有效期的后半期，釋放性能不會(huì)明顯下降，即不會(huì)出現(xiàn)老化現(xiàn)象。
本發(fā)明提供的決奈達(dá)隆口服滲透泵制劑釋放性能優(yōu)良、穩(wěn)定性高，長時(shí)間放置也不會(huì)有明顯的老化現(xiàn)象，滿足了市場需求。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種能夠不受儲(chǔ)存時(shí)間限制而在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定釋放性能的新型雙室型決奈達(dá)隆滲透泵控釋片。我們經(jīng)過對半透膜材料的仔細(xì)研究和選擇，意外地發(fā)現(xiàn)，半透膜采用乙基纖維素和聚維酮組合作為半透膜成膜材料，可以克服老化現(xiàn)象，使用該種材料的半透膜制成的雙室型決奈達(dá)隆滲透泵型控釋片，不但可以使藥物緩慢而恒定的釋放，延長有效血藥濃度時(shí)間，并可使血藥濃度更加平穩(wěn)，減少不良反應(yīng)，而且能夠在其藥品有效期內(nèi)保持釋放性能穩(wěn)定，釋藥殘留小。
因此，本發(fā)明的目的首先在于提供了一種能夠不受儲(chǔ)存時(shí)間限制而在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定的釋放性能的雙室型決奈達(dá)隆滲透泵型控釋片。
本發(fā)明所述決奈達(dá)隆滲透泵控釋片的片芯，為雙層片，一層為含藥層，另一層為助推層，可以采用本領(lǐng)域公知的雙室滲透泵控釋片的輔料來構(gòu)成。其中，上層含藥層由藥物、促滲透活性物質(zhì)和其他輔料組成；下層助推層由親水膨脹聚合物、促滲透活性物質(zhì)和其他輔料以及染色劑組成，再在雙層片外包以半透膜，并在上層(含藥層)用激光打一小孔，可選地進(jìn)行薄膜包衣。
作為本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式之一，本發(fā)明提供了一種具有抗老化性能的決奈達(dá)隆滲透泵控釋片，具有如下處方：
1)、片芯處方，以1000片計(jì)：
含藥層：
鹽酸決奈達(dá)隆200-500g
乳糖320g
環(huán)糊精80g
微晶纖維素120g
聚乙二醇50g
微晶纖維素32g
硬脂酸鎂2g
助推層：
羥丙基甲基纖維素130g
氯化鎂80g
乳糖100g
醋酸纖維素60g
硬脂酸鎂1g
2)、半透膜包衣液處方
醋酸纖維素74g
聚碳酸酯31g~35g
乙醇1000ml
3)、薄膜衣包衣液處方
胃溶包衣粉10g
水100ml
上述處方中，優(yōu)選帕哌利酮為200g、400g，最優(yōu)選400g，對應(yīng)400mg的規(guī)格。優(yōu)選半透膜的包衣增重在10％～15％，薄膜衣的包衣增重為0.5％～2％。
上述實(shí)施方式的進(jìn)一步優(yōu)選，本發(fā)明的鹽酸決奈達(dá)隆滲透泵控釋片具有如下半透膜包衣液處方：
醋酸纖維素74g
聚氯乙烯33g
乙醇1000ml
優(yōu)選半透膜的包衣增重在12％～14％。
本發(fā)明所述鹽酸決奈達(dá)隆滲透泵控釋片的制備工藝，可以按照滲透泵型控釋片的公知技術(shù)來進(jìn)行具體操作，例如混合、制粒、壓片、包衣等。
(1)制備含藥層顆粒：將處方量的含藥層的各組分過篩，按等量遞加法混合均勻后，采用濕法制粒法制備含藥層顆粒；
