本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)藥物遞送系統(tǒng)的方法，表面反應(yīng)的碳酸鈣(surface-reactedcalciumcarbonate)用于改善藥物遞送系統(tǒng)的脆碎度及用于改善藥物遞送系統(tǒng)的流動(dòng)性的用途以及通過所述方法獲得的藥物遞送系統(tǒng)。設(shè)計(jì)藥物遞送系統(tǒng)以向人或動(dòng)物體釋放藥物活性劑。這樣的系統(tǒng)中已經(jīng)使用了許多載劑，包括蠟、油、脂肪、可溶性聚合物等。另一種方法提供了將藥物活性劑分散在整個(gè)固體基質(zhì)材料中，所述活性劑通過擴(kuò)散通過所述固體基質(zhì)材料釋放。另一種方法提供了將藥物活性劑封閉在具有聚合物壁的膠囊內(nèi)，所述活性劑可通過擴(kuò)散通過所述聚合物壁。例如，pawar等(gastroretentivedosageforms：areviewwithspecialemphasisonfloatingdrugdeliverysystems.drugdelivery.2011年2月；18(2)：97-110)將漂浮藥物遞送系統(tǒng)(floatingdrugdeliverysystems，fdds)視為關(guān)于grdds開發(fā)之制劑和技術(shù)方面的容易且有邏輯的方法。us3,976,764公開了一種即刻漂浮片劑(instantlyfloatingtablet)，其具有涂覆有若干下包衣(under-coatings)的基于明膠的空心球，其中治療活性成分包含在下包衣之一中。de3527852a1公開了一種比密度(specificdensity)低于1的藥物制劑，其中將在水中形成凝膠的物質(zhì)與藥物活性劑以及在室溫下為固體的脂肪/油混合。凝膠形成物質(zhì)為纖維素、葡聚糖或淀粉的衍生物。ep0338861a2涉及一種具有延長(zhǎng)的胃滯留時(shí)間的抗酸組合物?？顾釀?例如水滑石(hydrotalcite)或汞齊(amalgate))形成固體核心(solidcore)，其被包含疏水性物質(zhì)(例如甘油與棕櫚酸或硬脂酸的酯、羥基化聚烯烴和非離子型乳化劑)的固體外相包圍。ep0717988a1涉及一種膨脹模制件，其為具有網(wǎng)狀截面且表觀密度小于1的擴(kuò)展結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)主要是耐酸聚合物化合物并且另外包含至少一種輔助發(fā)泡劑和藥物物質(zhì)。由于其截面中的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，所以本發(fā)明的膨脹模制件具有多個(gè)連續(xù)或不連續(xù)的微細(xì)內(nèi)孔。所述耐酸聚合物化合物選自例如乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或鄰苯二甲酸酯。us4,451,260涉及一種包含藥物活性成分的多層結(jié)構(gòu)，其中多層結(jié)構(gòu)中包覆空氣，因此促進(jìn)漂浮。us4,814,179涉及一種漂浮緩釋治療組合物。未經(jīng)壓制的緩釋片劑包含親水水膠體膠凝劑、治療上可接受的惰性油、經(jīng)選擇的治療劑和水。ep2719376a1涉及使用官能化碳酸鈣的胃滯留藥物制劑和遞送系統(tǒng)及其制備方法。在這點(diǎn)上，碳酸鈣似乎有前景用于制備藥物遞送系統(tǒng)，因?yàn)槠浔憩F(xiàn)出將顆粒強(qiáng)烈地抓握在一起的具有片狀表面結(jié)構(gòu)的高度多孔性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，參見例如ep2719373a1。因此，提供將其配制成顆粒劑、丸劑、膠囊劑或?qū)⑵鋲簩?shí)成片劑或小片劑(mini-tablet)的可能性。在1998年，一種新型的表面反應(yīng)的碳酸鈣首先描述在fr2787802b1中，隨后描述在wo00/39222a1和us2004/0020410a1中，并且基于天然研磨碳酸鈣與氣態(tài)co2以及與一種或更多種中強(qiáng)至強(qiáng)h3o+離子供體的反應(yīng)。所獲得的產(chǎn)物為多孔性碳酸鈣，其具有特殊表面結(jié)構(gòu)、孔隙率和比表面積，當(dāng)其用作所述紙的顏料或涂料填充劑時(shí)，對(duì)于恒定表面積提供降低的紙張重量而不損失物理性質(zhì)。在wo2004/083316a1中，描述了該表面反應(yīng)的碳酸鈣的制備中的另一種有利修改，其中涉及硅酸鋁、合成二氧化硅、硅酸鈣、硅酸鹽和/或單價(jià)鹽，并且其也用于造紙應(yīng)用。另外，wo2005/121257a2涉及在所述表面反應(yīng)的碳酸鈣的生產(chǎn)中(其中添加一種或更多種式r-x的化合物)添加有利的添加劑，其例如選自脂肪酸、脂肪胺或脂肪醇。wo2009/074492a1尤其涉及關(guān)于沉淀碳酸鈣的已知方法的優(yōu)化，結(jié)果是由于碳酸鈣沉淀中的特殊條件，可用于天然研磨碳酸鈣的方法沒有為合成沉淀碳酸鈣的表面反應(yīng)提供同樣良好的結(jié)果。用于制備表面反應(yīng)的碳酸鈣的方法的若干進(jìn)一步優(yōu)化和修改遵循例如在ep2264108a1(wo2010/146530a1)和ep2264109a1(wo2010/146531a1)中所描述的那些，涉及在表面反應(yīng)的碳酸鈣的制備中使用弱酸。wo2014/001063涉及高固體水性礦物填料懸浮液，其在低溫和酸性環(huán)境下保持其懸浮液的機(jī)械性質(zhì)。然而，前述文件均沒有明確提及用于生產(chǎn)包含表面反應(yīng)的碳酸鈣的藥物遞送系統(tǒng)的有效壓實(shí)方法。因此，持續(xù)需要藥物遞送系統(tǒng)及其生產(chǎn)方法，其比現(xiàn)有藥物遞送系統(tǒng)提供更好的性能并且尤其允許使用微晶纖維素代替表面反應(yīng)的碳酸鈣生產(chǎn)與常規(guī)藥物遞送系統(tǒng)相比具有改善的脆碎度和/或流動(dòng)性的藥物遞送系統(tǒng)。此外，需要提供用于生產(chǎn)藥物遞送系統(tǒng)的方法，其有效且允許充分壓實(shí)所述系統(tǒng)。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于生產(chǎn)藥物遞送系統(tǒng)的方法。還可看出另一個(gè)目的是提供用于生產(chǎn)藥物遞送系統(tǒng)的高效壓實(shí)方法。還可看出另一個(gè)目的是提供使用微晶纖維素代替表面反應(yīng)的碳酸鈣生產(chǎn)與常規(guī)藥物遞送系統(tǒng)相比具有改善的脆碎度和/或流動(dòng)性的藥物遞送系統(tǒng)的方法。一個(gè)或更多個(gè)上述問題和其他問題通過如本文中在獨(dú)立權(quán)利要求中所限定的主題來解決。在相應(yīng)的從屬權(quán)利要求(sub-claim)中限定了本發(fā)明的一些有利實(shí)施方案。本發(fā)明的第一方面涉及用于生產(chǎn)藥物遞送系統(tǒng)的方法。所述方法包括以下步驟：a)提供表面反應(yīng)的碳酸鈣，其為天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣與二氧化碳和一種或更多種酸在水性介質(zhì)中的反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述二氧化碳通過酸處理原位形成和/或由外部來源供應(yīng)；b)提供至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體；c)提供至少一種配制助劑；d)將步驟a)的所述表面反應(yīng)的碳酸鈣、步驟b)的所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體和步驟c)的所述至少一種配制助劑混合；以及e)通過輥壓機(jī)在4至20巴的壓實(shí)壓力下將步驟d)中獲得的混合物壓實(shí)；以及f)將步驟e)中獲得的輥壓的混合物壓實(shí)以用于獲得所述藥物遞送系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了表面反應(yīng)的碳酸鈣用于改善藥物遞送系統(tǒng)的脆碎度的用途，其中表面反應(yīng)的碳酸鈣是天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣與二氧化碳和一種或更多種酸在水性介質(zhì)中的反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述二氧化碳通過酸處理原位形成和/或由外部來源供應(yīng)，其中所述藥物遞送系統(tǒng)a)根據(jù)ph.eur.4在100mpa下壓制的片劑上測(cè)量的脆碎度≤1.10％；和/或b)滿足式(ii)(frrcph)/(frrcpl)≥1.2(i)其中(frrcph)是根據(jù)ph.eur.4測(cè)量的藥物遞送系統(tǒng)rcph的脆碎度(以％計(jì))，其中步驟e)中的壓實(shí)壓力為至少15巴；(frrcpl)是根據(jù)ph.eur.4測(cè)量的藥物遞送系統(tǒng)rcpl的脆碎度(以％計(jì))，其中步驟e)中的壓實(shí)壓力小于用于獲得所述藥物遞送系統(tǒng)rcph的壓實(shí)壓力。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了表面反應(yīng)的碳酸鈣用于改善藥物遞送系統(tǒng)的流動(dòng)性的用途，其中表面反應(yīng)的碳酸鈣是天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣與二氧化碳和一種或更多種酸在水性介質(zhì)中的反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述二氧化碳通過酸處理原位形成和/或由外部來源供應(yīng)，其中所述藥物遞送系統(tǒng)滿足式(ii)(flrcp)/(fl參考)≥1.1(ii)其中(flrcp)是根據(jù)ph.eur.4以7mm的開口直徑測(cè)量的所述藥物遞送系統(tǒng)的流動(dòng)性(以g/s計(jì))；(fl參考)是根據(jù)ph.eur.4以7mm的開口直徑測(cè)量的相同藥物遞送系統(tǒng)的流動(dòng)性(以g/s計(jì))，其中所述表面反應(yīng)的碳酸鈣被微晶纖維素代替。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，用于生產(chǎn)藥物遞送系統(tǒng)的方法包括以下步驟：a)提供表面反應(yīng)的碳酸鈣，其為天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣與二氧化碳和一種或更多種酸在水性介質(zhì)中的反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述二氧化碳通過酸處理原位形成和/或由外部來源供應(yīng)；b)不使用任何黏合劑和/或加工助劑，通過輥壓機(jī)并且在4至20巴的壓實(shí)壓力下將步驟a)的表面反應(yīng)的碳酸鈣壓實(shí)以獲得輥壓的材料；以及c)任選地轉(zhuǎn)化步驟b)中獲得的輥壓的材料以獲得包括片劑、小片劑、膠囊劑、丸劑或顆粒劑的藥物遞送系統(tǒng)。根據(jù)上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案，步驟b)中獲得的輥壓的材料進(jìn)行碾磨步驟和分類步驟，其中輥壓的材料在分類之后的粒度(grainsize)為180μm至710μm。