(2)制備助推層顆粒：將處方量的助推層的各組分過篩，混合均勻后，采用濕法制粒法制備助推層顆粒；
(3)壓制雙層片芯：取步驟(1)制得的含藥層顆粒和步驟(2)制得的助推層顆粒，按處方量用雙層壓片機(jī)壓制雙層片芯；
(4)包半透衣膜：將步驟(3)制得的雙層片芯用半透膜包衣液進(jìn)行包衣，至增重合格后，經(jīng)干燥，制得半透膜包衣片，半透膜的包衣增重在10％～15％，優(yōu)選12％～14％；
(5)打釋藥孔：在步驟(4)制得的半透膜包衣片的含藥層一側(cè)用激光或機(jī)械打一個(gè)以上釋藥孔；
(6)包防潮衣膜：在步驟(5)制得的已打釋藥孔的半透膜包衣片外用薄膜衣包衣液進(jìn)行包衣，至增重合格后，即增重在0.5％～2％之間，經(jīng)干燥，質(zhì)檢，包裝，即制得鹽酸決奈達(dá)隆滲透泵控釋片。
此外，本發(fā)明還提供了一種改善鹽酸決奈達(dá)隆滲透泵型控釋片抗老化性能的方法，其特征是采用聚乙烯-聚維酮組合物作為半透膜材料，其中聚乙烯/聚維酮的重量比為74∶31g~35g，優(yōu)選二者的重量比為74：33g。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
一、處方
1)、片芯處方，以1000片計(jì)：
含藥層：
鹽酸決奈達(dá)隆200-500g
乳糖320g
環(huán)糊精80g
微晶纖維素120g
聚乙二醇50g
微晶纖維素32g
硬脂酸鎂2g
助推層：
羥丙基甲基纖維素130g
氯化鎂80g
乳糖100g
醋酸纖維素60g
硬脂酸鎂1g
2)、半透膜包衣液處方
醋酸纖維素74g
聚碳酸酯33g
乙醇1000ml
3)、薄膜衣包衣液處方
胃溶包衣粉10g
水100ml
二、詳細(xì)制備工藝
1、鹽酸決奈達(dá)隆片芯制備工藝：片芯為雙層片，一層為含藥層，另一層為助推層。
制備工藝如下：
(1)制備含藥層顆粒：將處方量的含藥層的各組分過篩，按等量遞加法混合均勻后，采用濕法制粒法制備含藥層顆粒；
(2)制備助推層顆粒：將處方量的助推層的各組分過篩，混合均勻后，采用濕法制粒法制備助推層顆粒；
(3)壓制雙層片芯：取步驟(1)制得的含藥層顆粒和步驟(2)制得的助推層顆粒，按處方量用雙層壓片機(jī)壓制雙層片芯；
(4)包半透衣膜：將步驟(3)制得的雙層片芯用半透膜包衣液進(jìn)行包衣，至增重合格后，經(jīng)干燥，制得半透膜包衣片，半透膜的包衣增重在12％～14％；
(5)打釋藥孔：在步驟(4)制得的半透膜包衣片的含藥層一側(cè)用激光或機(jī)械打一個(gè)以上釋藥孔；
(6)包防潮衣膜：在步驟(5)制得的已打釋藥孔的半透膜包衣片外用薄膜衣包衣液進(jìn)行包衣，至增重合格后，即增重在0.5％～2％之間，經(jīng)干燥，質(zhì)檢，包裝，即制得鹽酸決奈達(dá)隆滲透泵控釋片。
實(shí)施例2
一、處方
1)、片芯處方，以1000片計(jì)：
含藥層：
鹽酸決奈達(dá)隆200-500g
乳糖320g
環(huán)糊精80g
微晶纖維素120g
聚乙二醇50g
微晶纖維素32g
硬脂酸鎂2g
助推層：
羥丙基甲基纖維素130g
氯化鎂80g
乳糖100g
醋酸纖維素60g
硬脂酸鎂1g
2)、半透膜包衣液處方
醋酸纖維素74g
聚碳酸酯31g
乙醇1000ml
3)、薄膜衣包衣液處方
胃溶包衣粉10g
水100ml
二、詳細(xì)制備工藝同實(shí)施例1
實(shí)施例3一、處方
1)、片芯處方，以1000片計(jì)：
含藥層：
鹽酸決奈達(dá)隆200-500g
乳糖320g
環(huán)糊精80g
微晶纖維素120g
聚乙二醇50g
微晶纖維素32g
硬脂酸鎂2g
助推層：
羥丙基甲基纖維素130g
氯化鎂80g
乳糖100g
醋酸纖維素60g
硬脂酸鎂1g
2)、半透膜包衣液處方
醋酸纖維素74g
聚碳酸酯35g
乙醇1000ml
3)、薄膜衣包衣液處方
胃溶包衣粉10g
水100ml
二、詳細(xì)制備工藝同實(shí)施例1
對比實(shí)施例1
一、處方1)、片芯處方，以1000片計(jì)：
含藥層：
鹽酸決奈達(dá)隆200-500g
乳糖320g
環(huán)糊精80g
微晶纖維素120g
聚乙二醇50g
微晶纖維素32g
硬脂酸鎂2g
助推層：羥丙基甲基纖維素130g
氯化鎂80g
乳糖100g
醋酸纖維素60g
硬脂酸鎂1g
2)、半透膜包衣液處方
醋酸纖維素49g
聚碳酸酯49g
乙醇1000ml
3)、薄膜衣包衣液處方
胃溶包衣粉10g
水100ml
二、詳細(xì)制備工藝同實(shí)施例1
對比實(shí)施例2
一、處方
1)、片芯處方，以1000片計(jì)：
含藥層：
鹽酸決奈達(dá)隆200-500g
乳糖320g
環(huán)糊精80g
微晶纖維素120g
聚乙二醇50g
微晶纖維素32g
硬脂酸鎂2g
助推層：
羥丙基甲基纖維素130g
氯化鎂80g
乳糖100g
醋酸纖維素60g
硬脂酸鎂1g
2)、半透膜包衣液處方
醋酸纖維素74g
聚乙烯33g
乙醇1000ml
3)、薄膜衣包衣液處方
胃溶包衣粉10g
水100ml
二、詳細(xì)制備工藝同實(shí)施例1
試驗(yàn)例1、釋放度和含量的測定及結(jié)果照中國藥典2005年版中附錄所提到的釋放度測定法和高效液相色譜法分別測定實(shí)施例1-3和對比實(shí)施例1-3的釋放度和含量
釋放度及含量測定結(jié)果如下表：
實(shí)施例1-3和對比實(shí)施例1-釋放度和含量測定結(jié)果
結(jié)果表明，實(shí)施例1的鹽酸決奈達(dá)隆滲透泵控釋片釋放性能良好，長期放置基本沒有老化現(xiàn)象。試驗(yàn)例2、膜減重實(shí)驗(yàn)：
實(shí)驗(yàn)方法：除去最外層薄膜衣后，將半透膜從片芯上剝離，除去殘留在其上面的片芯粉末，稱重，放入含有500ml蒸餾水的溶出杯中，37℃，按中國藥典2005年版二部附錄xc溶出度測定第一法(轉(zhuǎn)籃法)操作，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，分別于1h，2h取樣，50℃烘干，放冷至室溫，稱重。計(jì)算減重比。
計(jì)算公式：膜減重百分比(％)＝(1-wt/w0)×100％wt：不同取樣時(shí)間點(diǎn)烘干后的膜重量；w0：膜的初始重量，結(jié)果見下表
室溫長期放置后的膜減重結(jié)果
膜減重實(shí)驗(yàn)表明，采用了特定輔料制備得到的鹽酸決奈達(dá)隆片劑（實(shí)施例1-3）的膜的穩(wěn)定性和通透性最優(yōu)。
由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，在各成分用量完全相同的情況下，無論是包合物的組分用量比例改變，或輔料類型發(fā)生了改變，還是輔料類型沒有改變但改變了組分的用量比例，制備得到的鹽酸決奈達(dá)隆滲透泵控釋片半透膜減重有明顯變化，膜的穩(wěn)定性顯著降低。