這樣的分類步驟可以例如通過在不同篩孔徑(meshsize)上篩分來進(jìn)行。這樣的篩孔徑優(yōu)選為710μm、500μm、355μm、250μm和180μm。根據(jù)上述方法的另一個(gè)實(shí)施方案，步驟b)的輥壓的材料為顆粒形式。本發(fā)明的另一方面是通過上述方法獲得的顆粒，其中所述顆粒是經(jīng)壓實(shí)的表面反應(yīng)的碳酸鈣，不具有黏合劑和/或加工助劑，粒度為180μm至710μm，并且其中表面反應(yīng)的碳酸鈣i)根據(jù)iso9277使用氮和bet法測(cè)量，bet比表面積為20.0m2/g至200.0m2/g，優(yōu)選20.0m2/g至180.0m2/g，更優(yōu)選30.0m2/g至160.0m2/g，甚至更優(yōu)選40.0m2/g至150.0m2/g，并且最優(yōu)選50.0m2/g至140.0m2/g；和/或ii)包含體積中位粒徑(volumemediumgraindiameter)d50為2.0至50.0μm，優(yōu)選2.5至25.0μm，更優(yōu)選2.8至20.0μm，甚至更優(yōu)選3.0至10.0μm，并且最優(yōu)選4.0至8.0μm的顆粒；和/或iii)如實(shí)驗(yàn)部分所述通過壓汞孔隙率測(cè)定法(mercuryinstrusionporosimetry)測(cè)量計(jì)算，顆粒內(nèi)壓入的比孔體積(specificporevolume)均為0.15至1.35cm3/g，優(yōu)選0.30至1.30cm3/g，并且最優(yōu)選0.40至1.25cm3/g。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了由所述方法獲得的藥物遞送系統(tǒng)，優(yōu)選片劑、小片劑、膠囊劑或丸劑。根據(jù)本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案，天然研磨碳酸鈣選自包含碳酸鈣的礦物，所述礦物選自包含以下的組：大理石(marble)、白堊(chalk)、白云石(dolomite)、石灰石(limestone)及其混合物；或者沉淀碳酸鈣選自包含以下的組：具有文石(aragonitic)、球霰石(vateritic)或方解石(calcitic)礦物學(xué)晶形及其混合物的沉淀碳酸鈣。根據(jù)本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案，表面反應(yīng)的碳酸鈣a)根據(jù)iso9277使用氮和bet法測(cè)量，bet比表面積為20.0m2/g至200.0m2/g，優(yōu)選20.0m2/g至180.0m2/g，更優(yōu)選30.0m2/g至160.0m2/g，甚至更優(yōu)選40.0m2/g至150.0m2/g，并且最優(yōu)選50.0m2/g至140.0m2/g；和/或b)包含體積中位粒徑d50為2.0至50.0μm，優(yōu)選2.5至25.0μm，更優(yōu)選2.8至20.0μm，甚至更優(yōu)選3.0至10.0μm，并且最優(yōu)選4.0至8.0μm的顆粒；和/或c)通過壓汞孔隙率測(cè)定法測(cè)量計(jì)算，顆粒內(nèi)壓入比孔體積為0.15至1.35cm3/g，優(yōu)選0.30至1.30cm3/g，并且最優(yōu)選0.40至1.25cm3/g。根據(jù)本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案，至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體選自包含以下的組：合成來源、半合成來源、天然來源及其組合的藥物活性劑或藥物無活性前體。根據(jù)本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案，至少一種配制助劑a)是至少一種內(nèi)相潤(rùn)滑劑(inner-phaselubricant)和/或外相潤(rùn)滑劑(outer-phaselubricant)；和/或b)基于藥物遞送系統(tǒng)的總重量，以約0.1重量％至約10.0重量％，優(yōu)選約0.3重量％至約5.0重量％，更優(yōu)選約0.5重量％至約2.5重量％的總量提供。根據(jù)本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案，輥壓步驟e)為4至15巴，更優(yōu)選4至10巴并且最優(yōu)選4至7巴的輥壓壓力下進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案，壓實(shí)步驟f)是造粒(pelletizing)或壓片(tableting)步驟。根據(jù)本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案，輥壓步驟e)中獲得的輥壓的混合物在進(jìn)行壓實(shí)步驟f)之前進(jìn)行碾磨步驟。根據(jù)本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案，輥壓的混合物通過在不同篩孔徑上(優(yōu)選用180μm、250μm、355μm、500μm和710μm的篩孔徑)篩分獲得的180至710μm的粒度。根據(jù)本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥物遞送系統(tǒng)a)根據(jù)ph.eur.4在100mpa下壓制的片劑上測(cè)量的脆碎度≤1.10％；和/或b)滿足式(i)(frrcph)/(frrcpl)≥1.2(i)其中(frrcph)是根據(jù)ph.eur.4測(cè)量的藥物遞送系統(tǒng)rcph的脆碎度(以％計(jì))，其中步驟e)中的壓實(shí)壓力為至少15巴；(frrcpl)是根據(jù)ph.eur.4測(cè)量的藥物遞送系統(tǒng)rcpl的脆碎度(以％計(jì))，其中步驟e)中的壓實(shí)壓力小于用于獲得所述藥物遞送系統(tǒng)rcph的壓實(shí)壓力。根據(jù)本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案，所述藥物遞送系統(tǒng)滿足式(ii)(flrcp)/(fl參考)≥1.1(ii)其中(flrcp)是根據(jù)ph.eur.4以7mm的開口直徑測(cè)量的所述藥物遞送系統(tǒng)的流動(dòng)性(以g/s計(jì))；(fl參考)是根據(jù)ph.eur.4以7mm的開口直徑測(cè)量的相同藥物遞送系統(tǒng)的流動(dòng)性(以g/s計(jì))，其中所述表面反應(yīng)的碳酸鈣被微晶纖維素代替。根據(jù)本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥物遞送系統(tǒng)是片劑、小片劑、膠囊劑或丸劑。應(yīng)理解，出于本發(fā)明的目的，下列術(shù)語具有以下含義。出于本發(fā)明的目的，“酸”定義為布朗斯特-勞里酸(-lowryacid)，也就是說其為h3o+離子供體。“酸式鹽”定義為被正電性元素部分地中和的h3o+離子供體，例如含氫鹽?！胞}”定義為由陰離子與陽離子形成的電中性離子化合物?！安糠纸Y(jié)晶鹽”定義成這樣的鹽：在xrd分析時(shí)呈現(xiàn)基本上離散的衍射圖樣。根據(jù)本發(fā)明，pka是表示與給定酸中的給定可電離氫相關(guān)的酸解離常數(shù)的符號(hào)，并且表示在給定溫度下在水中平衡時(shí)該氫從該酸的自然解離程度。這種pka值可以見于例如harris，d.c.“quantitativechemicalanalysis：第3版”，1991，w.h.freeman&co.(usa)，isbn0-7167-2170-8的參考書中。在本發(fā)明的含義中，“天然研磨碳酸鈣”(groundcalciumcarbonate，gcc)是從天然來源例如石灰石、大理石、白云石或白堊獲得并且例如通過旋風(fēng)分離器(cyclone)或分類器(classifier)通過濕法和/或干法處理(例如研磨、篩分和/或分級(jí)(fractionating))處理的碳酸鈣。在本發(fā)明的含義中，“沉淀碳酸鈣”(precipitatedcalciumcarbonate，pcc)是通過二氧化碳與石灰在水性、半干或潮濕環(huán)境中反應(yīng)后沉淀或者通過鈣與碳酸根離子源在水中沉淀獲得的合成材料。pcc可以是球霰石、方解石或文石晶形。出于本發(fā)明的目的，“表面反應(yīng)的碳酸鈣”為包含碳酸鈣和優(yōu)選從碳酸鈣的至少部分表面延伸的水不可溶性、至少部分結(jié)晶的非碳酸鈣鹽的材料。形成所述至少部分結(jié)晶的非碳酸鈣鹽的鈣離子主要源自還用于形成表面反應(yīng)的碳酸鈣核心的起始碳酸鈣材料。這樣的鹽可包含oh-陰離子和/或結(jié)晶水。在本發(fā)明的含義中，“水不可溶性”材料被定義為這樣的材料：當(dāng)其與去離子水混合并在20℃下在0.2μm孔徑的過濾器上過濾以回收液體濾液時(shí)，100g的所述液體濾液在95℃至100℃下蒸發(fā)之后提供小于或等于0.1g的回收的固體材料?！八苄浴辈牧媳欢x為這樣的材料：100g的所述液體濾液在95℃至100℃下蒸發(fā)之后導(dǎo)致回收大于0.1g的回收的固體材料。在整個(gè)本文件中，碳酸鈣和其他材料的“粒徑”由其粒徑分布來描述。dx值表示這樣的直徑：相對(duì)于該直徑，按重量計(jì)x％的顆粒的直徑小于dx。這意指d20值為20重量％的所有顆粒的粒徑小于該粒徑，并且d75值為75重量％的所有顆粒的粒徑小于該粒徑。因此d50值為重量中位粒徑，即50重量％的所有晶粒大于該粒徑且其余50重量％的顆粒小于該粒徑。出于本發(fā)明的目的，除非另外指明，否則粒徑表示為重量中位粒徑d50。對(duì)于確定重量中位粒徑d50值，可使用沉降圖(sedigraph)。出于本發(fā)明的目的，表面反應(yīng)的碳酸鈣的“粒徑”被描述為體積決定的粒徑分布。對(duì)于確定表面反應(yīng)的碳酸鈣的體積決定的粒徑分布，例如，體積中位粒徑(d50)或體積決定的頂切粒徑(d98)，可以使用malvernmastersizer2000。如果所有顆粒的密度相等，則重量決定的粒徑分布可相當(dāng)于體積決定的粒徑。在本發(fā)明的含義中，碳酸鈣的“比表面積”(ssa)定義為碳酸鈣的表面積除以其質(zhì)量。本文中使用的比表面積是使用bet等溫線(iso9277：2010)通過氮?dú)馕綔y(cè)量的，并且以m2/g表示。出于本發(fā)明的目的，“孔隙率”或“孔體積”是指顆粒內(nèi)壓入的比孔體積。使用micromeriticsautoporeiv9500汞孔隙計(jì)測(cè)量孔隙率或孔體積，所述汞孔隙計(jì)的最大施加壓力為414mpa，等于0.004μm的拉普拉斯喉直徑(laplacethroatdiameter)。在本發(fā)明的含義中，“懸浮液”或“漿體”包含不可溶性固體和水，并且任選地還包含添加劑，并且通常包含大量的固體，因此比形成它的液體更黏稠且可具有更高的密度。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“壓實(shí)”意指孔隙率的降低和在壓力下獲得的片劑硬度的提高。當(dāng)在本說明書和權(quán)利要求書中使用術(shù)語“包含/包括”時(shí)，其并不排除其他要素。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“由...組成”認(rèn)為是術(shù)語“包含/包括...”的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案。如果在下文中將一個(gè)組限定為包含/包括至少一定數(shù)量的實(shí)施方案，則這還應(yīng)理解為公開了優(yōu)選地僅由這些實(shí)施方案組成的組。除非另外明確說明，否則沒有數(shù)量詞修飾的名詞表示一個(gè)/種或更多個(gè)/種。術(shù)語如“可獲得的”或“可限定的”和“獲得的”或“限定的”可互換使用。例如，這意指除非上下文另外明確地指出，否則術(shù)語“獲得的”不意味著表示例如實(shí)施方案必須通過例如術(shù)語“獲得的”之后的步驟順序獲得，盡管這樣的限制性理解總是作為優(yōu)選的實(shí)施方案包括在術(shù)語“獲得的”或“限定的”中。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)按一定方式表面處理的碳酸鈣可用作藥物遞送系統(tǒng)中的賦形劑并且提供有效壓實(shí)藥物遞送系統(tǒng)的可能性。下文中涉及本發(fā)明以及尤其是用于生產(chǎn)藥物遞送系統(tǒng)的方法的前述步驟的更多細(xì)節(jié)。根據(jù)本方法的步驟a)，提供表面反應(yīng)的碳酸鈣，其為天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣與二氧化碳和一種或更多種酸在水性介質(zhì)中的反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述二氧化碳通過酸處理原位形成和/或由外部來源供應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明使用的表面反應(yīng)的碳酸鈣是天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣與二氧化碳和至少一種酸在水性介質(zhì)中的反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述二氧化碳通過酸處理原位形成和/或由外部來源供應(yīng)。在本發(fā)明的含義中，詞語“酸處理”是指天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣與至少一種酸在水性介質(zhì)中的反應(yīng)。通過該反應(yīng)，二氧化碳可在水性介質(zhì)中原位形成。天然研磨碳酸鈣(gcc)理解為天然存在的碳酸鈣形式，其開采自沉積巖例如石灰石或白堊或者變質(zhì)大理石。已知碳酸鈣主要以三種類型的晶體多晶形物存在：方解石、文石和球霰石。方解石(最常見的晶體多晶形物)被認(rèn)為是碳酸鈣的最穩(wěn)定晶型。較少見的是文石，其具有離散或聚集的針狀斜方晶體結(jié)構(gòu)。球霰石是最罕見的碳酸鈣多晶形物并且通常不穩(wěn)定。天然碳酸鈣幾乎完全是方解石型多晶形物，其被稱為三方-菱面體(trigonal-rhombohedral)并且代表最穩(wěn)定的碳酸鈣多晶形物。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語碳酸鈣的“來源”是指獲得碳酸鈣的天然存在的礦物材料。碳酸鈣的來源可包含其他天然存在的組分，例如碳酸鎂、硅酸鋁等。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，天然研磨碳酸鈣選自包含碳酸鈣的礦物，所述礦物選自：大理石、白堊、白云石、石灰石及其混合物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，通過干法研磨獲得gcc。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，通過濕法研磨和任選地后續(xù)干燥獲得gcc。通常來說，研磨步驟可以例如在使得粉碎主要由次生體(secondarybody)的沖擊造成的條件下使用任何常規(guī)研磨裝置進(jìn)行，即，在以下一種或更多種中進(jìn)行：球磨機(jī)(ballmill)、棒磨機(jī)(rodmill)、振動(dòng)研磨機(jī)(vibratingmill)、輥式破碎機(jī)(rollcrusher)、離心沖擊碾磨機(jī)(centrifugalimpactmill)、垂直珠磨機(jī)(verticalbeadmill)、磨碎機(jī)(attritionmill)、針磨機(jī)(pinmill)、錘磨機(jī)(hammermill)、粉磨機(jī)(pulveriser)、粉碎機(jī)(shredder)、碎料機(jī)(de-clumper)、切割機(jī)(knifecutter)或技術(shù)人員已知的其他這樣的設(shè)備。在包含碳酸鈣的礦物材料包含含有經(jīng)濕法研磨的碳酸鈣的礦物材料的情況下，研磨步驟可在使得自體研磨發(fā)生的條件下和/或通過水平球磨，和/或技術(shù)人員已知的其他這樣的方法進(jìn)行。應(yīng)注意相同的研磨方法可用于干法研磨包含碳酸鈣的礦物材料。由此獲得的濕法加工的包含研磨碳酸鈣的礦物材料可通過已知方法進(jìn)行洗滌和脫水，例如在干燥之前通過絮凝、過濾或強(qiáng)制蒸發(fā)進(jìn)行。干燥的后續(xù)步驟可以以單個(gè)步驟(例如噴霧干燥)或以至少兩個(gè)步驟進(jìn)行。還常見的是使這種礦物材料進(jìn)行選礦(beneficiation)步驟(例如浮選、漂白或磁性分離步驟)來除去雜質(zhì)。在本發(fā)明的含義中，“沉淀碳酸鈣(pcc)”是合成材料，其通常通過二氧化碳與石灰在水環(huán)境中反應(yīng)之后沉淀或者通過鈣與碳酸根離子源在水中沉淀或者通過鈣離子和碳酸根離子(例如cacl2和na2co3)從溶液中沉淀來獲得。產(chǎn)生pcc的另外的可能方式是石灰蘇打法，或者蘇爾維法(solvayprocess)，其中pcc是氨生產(chǎn)的副產(chǎn)物。沉淀碳酸鈣以三種主要晶形存在：方解石、文石和球霰石，并且這些晶形各自具有許多不同的多晶形物(晶體習(xí)性)。方解石具有三方結(jié)構(gòu)，其典型晶體習(xí)性例如偏三角面體(s-pcc)、菱面體(r-pcc)、六方棱柱形、軸面、膠狀(c-pcc)、立方體和棱柱形(p-pcc)。文石為斜方結(jié)構(gòu)，其典型晶體習(xí)性為雙六方棱柱形晶體以及不同類別的薄細(xì)長(zhǎng)棱柱形、彎曲葉片狀、陡錐狀、鑿形晶體、分枝樹狀及珊瑚或蠕蟲樣形式。球霰石屬于斜方晶晶體系統(tǒng)。所獲得的pcc漿體可進(jìn)行機(jī)械脫水和干燥。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，沉淀碳酸鈣選自：具有文石、球霰石或方解石礦物學(xué)晶形及其混合物的沉淀碳酸鈣。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣在用至少一種酸和二氧化碳處理之前進(jìn)行研磨。研磨步驟可以用技術(shù)人員已知的任何常規(guī)研磨裝置(例如碾磨機(jī))進(jìn)行。在一個(gè)優(yōu)選方法中，將天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣(例如通過研磨呈細(xì)粉狀或不呈細(xì)粉狀)懸浮于水中。優(yōu)選地，基于漿體的重量，漿體的天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣的含量為1重量％至80重量％，更優(yōu)選3重量％至60重量％，并且甚至更優(yōu)選5重量％至40重量％。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣的重量中位粒徑d50為0.1至50μm，優(yōu)選0.5至25μm，更優(yōu)選0.8至20μm，甚至更優(yōu)選1.0至10μm，并且最優(yōu)選1.2至8μm。在下一個(gè)步驟中，向包含天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣的水性懸浮液中添加至少一種酸。所述至少一種酸可以是在制備條件下產(chǎn)生h3o+離子的任何強(qiáng)酸、中強(qiáng)酸或弱酸或其混合物。根據(jù)本發(fā)明，所述至少一種酸還可是在制備條件下產(chǎn)生h3o+離子的酸式鹽。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種酸是在20℃下pka為0或更小的強(qiáng)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種酸是在20℃下pka值為0至2.5的中強(qiáng)酸。如果在20℃下的pka為0或更小，則所述酸優(yōu)選選自硫酸、鹽酸或其混合物。如果在20℃下的pka為0至2.5，則所述酸優(yōu)選選自h2so3、h3po4、草酸或其混合物。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，所述至少一種酸是h3po4。所述至少一種酸還可是通過相應(yīng)陽離子例如li+、na+或k+至少部分地中和的酸式鹽，例如，hso4-或h2po4-；或者通過相應(yīng)陽離子例如li+、na+、k+、mg2+或ca2+至少部分地中和的hpo42-。所述至少一種酸還可是一種或更多種酸和一種或更多種酸式鹽的混合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種酸是當(dāng)在20℃下測(cè)量時(shí)pka值大于2.5并且小于或等于7與第一可用氫的電離相關(guān)并且具有在該第一可用氫損失時(shí)形成的相應(yīng)陰離子(其能夠形成水溶性鈣鹽)的弱酸。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述弱酸在20℃下的pka值為2.6至5，并且更優(yōu)選地，所述弱酸選自：乙酸、甲酸、丙酸及其混合物。在使用弱酸的情況下，在向包含天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣的水性懸浮液中添加所述酸之后，另外添加至少一種水溶性鹽，在含氫鹽的情況下，當(dāng)其在20℃下測(cè)量時(shí)，pka大于7，與第一可用氫的電離相關(guān)，并且其鹽陰離子能夠形成水溶性鈣鹽。所述水溶性鹽的陽離子優(yōu)選選自：鉀離子、鈉離子、鋰離子及其混合物。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述陽離子是鈉離子。應(yīng)注意的是根據(jù)陰離子的電荷，可以存在多于一種所述陽離子以提供電中性離子化合物。所述水溶性鹽的陰離子優(yōu)選選自：磷酸根、磷酸二氫根、磷酸氫根、草酸根、硅酸根、其混合物及其水合物。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述陰離子選自：磷酸根、磷酸二氫根、磷酸氫根、其混合物及其水合物。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述陰離子選自：磷酸二氫根、磷酸氫根、其混合物及其水合物。水溶性鹽添加可以逐滴進(jìn)行或者在一個(gè)步驟中進(jìn)行。在逐滴添加的情況下，該添加優(yōu)選地在15分鐘的時(shí)間內(nèi)發(fā)生。更優(yōu)選的是在一個(gè)步驟中添加所述鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種酸選自：鹽酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、檸檬酸、草酸、乙酸、甲酸及其混合物。優(yōu)選地，所述至少一種酸選自：鹽酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、草酸、通過相應(yīng)陽離子例如li+、na+或k+至少部分地中和的h2po4-、通過相應(yīng)陽離子例如li+、na+、k+、mg2+或ca2+至少部分地中和的hpo42-及其混合物，更優(yōu)選地，所述至少一種酸選自：鹽酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、草酸或其混合物，并且最優(yōu)選地，所述至少一種酸是磷酸。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種酸是一種或更多種酸的混合物。例如，所述至少一種酸是磷酸和檸檬酸的混合物?？梢酝瑫r(shí)或先后添加一種或更多種酸。所述至少一種酸可作為濃溶液或較稀的溶液向懸浮液添加。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種酸與天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣的摩爾比為0.01至0.6，優(yōu)選0.05至0.55，并且更優(yōu)選0.1至0.5?；蛘?，還可以在天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣被懸浮之前向水中添加至少一種酸。在下一個(gè)步驟中，用二氧化碳處理天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣。二氧化碳可通過酸處理原位形成和/或可由外部來源供應(yīng)。如果使用強(qiáng)酸(例如硫酸或鹽酸)或者中強(qiáng)酸(例如磷酸)進(jìn)行天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣的酸處理，則自動(dòng)形成足夠量的二氧化碳以實(shí)現(xiàn)所需要的摩爾濃度。作為替代或補(bǔ)充，二氧化碳可由外部來源供應(yīng)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，表面反應(yīng)的碳酸鈣是天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣與二氧化碳和至少一種酸的反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述二氧化碳由于至少一種酸與天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣相接觸原位形成和/或由外部來源供應(yīng)。在當(dāng)使用強(qiáng)酸或中強(qiáng)酸的情況時(shí)，酸處理和用二氧化碳處理可以同時(shí)進(jìn)行。也可首先例如使用在20℃下pka為0至2.5的中強(qiáng)酸進(jìn)行酸處理，其中原位形成二氧化碳，并且因此二氧化碳處理將自動(dòng)與酸處理同時(shí)進(jìn)行，接著用由外部來源供應(yīng)的二氧化碳的進(jìn)行另外的處理。優(yōu)選地，懸浮液中氣態(tài)二氧化碳的濃度是在體積方面使得比值(懸浮液的體積)：(氣態(tài)co2的體積)為1∶0.05至1∶20，甚至更優(yōu)選1∶0.05至1∶5。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，酸處理步驟和/或二氧化碳處理步驟重復(fù)至少一次，更優(yōu)選若干次。在酸處理和二氧化碳處理之后，在20℃下測(cè)量的水性懸浮液的ph自然地達(dá)到大于6.0，優(yōu)選大于6.5，更優(yōu)選大于7.0，甚至更優(yōu)選大于7.5的值，由此將表面反應(yīng)的天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣制備為ph大于6.0，優(yōu)選大于6.5，更優(yōu)選大于7.0，甚至更優(yōu)選大于7.5的水性懸浮液。如果允許水性懸浮液達(dá)到平衡，則ph大于7?？稍诓惶砑訅A的情況下當(dāng)繼續(xù)攪拌水性懸浮液足夠時(shí)間(優(yōu)選1小時(shí)至10小時(shí)，更優(yōu)選1小時(shí)至5小時(shí))時(shí)，將ph調(diào)整為大于6.0?；蛘撸谶_(dá)到平衡(其在ph大于7時(shí)發(fā)生)之前，可通過在二氧化碳處理后添加堿來將水性懸浮液的ph提高至值大于6?？梢允褂萌魏纬Ｒ?guī)的堿，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。關(guān)于制備表面反應(yīng)的碳酸鈣的更多細(xì)節(jié)在wo00/39222、wo2004/083316、wo2005/121257、wo2009/074492、ep2264108、ep2264109和us2004/0020410中公開。相似地，獲得表面反應(yīng)的沉淀碳酸鈣。如由ep2070991可以詳細(xì)獲知，表面反應(yīng)的沉淀碳酸鈣是通過以下步驟獲得的：在水性介質(zhì)中使沉淀碳酸鈣與h3o+離子和溶解于水性介質(zhì)中的并且能夠形成水不可溶性鈣鹽的陰離子接觸以形成表面反應(yīng)的沉淀碳酸鈣的漿體，其中所述表面反應(yīng)的沉淀碳酸鈣包含在至少部分沉淀碳酸鈣的表面上形成的所述陰離子的不可溶性至少部分地結(jié)晶的鈣鹽。所述溶解的鈣離子對(duì)應(yīng)相對(duì)于通過h3o+離子溶解沉淀碳酸鈣自然產(chǎn)生的溶解鈣離子之過量的溶解鈣離子，其中所述h3o+離子僅以陰離子的反離子(counterion)形式(即，通過以酸或非鈣酸式鹽形式添加陰離子)提供，并且不存在任何其他鈣離子或鈣離子生成源。所述過量的溶解鈣離子優(yōu)選地通過添加可溶性中性鹽或酸式鈣鹽，或者通過添加原位產(chǎn)生可溶性中性或酸式鈣鹽的酸或者中性或酸式非鈣鹽來提供。所述h3o+離子可以通過添加所述陰離子的酸或酸式鹽或者添加同時(shí)用作提供所有或部分所述過量的溶解鈣離子的酸或酸式鹽來提供。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，表面反應(yīng)的碳酸鈣通過包括以下步驟的方法獲得：a、)提供天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣的懸浮液，b)向步驟a)的懸浮液中添加在20℃下pka值為0或更小或者在20℃下pka值為0至2.5的至少一種酸，以及c)在步驟b)之前、期間或之后用二氧化碳處理步驟a)的懸浮液。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，在步驟b)中向步驟a)的懸浮液添加在20℃下pka值為0或更小的至少一種酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，在步驟b)中向步驟a)的懸浮液添加在20℃下pka值為0至2.5的至少一種酸。步驟c)中使用的二氧化碳可以通過步驟b)的酸處理原位形成和/或可以由外部來源供應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，表面反應(yīng)的碳酸鈣通過包括以下步驟的方法獲得：a)提供天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣，b)提供至少一種水溶性酸，c)提供氣態(tài)co2，d)使步驟a)的所述天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣與步驟b)的所述至少一種酸和步驟c)的co2接觸，所述方法的特征在于i)步驟b)的至少一種酸在20℃下的pka大于2.5并且小于或等于7，與其第一可用氫的電離相關(guān)，并且在該第一可用氫缺失時(shí)能夠形成水溶性鈣鹽的相應(yīng)的陰離子，以及ii)在使至少一種酸與天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣接觸之后，另外提供至少一種水溶性鹽，其在20℃下pka大于7的含氫鹽的情況下，與第一可用氫的電離相關(guān)，并且其鹽陰離子能夠形成水不可溶性鈣鹽。根據(jù)制備表面反應(yīng)的天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣的一個(gè)實(shí)施方案，天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣與至少一種酸和/或二氧化碳在選自以下的至少一種化合物的存在下反應(yīng)：硅酸鹽、氧化鎂、檸檬酸、硫酸鋁、硝酸鋁、氯化鋁及其混合物。在添加至少一種酸和/或二氧化碳之前，可將這些組分添加至包含天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣的水性懸浮液。表面反應(yīng)的天然碳酸鈣或合成碳酸鈣可保持在懸浮液中?；蛘呖梢愿稍锷鲜龅乃詰腋∫骸４糜诒景l(fā)明的表面反應(yīng)的天然碳酸鈣或沉淀碳酸鈣優(yōu)選以干粉末形式提供?？梢酝ㄟ^技術(shù)人員已知的任何方法進(jìn)行后續(xù)干燥步驟。例如，干燥可以以單個(gè)步驟進(jìn)行(例如噴霧干燥)，或者以至少兩個(gè)步驟進(jìn)行，例如，通過向表面反應(yīng)的碳酸鈣應(yīng)用第一加熱步驟來降低相關(guān)水分含量，以及向表面反應(yīng)的碳酸鈣應(yīng)用第二加熱步驟來降低剩余水分含量。術(shù)語“干燥”表面反應(yīng)的碳酸鈣應(yīng)理解為相對(duì)于表面反應(yīng)的碳酸鈣重量，表面反應(yīng)的碳酸鈣具有小于按重量計(jì)1.8％的水。可通過使用根據(jù)iso787-2的方法在干燥室中將表面反應(yīng)的碳酸鈣加熱至105℃來確定％水。待用于本發(fā)明的表面反應(yīng)的天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣以干燥形式提供。表面反應(yīng)的碳酸鈣優(yōu)選為粉塵或粉末形式并且最優(yōu)選為粉末形式。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，表面反應(yīng)的碳酸鈣包含至少一種酸的陰離子的不可溶性至少部分地結(jié)晶的鈣鹽，其在天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣的表面上形成。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種酸的陰離子的不可溶性至少部分地結(jié)晶的鹽至少部分地，優(yōu)選完全地覆蓋天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣的表面。根據(jù)所采用的至少一種酸，陰離子可以是硫酸根、亞硫酸根、磷酸根、檸檬酸根、草酸根、乙酸根和/或甲酸根。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，表面反應(yīng)的碳酸鈣是天然研磨碳酸鈣和至少一種酸(優(yōu)選磷酸)的反應(yīng)產(chǎn)物。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，表面反應(yīng)的碳酸鈣是天然研磨碳酸鈣與磷酸和檸檬酸之組合的反應(yīng)產(chǎn)物。此外，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)iso927777使用氮和bet法測(cè)量，表面反應(yīng)的碳酸鈣的bet比表面積為20.0m2/g至200.0m2/g，優(yōu)選20.0m2/g至180.0m2/g，更優(yōu)選30.0m2/g至160.0m2/g，甚至更優(yōu)選40.0m2/g至150.0m2/g，并且最優(yōu)選50.0m2/g至140.0m2/g。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，表面反應(yīng)的碳酸鈣包含體積中位粒徑d50為2.0至50.0μm，優(yōu)選2.5至25.0μm，更優(yōu)選2.8至20.0μm，甚至更優(yōu)選3.0至10.0μm并且最優(yōu)選4.0至8.0μm的顆粒。優(yōu)選地，使用malvernmastersizer2000激光衍射系統(tǒng)測(cè)量體積中位粒徑。方法和儀器是技術(shù)人員已知的并且常用于確定填料和顏料的粒度。作為替代或補(bǔ)充，表面反應(yīng)的碳酸鈣包含頂切粒徑(d98)小于或等于40.0μm，優(yōu)選小于或等于30.0μm，更優(yōu)選小于或等于20.0μm，更優(yōu)選小于或等于17.0μm，更優(yōu)選小于或等于14.0μm的顆粒。優(yōu)選地，表面反應(yīng)的碳酸鈣包含頂切粒徑(d98)為5.0至40μm，優(yōu)選6至30μm，更優(yōu)選7.0至20.0μm，仍然更優(yōu)選8.0至17.0μm，更優(yōu)選11.0至14.0μm的顆粒。優(yōu)選地，通過實(shí)驗(yàn)部分中所述的壓汞孔隙率測(cè)定法測(cè)量計(jì)算，表面反應(yīng)的碳酸鈣的顆粒內(nèi)壓入的比孔體積為0.15至1.35cm3/g，優(yōu)選0.30至1.30cm3/g并且最優(yōu)選0.40至1.25cm3/g。累積壓入數(shù)據(jù)中可見的總孔體積可分成兩個(gè)區(qū)域，其中214μm下至約1-4μm的壓入數(shù)據(jù)顯示在起重要作用的任何團(tuán)聚結(jié)構(gòu)之間樣品的粗糙填充。低于這些直徑的為顆粒本身的細(xì)顆粒間填充。如果其還具有顆粒內(nèi)的孔，則該區(qū)域出現(xiàn)雙峰。這三個(gè)區(qū)域的總和得到粉末的總?cè)靠左w積，但是主要取決于初始樣品壓實(shí)/在分布的粗糙孔端部的粉末的沉降。通過取累積壓入曲線的一階導(dǎo)數(shù)，揭示基于等價(jià)拉普拉斯直徑的孔徑分布(不可避免地包括孔隙屏蔽)。微分曲線清楚地顯示粗糙團(tuán)聚孔結(jié)構(gòu)區(qū)域、顆粒間孔區(qū)域以及顆粒內(nèi)孔區(qū)域(如果存在的話)。已知顆粒內(nèi)孔直徑范圍，可從總孔體積中減去剩余物顆粒間和團(tuán)聚物間孔體積以單獨(dú)地作為每單位質(zhì)量的比孔體積來提供內(nèi)部孔所期望的比孔體積。當(dāng)然，減除的相同原理適用于分離所關(guān)注另一些孔徑區(qū)域中的任一個(gè)。通過汞孔隙率測(cè)定法測(cè)量，表面反應(yīng)的碳酸鈣的孔直徑優(yōu)選為4至500nm，更優(yōu)選在20至80nm，尤其是30至70nm，例如50nm。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，表面反應(yīng)的碳酸鈣的顆粒內(nèi)/顆粒間孔為空心的，因此，未負(fù)載表面反應(yīng)的碳酸鈣。換言之，表面反應(yīng)的碳酸鈣沒有用作運(yùn)載劑。優(yōu)選地，如實(shí)驗(yàn)部分所述由汞孔隙率測(cè)定法計(jì)算，表面反應(yīng)的碳酸鈣的顆粒間空隙為50體積％(v/v)至99體積％(v/v)，優(yōu)選70體積％(v/v)至98體積％(v/v)，尤其是80體積％(v/v)至95體積％(v/v)。作為替代或補(bǔ)充，如實(shí)驗(yàn)部分所述由汞孔隙率測(cè)定法計(jì)算，表面反應(yīng)的碳酸鈣的芯空隙為1體積％(v/v)至30體積％(v/v)，優(yōu)選5體積％(v/v)至20體積％(v/v)，尤其是10體積％(v/v)至15體積％(v/v)。表面反應(yīng)的碳酸鈣可以是粉塵或粉末形式，并且優(yōu)選為粉末形式。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，表面反應(yīng)的碳酸鈣不包含納米級(jí)顆粒，例如至少一個(gè)尺寸小于200nm的顆粒。在本發(fā)明的含義中，“納米級(jí)顆粒”是指至少一個(gè)尺寸小于200nm的微細(xì)顆粒。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，表面反應(yīng)的碳酸鈣不包含基于數(shù)目的中位粒徑d50小于200nm的顆粒。為了確定基于數(shù)目的中位粒徑d50值，可以使用malvernzetasizernanozs，其采用動(dòng)態(tài)光散射來確定當(dāng)量球體水動(dòng)力斯托克斯直徑直徑(equivalentsphericalhydrodynamicstokesdiameter)。根據(jù)本方法的步驟b)，提供至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體。詞語“至少一種”藥物活性劑或其藥物無活性前體意指在方法步驟b)中可提供一種或更多種藥物活性劑或其藥物無活性前體。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，在方法步驟b)中僅提供一種藥物活性劑或其藥物無活性前體。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，在方法步驟b)中提供兩種或更多種藥物活性劑或其藥物無活性前體的混合物。例如，在方法步驟b)中提供兩種或三種藥物活性劑或其藥物無活性前體的混合物。優(yōu)選地，在方法步驟b)中僅提供一種藥物活性劑或其藥物無活性前體。所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體優(yōu)選選自包含以下的組：合成來源、半合成來源、天然來源及其組合的藥物活性劑或藥物無活性前體。因此，藥物活性劑是指合成來源、半合成來源、天然來源及其組合的藥物活性劑。另外，藥物活性劑的藥物無活性前體是指合成來源、半合成來源、天然來源及其組合的藥物無活性前體并且將在后期活化成各自的藥物活性劑。這樣的藥物無活性前體的活化是技術(shù)人員已知的且通常用于例如胃和/或胃腸道中的活化，例如酸性活化或者胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶切割。所提及的活化方法僅是舉例說明性特征，且不旨在具有限制性特征，這在技術(shù)人員理解的范圍內(nèi)。應(yīng)注意，至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可以是技術(shù)人員已知的任何這樣的化合物。當(dāng)向人和/或動(dòng)物施用時(shí)，藥物活性劑因此包括提供預(yù)防和/或治療性質(zhì)的任何化合物。實(shí)例包括但不限于：藥物活性劑、治療活性劑、獸醫(yī)活性劑、營(yíng)養(yǎng)制劑和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑。例如，所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體是防牙垢劑(anti-tartaragent)。本文中可使用的防牙垢劑包含磷酸鹽。磷酸鹽包括焦磷酸鹽、多磷酸鹽、多膦酸鹽及其混合物。在用于牙科護(hù)理產(chǎn)品中最佳已知的磷酸鹽中有焦磷酸鹽。遞送至牙齒的焦磷酸鹽離子來源于焦磷酸鹽?？捎糜诒景l(fā)明藥物遞送系統(tǒng)的焦磷酸鹽包括二堿金屬焦磷酸鹽、四堿金屬焦磷酸鹽及其混合物。優(yōu)選非水化和水化形式的焦磷酸二氫二鈉(na2h2p2o7)、焦磷酸四鈉(na4p2o7)和焦磷酸四鉀(k4p2o7)。防牙石磷酸鹽包括焦磷酸鉀和焦磷酸鈉；三聚磷酸鈉；二膦酸鹽例如乙烷-1-羥基-1，1-二膦酸鹽；1-氮雜環(huán)庚烷-1，1-二膦酸鹽；和直鏈烷基二膦酸鹽；直鏈羧酸和檸檬酸鈉和檸檬酸鋅。替代使用上述焦磷酸鹽或與其組合的試劑包括例如合成陰離子聚合物的材料，包括聚丙烯酸酯和馬來酸酐或馬來酸與甲基乙烯基醚的共聚物，例如gantrez，如在gaffar等的美國(guó)專利us4,627,977中所述的，其描述此類試劑的內(nèi)容完整地通過引用并入本文；以及例如聚氨基丙磺酸(amps)、三水合檸檬酸鋅、聚磷酸鹽例如三聚磷酸鹽和六偏磷酸鹽、二膦酸鹽例如ehdp和amp、多肽例如聚天冬氨酸和聚谷氨酸及其混合物?？刮⑸飫┮部梢宰鳛榭谇挥迷噭┖?或全身活性劑存在于本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)中。此類試劑可包括但不限于：5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚(常稱作三氯生)、氯己定(chiorhexidine)、阿來西定、?？颂驵?、血根堿、苯扎氯銨、水楊酰胺、溴化度米芬(domiphenbromide)、西吡氯胺(cetylpyridiurnchloride，cpc)、十四烷基吡啶氯化物(tetradecylpyridiniurnchloride，tpc)；n-十四烷基-4-乙基吡啶氯化物(n-tetradecyl-4-ethylpyridiniumchloride，tdepc)；奧替尼啶；地莫匹醇、辛哌醇和其他哌啶基衍生物、煙酸制劑；鋅/二價(jià)錫離子試劑；抗生素例如奧格門汀(augmentin)、阿莫西林、四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素和甲硝唑；以及上述抗微生物劑的類似物、衍生物和鹽及其混合物?？寡讋┮部梢宰鳛榭谇挥迷噭┖?或全身活性劑存在于本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)中。這種試劑可包括但不限于：非類固醇抗炎劑(non-steroidalanti-inflammatoryagent)或nsaid，例如丙酸衍生物；乙酸衍生物；滅酸衍生物；聯(lián)苯羧酸衍生物；和昔康類。所有這些nsaid完整地描述在sunshine等的美國(guó)專利us4,985,459中，其涉及描述此類nsaid的內(nèi)容完整地通過引用并入本文?？捎玫膎said的實(shí)例包括乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、苯洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、microprofen、硫洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸及其混合物。還可用的是膽固醇抗炎藥例如氫化可的松等以及cox-2抑制劑，例如美洛昔康、塞來昔布、羅非昔布、伐地考昔、依托昔布或其混合物?？墒褂萌我馍鲜隹寡讋┑幕旌衔??？捎糜诒景l(fā)明藥物遞送系統(tǒng)的其他材料包括通常已知的口和喉產(chǎn)品。這些產(chǎn)品包括但不限于：上呼吸道試劑，例如去氧腎上腺素(phenylephrine)、苯海拉明、右美沙芬、溴己新和氯苯吡胺(chiorpheniramine)；胃腸劑，例如法莫替丁、洛哌丁胺和西甲硅油；抗真菌劑，例如硝酸咪康唑、抗生素以及鎮(zhèn)痛劑例如酮洛芬和氟比洛芬(fluribuprofen)。所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體還可選自維生素e(即生育酚)、維生素c(即抗壞血酸)及其鹽、焦亞硫酸鈉、丁羥甲苯、丁羥茴醚；和防腐劑，包括對(duì)羥苯甲酸酯類、苯扎氯銨、氯丁醇、芐醇、β-苯乙醇、西吡氯銨、檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、乙酸、苯甲酸以及山梨酸及其鹽；和螯合劑，例如edta；以及沒食子酸酯(gallate)，例如沒食子酸丙酯。所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體還可選自維生素，例如維生素b、c和e；礦物，例如氟化物，尤其是氟化鈉、磷酸一氟鈉和氟化亞錫；除味劑，例如鋅和環(huán)糊精類；拋射劑，例如任選液化的1，1，2，2-四氟乙烷(hfc-134a)，和任選液化的1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(hfc-227)。所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體還可選自麻黃堿、鎂加鋁(magaldrate)、偽麻黃堿、西地那非、利多卡因、苯扎氯銨、咖啡因、去氧腎上腺素、安非拉酮、奧利司他、西布曲明、對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、氨基乙酸鋁、氨基乙酸鋁與氧化鎂的組合、氫氧化鋁與氧化鎂的組合、碳酸鈣與氫氧化鎂的組合、碳酸鈣、碳酸二羥基鋁鈉、氧化鎂、格列酮類、二甲雙胍、氯丙嗪、茶苯海明(dimenhydrinat)、多潘立酮、美克洛嗪、甲氧氯普胺、昂丹司瓊、潑尼松龍、異丙嗪、阿伐斯汀、西替利嗪、桂利嗪、氯馬斯汀、賽克力嗪、地氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、依巴斯汀、非索非那定、布洛芬、levolevoproricin、氯雷他定、美克洛嗪、咪唑斯汀、異丙嗪、咪康唑、維生素b12、葉酸、亞鐵化合物、維生素c、雙醋酸氯己定(chlorhexidinediacetate)、氟化物、十肽ksl、氟化鋁、氨基螯合鈣、氟化銨、氟硅酸銨、單氟磷酸銨、氟化鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、單氟磷酸鈣、碳酸鈣、尿素、西吡氯銨、氯己定、二葡糖酸氯己定、氯化氯己定、雙醋酸氯己定、cpp酪蛋白磷酸肽、?？颂驵?hexetedine)、十八烯氟化銨、氟硅酸鉀、氯化鉀、單氟磷酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氟化鈉、氟硅酸鈉、單氟磷酸鈉、三聚磷酸鈉、氟化亞錫、硬脂基三羥乙基丙二胺二氫氟酸鹽、氯化鍶、焦磷酸四鉀、焦磷酸四鈉、正磷酸三鉀、正磷酸三鈉、藻酸、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、西地那非、他達(dá)拉非、伐地那非、育亨賓、西咪替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、乙酰水楊酸、氯吡格雷、乙酰半胱氨酸、溴己新、可待因、右美沙芬、苯海拉明、那可丁、苯丙醇胺、維生素d、辛伐他汀、比沙可啶、乳糖醇、乳果糖、氧化鎂、匹可硫酸鈉、番瀉葉糖苷類、苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、阿莫曲普坦、依來曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒馬普坦、佐米曲普坦、鈣、鉻、銅、碘、鐵、鎂、錳、鉬、磷、硒、鋅、氯胺、過氧化氫、甲硝唑、曲安奈德、芐索氯銨、西吡氯銨、氯己定、氟化物、利多卡因、兩性霉素、咪康唑、制霉菌素、魚油、銀杏(ginkgobiloba)、人參、姜、紫金花菊、鋸棕櫚(sawpalmetto)、西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、雙氯芬酸、氟比洛芬、阿伐斯汀偽麻黃堿、氯雷他定偽麻黃堿、葡糖胺、透明質(zhì)酸、十肽ksl-w、十肽ksl、白藜蘆醇、米索前列醇、安非他酮、昂丹司瓊hcl、埃索美拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、細(xì)菌等、洛哌丁胺、西甲硅油、乙酰水楊酸等、硫糖鋁、維生素a、維生素b1、維生素b12、維生素b2、維生素b6、生物素、維生素c、維生素d、維生素e、亞葉酸、維生素k、煙酸、q10、克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、特比萘芬、別嘌呤醇、丙磺舒、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、煙酸、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、毛果蕓香堿、萘普生、阿侖膦酸鹽、依替膦酸鹽、雷洛昔芬、利塞膦酸鹽、苯二氮類、雙硫侖、納曲酮、丁丙諾啡、可待因、右丙氧芬、芬太尼、氫嗎啡酮、凱托米酮、酮洛芬、美沙酮、嗎啡、萘普生、尼可嗎啡、羥考酮、哌替啶、曲馬多、阿莫西林、氨芐西林、阿奇霉素、環(huán)丙沙星、克拉霉素、多西環(huán)素、紅霉素、夫西地酸、賴甲環(huán)素、甲硝唑、莫西沙星、氧氟沙星、土霉素、青霉素v(phenoxymethylpenicillin)、利福霉素、羅紅霉素、磺胺甲二唑、四環(huán)素、甲氧芐啶、萬古霉素、阿卡波糖、格列苯脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、胰島素、瑞格列奈、甲苯磺丁脲、奧塞米韋、阿昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、纈更昔洛韋、氨氯地平、地爾硫卓、非洛地平、硝苯地平、維拉帕米、非那雄胺、米諾地爾、可卡因、丁丙諾啡(buphrenorphin)、可樂定、美沙酮、納曲酮、鈣拮抗劑、可樂定、麥角胺、β-阻滯劑、醋氯芬酸、塞來昔布、右旋布洛芬(dexiprofen)、依托度酸、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、美洛昔康、萘丁美酮、oiroxicam、帕瑞考昔、保泰松、吡羅昔康、噻洛芬酸、托芬那酸、阿立哌唑、氯丙嗪、氯普噻噸、氯氮平、氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟哌啶醇、碳酸鋰、檸檬酸鋰、美哌隆、五氟利多、哌氰嗪、奮乃靜、哌迷清、匹泮哌隆、丙氯拉嗪、利培酮、硫利噠嗪、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、阿片、苯二氮類、hydroxine、甲丙氨酯、吩噻嗪類、氨基乙酸鋁、埃索美拉唑、法莫替丁、氧化鎂、尼扎替丁、奧美拉唑、泮托拉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、安非他命、阿替洛爾、富馬酸比索洛爾、美托洛爾、美多心安、吲哚洛爾、普萘洛爾、金諾芬和芐達(dá)酸?？捎玫闹辽僖环N藥物活性劑或其藥物無活性前體的另一些實(shí)例包含選自以下治療組的活性成分，包括：止痛劑、麻醉劑、解熱劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、抗心律失常劑、食欲抑制劑、抗真菌劑、抗炎劑、支氣管擴(kuò)張劑、心血管藥物、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑、腦舒張劑、外周血管擴(kuò)張藥、抗感染劑、精神藥物、抗躁狂劑、興奮劑、抗組胺劑、輕瀉劑、減充血?jiǎng)⑽改c道鎮(zhèn)靜劑、性功能障礙劑、消毒劑(desinfectant)、止瀉劑、抗心絞痛物質(zhì)、血管擴(kuò)張劑、抗高血壓劑、血管收縮劑、偏頭痛治療劑、抗生素、安定劑、抗精神病劑(antipsychotic)、抗腫瘤藥物、抗凝血?jiǎng)⒖寡ㄐ纬蓜?、催眠藥、?zhèn)靜劑、鎮(zhèn)吐劑、抗惡心劑(anti-nauseant)、抗驚厥藥、神經(jīng)肌肉劑、生血糖和降血糖劑、甲狀腺藥和抗甲狀腺藥、利尿藥、解痙藥、子宮松弛藥、減肥藥、厭食劑、解痙藥、蛋白同化劑、紅細(xì)胞生成劑、抗哮喘劑、祛痰劑、鎮(zhèn)咳劑、黏液溶解劑、抗尿毒癥劑(anti-uricemicagent)、牙科介質(zhì)、呼吸清新劑、抗酸劑、抗利尿藥、抗胃腸脹氣藥(anti-flatulent)、β阻滯劑、牙齒增白劑、酶、輔酶、蛋白質(zhì)、能量加強(qiáng)劑、纖維、益生菌、益生元、抗微生物劑、nsaid、鎮(zhèn)咳藥、減充血?jiǎng)?、抗組胺劑、祛痰劑、止瀉劑、氫拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、全身非選擇性cns抑制劑、全身非選擇性cns興奮劑、選擇性cns功能調(diào)節(jié)藥、抗帕金森綜合征劑、麻醉性鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)痛-解熱劑、精神藥理學(xué)藥物和性功能障礙劑?？捎玫闹辽僖环N藥物活性劑或其藥物無活性前體的實(shí)例還可包括：酪蛋白糖巨肽(caseinglyco-macro-peptide，cgmp)、三氯生、西吡氯銨、氯化度米芬、季銨鹽、鋅成分、血根堿、氟化物、阿來西定、奧替尼啶(octonidine)、edta、阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非諾洛芬鈣、萘普生、托美丁鈉、吲哚美辛、苯佐那酯、乙二磺酸卡拉美芬、薄荷醇、氫溴酸右美沙芬、鹽酸可可堿、鹽酸氯苯達(dá)諾(chlophendianolhydrochloride)、鹽酸偽麻黃堿、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、硫酸偽麻黃堿、馬來酸溴苯那敏、馬來酸氯苯吡胺、馬來酸卡比沙明、富馬酸氯馬斯汀、馬來酸右旋氯苯吡胺、鹽酸苯海拉明、diphenpyralidehydrochloride、馬來酸阿扎他定、檸檬酸苯海拉明、琥珀酸多西拉敏、鹽酸異丙嗪、馬來酸吡拉明、枸櫞酸曲吡那敏(tripellenaminecitrate)、鹽酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、溴苯那敏、右溴苯那敏(dexbrompheniamine)、愈創(chuàng)甘油醚、吐根、碘化鉀、水合萜二醇、洛哌丁胺、法莫替丁、雷尼替丁、奧美拉唑、蘭索拉唑、脂肪醇類、巴比妥類、咖啡因、士的寧、印防己毒素、戊四氮、苯海因(phenyhydantoin)、苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平、乙琥胺(etoxsuximide)、甲琥胺、苯琥胺、三甲雙酮、地西泮、苯二氮類、苯乙酰脲、苯丁酰脲、乙酰唑胺、舒噻美、溴化物、左旋多巴、金剛烷胺、嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、美托酮、羥嗎啡酮、左嗎南、可待因、氫可酮、羥考酮(xycodone)、烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮、水楊酸鹽類、保泰松、吲哚美辛、非那西丁、氯丙嗪、左美丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、利血平、丙米嗪、反苯環(huán)丙胺、苯乙肼、鋰、枸櫞酸西地那非、他達(dá)拉非和伐地那非cl。可用的至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體的實(shí)例還可包含選自以下的活性成分：ace-抑制劑、抗心絞痛藥、抗心率失常劑、平喘劑、抗膽甾醇血?jiǎng)?、?zhèn)痛劑、麻醉劑、抗驚厥劑、抗抑郁劑、抗糖尿病劑、止瀉制劑、解毒劑、抗組胺劑、抗高血壓藥、抗炎劑、抗脂質(zhì)劑、抗躁狂劑、抗惡心劑、抗卒中劑、抗甲狀腺制劑、抗腫瘤藥、抗病毒藥、痤瘡藥物、生物堿類、氨基酸制劑、鎮(zhèn)咳劑、抗尿毒癥劑、抗病毒藥、蛋白同化制劑、全身和非全身性抗感染劑、抗腫瘤劑、抗帕金森綜合征劑、抗風(fēng)濕劑、食欲刺激藥、生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑、血液調(diào)節(jié)劑、骨代謝調(diào)節(jié)劑、心血管藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、膽堿酯酶抑制劑、避孕劑、減充血?jiǎng)?、膳食補(bǔ)充劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、子宮內(nèi)膜異位癥控制劑、酶、勃起功能障礙治療劑例如枸櫞酸西地那非(目前作為viagratm銷售)、生育劑、胃腸劑、順勢(shì)治療劑、激素、血鈣過多和血鈣過少控制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、偏頭痛制劑、暈動(dòng)病治療劑、肌肉松弛藥、肥胖控制劑、骨質(zhì)疏松癥制劑、催產(chǎn)藥、抗副交感神經(jīng)劑、擬副交感神經(jīng)劑、前列腺素類、精神治療劑、呼吸系統(tǒng)藥劑、鎮(zhèn)靜劑、戒煙助劑(例如溴隱亭)、交感神經(jīng)阻滯劑、顫動(dòng)制劑、泌尿道劑、血管擴(kuò)張劑、輕瀉劑、抗酸劑、離子交換樹脂、解熱劑、食欲抑制劑、祛痰劑、抗焦慮劑、抗?jié)儾?、抗炎物質(zhì)、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑、腦擴(kuò)張劑、周圍血管擴(kuò)張藥、擬精神藥物、興奮劑、抗高血壓藥、血管收縮劑、偏頭痛治療劑、抗生素、安定劑、抗精神病劑、抗腫瘤藥、抗凝血?jiǎng)?、抗血拴形成藥、催眠劑、?zhèn)吐劑、抗惡心劑、抗驚厥劑、神經(jīng)肌肉藥物、升血糖劑和降血糖劑、甲狀腺和抗甲狀腺制劑、利尿劑、解痙劑、子宮松弛劑(terinerelaxant)、減肥藥、紅細(xì)胞生成藥、平喘劑、咳嗽抑制劑、黏液溶解劑、dna和基因修飾藥物、及其組合。預(yù)期用于本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)中至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體的可用實(shí)例可以包括抗酸劑、h2-拮抗劑和鎮(zhèn)痛劑。例如，可以使用單獨(dú)的成分碳酸鈣或其與氫氧化鎂和/或氫氧化鋁組合制備抗酸劑劑型。此外，可以將抗酸劑與h2-拮抗劑組合。鎮(zhèn)痛劑包括阿片類和阿片衍生物例如oxycontintm、布洛芬、阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚及其組合，其可任選地包括咖啡因。用于一些實(shí)施方案的另一些可用的至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可以包括：止瀉劑(例如immodiumtmad)、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳劑、減充血?jiǎng)⒕S生素和呼吸清新劑。還考慮用于本文中的是抗焦慮劑例如xanaxtm；抗精神病劑例如clozariltm和haldoltm；非甾體抗炎劑(nsaid′s)例如布洛芬、萘普生鈉、voltarentm和lodinetm；抗組胺劑，例如claritintm、hismanaltm、relafentm和tavisttm；鎮(zhèn)吐劑，例如kytriltm和cesamettm；支氣管擴(kuò)張劑，例如bentolintm、proventiltm；抗抑郁劑，例如prozactm、zolofttm和paxiltm；抗偏頭痛劑，例如imigratm；ace-抑制劑，例如vasotectm、capotentm和zestriltm；抗阿爾茨海默病劑，例如nicergolinetm；以及cah-拮抗劑，例如procardiatm、adalattm和calantm。預(yù)期用于本發(fā)明的普及的h2-拮抗劑包括西咪替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙溴替丁、咪芬替丁、羅沙替丁、必沙替丁(pisatidine)和乙酰羅沙替丁(aceroxatidine)?；钚钥顾釀┏煞挚砂ǖ幌抻谝韵拢簹溲趸X、甘羥鋁(dihydroxyaluminiumaminoacetate)、氨基乙酸、磷酸鋁、二羥化鋁碳酸鈉、碳酸氫鹽、鋁酸鉍、碳酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式?jīng)]食子酸鉍、堿式硝酸鉍、次水楊酸鉍、磷酸鈣、檸檬酸根離子(酸或鹽)、氨基乙酸、水合鋁酸硫酸鎂、鎂加鋁、鋁硅酸鎂、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、三硅酸鎂、乳固體、磷酸鈣二氫鋁或磷酸鈣氫鋁(aluminiummono-orbasiccalciumphosphate)、磷酸三鈣、碳酸氫鉀、酒石酸鈉、碳酸氫鈉、鋁硅酸鎂、酒石酸及鹽。多種營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑也可以用至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體，實(shí)際上包括任意的維生素或礦物。例如，可以使用維生素a、維生素c、維生素d、維生素e、維生素k、維生素b6、維生素b12、硫胺、核黃素、生物素、葉酸、煙酸、泛酸、鈉、鉀、鈣、鎂、磷、硫、氯、鐵、銅、碘、鋅、硒、錳、膽堿、鉻、鉬、氟、鈷及其組合。可用作活性成分的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的實(shí)例在美國(guó)專利申請(qǐng)公開no.us2003/0157213a1、us2003/0206993和us2003/0099741a1中列出，其出于所有目的整體通過引用并入本文。多種草本植物也可以用作至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體，例如那些具有不同藥用或膳食補(bǔ)充劑特性的草本植物。草本植物一般是可以藥用或用于矯味的芳香植物或植物部位和或其提取物。適合的草本植物可以單獨(dú)使用或在不同的混合物中使用。常用的草本植物包括紫錐花屬(echinacea)、白毛茛(goldenseal)、金盞花屬(calendula)、迷迭香(rosemary)、百里香(thyme)、卡法椒(kavakava)、蘆薈(aloe)、血根(bloodroot)、葡萄柚子提取物、黑升麻(blackcohosh)、人參屬(ginseng)、瓜拉那(guarana)、蔓越莓(cranberry)、銀杏(ginkobiloba)、圣約翰草(st.john′swort)、月見草油(everningprimroseoil)、育亨賓樹皮(yohimbebark)、綠茶(greentea)、麻黃(mahuang)、瑪卡(maca)、越桔(bilberry)、葉黃素(lutein)、及其組合。在一些實(shí)施方案中，礦物可包括但不限于：鈉、鎂、鉻、碘、鐵、錳、銅、氟化物、鉀、磷、鉬、硒、鋅、及其組合。在一些實(shí)施方案中，至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可包括但不限于l-肉堿、膽堿、輔酶q10、α-硫辛酸、ω-3-脂肪酸、胃蛋白酶、植酸酶、胰蛋白酶、脂肪酶、蛋白酶、纖維素酶、及其組合。至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體還可以包括抗壞血酸、檸檬酸、迷迭香油、維生素a、維生素e、維生素e磷酸酯、生育酚類、二-α-生育酚磷酸酯、生育三烯酚類、α硫辛酸、二氫硫辛酸、黃葉素、β隱黃質(zhì)、番茄紅素、葉黃素、玉米黃素、蝦青素、β-胡蘿卜素、胡蘿卜素、混合類胡蘿卜素、多酚類、黃酮類、及其組合。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可選自例如以下的植物化學(xué)物質(zhì)：類胡蘿卜素、葉綠素(chlorophyll)、葉綠酸(chlorophyllin)、纖維、黃酮類、花青苷類、氰化物(cyaniding)、花翠素(delphinidin)、錦葵色素(malvidin)、天竺葵色素(pelargonidin)、芍藥花色素(peonidin)、牽?；ㄉ?petunidin)、異黃酮醇類、兒茶素(catechin)、表兒茶素(epicatechin)、表沒食子兒茶素(epigallocatechin)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechingallate)、茶黃素(theaflavin)、茶紅素(thearubigin)、原花青素(proanthocyanin)、黃酮醇、槲皮素、山柰酚(kaempferol)、楊梅黃酮(myricetin)、異鼠李素(isorhamnetin)、黃酮橙皮素(flavononeshesperetin)、柚皮素(naringenin)、圣草酚(eriodictyol)、桔皮素(tangeretin)、黃酮類、芹菜素(apigenin)、木犀草素(luteolin)、木脂素類(lignans)、植物雌激素(phytoestrogen)、白藜蘆醇(resveratrol)、異黃酮類、大豆苷元(daidzein)、染料木素(genistein)、大豆黃素(glycitein)、大豆異黃酮類、及其組合。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可選自鎮(zhèn)痛劑/麻醉劑，例如薄荷醇、苯酚、己雷瑣辛、苯佐卡因、鹽酸達(dá)克羅寧、芐醇、水楊醇、及其組合。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可選自緩和劑，例如光滑赤榆皮(slipperyelmbark)、果膠、明膠、及其組合。在一些實(shí)施方案中，至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可選自殺菌劑成分，例如西吡氯銨、溴化度米芬、地喹氯銨、及其組合。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可選自鎮(zhèn)咳成分，例如鹽酸氯苯達(dá)諾、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、右美沙芬、氫溴酸右美沙芬、檸檬酸苯海拉明和鹽酸苯海拉明、及其組合。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可選自潤(rùn)喉劑，例如可包括蜂蜜、蜂膠、蘆薈(aloevera)、甘油、薄荷醇及其組合。在另一些實(shí)施方案中，所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可選自咳嗽抑制劑。這樣的咳嗽抑制劑可以分成兩組：改變痰的結(jié)構(gòu)或產(chǎn)生的那些，例如黏液溶解劑和祛痰劑；和抑制咳嗽反射的那些，例如可待因(麻醉性咳嗽抑制劑)、抗組胺藥、右美沙芬和異丙腎上腺素(非麻醉性咳嗽抑制劑)。在一些實(shí)施方案中，可以包括來自任一組或這兩組的成分。在另一些實(shí)施方案中，所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可以是選自包含以下之組的鎮(zhèn)咳藥：可待因、右美沙芬、右啡烷、苯海拉明、氫可酮、那可丁、羥考酮、噴托維林及其組合。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可選自抗組胺劑，例如阿伐斯汀、阿扎他定、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、右溴苯那敏、茶苯海明、苯海拉明、多西拉敏、羥嗪、美克洛嗪、苯茚胺、苯托沙敏、異丙嗪、美吡拉敏、曲吡那敏、曲普利啶及其組合。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可選自無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺劑，例如阿司咪唑、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定、特非那定、及其組合。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可選自祛痰劑，例如氯化銨、愈創(chuàng)甘油醚、吐根流浸膏、碘化鉀及其組合。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可選自黏液溶解藥，例如乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新及其組合。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可選自鎮(zhèn)痛劑、解熱劑和抗炎劑，例如對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、吡羅昔康、咖啡因及其混合物。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可選自局部麻醉藥，例如利多卡因、苯佐卡因、苯酚、達(dá)克羅寧、苯佐那酯及其混合物。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可選自鼻減充血?jiǎng)┖吞峁┍乔蹇崭杏X的成分。在一些實(shí)施方案中，例如鼻減充血?jiǎng)┛砂ǖ幌抻冢罕奖及贰⒓俾辄S堿、麻黃堿、去氧腎上腺素、羥甲唑啉、及其組合。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體可選自提供鼻清空感覺的成分，例如薄荷醇、樟腦、冰片、麻黃堿、桉葉油、薄荷油、水楊酸甲酯、乙酸冰片酯、熏衣草油、山葵提取物、辣根提取物、及其組合。在一些實(shí)施方案中，鼻清空感覺可以由有香氣的精油、來自木材、樹膠、花和其他植物的提取物、樹脂、動(dòng)物分泌物和合成芳香材料提供。例如，所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體為對(duì)乙酰氨基酚。應(yīng)理解，藥物遞送系統(tǒng)還可包含此類系統(tǒng)中通常使用的添加劑，例如著色劑、矯味劑、崩解劑例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮或羥乙酸淀粉鈉、煅制二氧化硅如(例如，evonikindustriesag，germany的200)等。根據(jù)本發(fā)明方法的步驟c)，提供至少一種配制助劑。表述“至少一種”配制助劑的意指可在方法步驟c)中提供一種或更多種配制助劑。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，在方法步驟c)中僅提供一種配制助劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，在方法步驟c)中提供兩種或更多種配制助劑的混合物。例如，在方法步驟c)中提供兩種或三種配制助劑的混合物。優(yōu)選地，在方法步驟c)中僅提供一種配制助劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少一種配制助劑是至少一種內(nèi)相潤(rùn)滑劑和/或外相潤(rùn)滑劑。例如，至少一種配制助劑是至少一種內(nèi)相潤(rùn)滑劑或外相潤(rùn)滑劑，優(yōu)選至少一種內(nèi)相潤(rùn)滑劑。或者，所述至少一種配制助劑是至少一種內(nèi)相潤(rùn)滑劑和外相潤(rùn)滑劑。所述至少一種內(nèi)相潤(rùn)滑劑可選自包含以下的組：脂肪酸的脫水山梨糖醇酯和聚氧乙烯化氫化篦麻油(例如，以商品名銷售的產(chǎn)品)、環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物(例如，以商品名和poloxamer銷售的產(chǎn)品)、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸脫水山梨糖醇酯和聚氧乙烯硬脂酸酯類、硬脂醇、二山萮酸甘油酯、硬脂富馬酸鈉、二硬脂酸甘油酯及其組合。優(yōu)選地，所述至少一種內(nèi)相潤(rùn)滑劑為硬脂富馬酸鈉。所述至少一種外相潤(rùn)滑劑可選自包含以下的組：卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸鹽、可食用脂肪酸的單甘油酯和二甘油酯的單和二乙酰基酒石酸酯、可食用脂肪酸的單甘油酯和二甘油酯的檸檬酸酯、脂肪酸的蔗糖酯、脂肪酸的聚甘油酯、酯交換的蓖麻油酸的聚甘油酯(e476)、硬脂酰乳酸鈉、硬脂酸鎂和/或硬脂酸鈣、氫化植物油、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、膠體二氧化硅、滑石及其組合。優(yōu)選地，所述至少一種外相潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂和/或硬脂酸鈣，更優(yōu)選硬脂酸鎂。在一個(gè)實(shí)施方案中，基于藥物遞送系統(tǒng)的總重量，所述至少一種配制助劑以約0.1重量％至約10.0重量％，優(yōu)選約0.3重量％至約5.0重量％，更優(yōu)選約0.5重量％至約2.5重量％的總量提供所述至少一種配制助劑。根據(jù)本方法的步驟d)，將步驟a)的所述表面反應(yīng)的碳酸鈣、步驟b)的所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體和步驟c)的所述至少一種配制助劑混合。步驟a)的所述表面反應(yīng)的碳酸鈣與步驟b)的所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體和步驟c)的所述至少一種配制助劑的混合可以同時(shí)進(jìn)行或者以任意順序單獨(dú)進(jìn)行從而形成混合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，方法步驟d)是以將步驟a)的所述表面反應(yīng)的碳酸鈣與步驟b)的所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體和步驟c)的所述至少一種配制助劑同時(shí)組合的方式進(jìn)行。例如，方法步驟d)是以將步驟a)的所述表面反應(yīng)的碳酸鈣與由步驟b)的所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體和步驟c)的所述至少一種配制助劑組成的共混物組合的方式進(jìn)行。也就是說，可在向步驟a)的所述表面反應(yīng)的碳酸鈣添加之前，將步驟b)的所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體和步驟c)的至少一種配制助劑預(yù)混合。優(yōu)選地，混合步驟d)是以將步驟b)的所述至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體和步驟c)的所述至少一種配制助劑彼此獨(dú)立地添加至步驟a)的所述表面反應(yīng)的碳酸鈣的方式進(jìn)行。出于本發(fā)明的目的，可以使用本領(lǐng)域中已知的任何適當(dāng)?shù)幕旌戏绞健Ｈ欢?，混合步驟d)優(yōu)選地在混合器和/或攪拌器，優(yōu)選混合器(例如轉(zhuǎn)式混合器(tumblingmixer))中進(jìn)行。優(yōu)選地，方法步驟d)中獲得的混合物不合團(tuán)聚體。因此，在進(jìn)行方法步驟e)之前，優(yōu)選將方法步驟d)中獲得的混合物進(jìn)行篩分，例如通過1000μm篩子。根據(jù)本方法的步驟e)，通過輥壓機(jī)以4至20巴的壓實(shí)壓力將步驟d)中獲得的混合物壓實(shí)。術(shù)語“輥壓”是指使微細(xì)粉末擠進(jìn)兩個(gè)反向轉(zhuǎn)動(dòng)輥之間并且壓成固體壓實(shí)物或帶狀物(ribbon)的方法。出于本發(fā)明的目的，可以使用技術(shù)人員已知的任何適當(dāng)?shù)妮亯簷C(jī)進(jìn)行輥壓。例如，使用fitzpatrickcompany，usa的chilsonatorir220輥壓機(jī)進(jìn)行輥壓。本方法的一個(gè)要求是，方法步驟e)在4至20巴的壓實(shí)壓力下進(jìn)行。優(yōu)選地，輥壓步驟e)在4至15巴，更優(yōu)選4至10巴且最優(yōu)選4至7巴的輥壓壓力下進(jìn)行。作為替代或補(bǔ)充，調(diào)整輥壓步驟e)期間的加料速度和/或輥速，使獲得的帶狀物厚度為0.4至0.8mm，優(yōu)選0.5至0.7mm，并且最優(yōu)選約0.6mm。例如，調(diào)整輥壓步驟e)期間的加料速度或輥速，使獲得的帶狀物厚度為0.4至0.8mm，優(yōu)選0.5至0.7mm，并且最優(yōu)選約0.6mm。或者，調(diào)整輥壓步驟e)期間的加料速度和輥速，使獲得的帶狀物厚度為0.4至0.8mm，優(yōu)選0.5至0.7mm，并且最優(yōu)選約0.6mm。根據(jù)本方法的步驟f)，將步驟e)中獲得的輥壓的混合物壓實(shí)以獲得藥物遞送系統(tǒng)。可用技術(shù)人員已知的任何常規(guī)壓實(shí)機(jī)進(jìn)行壓實(shí)。例如，使用壓片機(jī)(例如來自medel’pharm，france的styl’one105ml壓片機(jī))進(jìn)行壓實(shí)。優(yōu)選地，壓實(shí)步驟f)為造粒或壓片步驟。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“造粒”是指將材料壓實(shí)或模制成團(tuán)粒形狀的方法。在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“壓片”是指將材料壓實(shí)或模制成片劑形狀的方法。優(yōu)選地，方法步驟f)在5至500mpa的壓縮壓力下進(jìn)行。應(yīng)注意，步驟f)中使用的壓縮壓力取決于步驟b)中提供的具體的至少一種藥物活性劑或其藥物無活性前體。因此，技術(shù)人員將相應(yīng)地改變壓縮壓力。壓實(shí)步驟f)優(yōu)選在6至400mpa，并且最優(yōu)選10至400mpa的壓縮壓力下進(jìn)行。例如，壓實(shí)步驟f)在50至300mpa，并且最優(yōu)選50至200mpa或100至200mpa的壓縮壓力下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，輥壓步驟e)中獲得的輥壓的混合物在進(jìn)行壓實(shí)步驟f)之前進(jìn)行輾磨步驟?？梢允褂眉夹g(shù)人員已知的任意常規(guī)輾磨機(jī)進(jìn)行輾磨。例如，使用來自fitzpatrickcompany，usa的進(jìn)行輾磨。作為替代或補(bǔ)充，輥壓步驟e)中獲得的輥壓的混合物在進(jìn)行壓實(shí)步驟f)之前進(jìn)行篩分步驟。如果所述方法包括輥壓步驟e)中獲得的混合物的輾磨和篩分，在進(jìn)行壓實(shí)步驟f)之前，所述混合物優(yōu)選首先進(jìn)行輾磨步驟然后篩分步驟。也就是說，通過篩分獲得的材料進(jìn)行壓實(shí)步驟f)。可以使用技術(shù)人員已知的任何常規(guī)篩分手段進(jìn)行篩分。例如，使用vibroretsch，switzerland的振動(dòng)篩分塔(vibratingsievetower)進(jìn)行篩分。為了獲得穩(wěn)健的藥物遞送系統(tǒng)，進(jìn)行壓實(shí)步驟f)的輥壓的混合物優(yōu)選具有特定的穩(wěn)定性。所述穩(wěn)定性優(yōu)選在穩(wěn)定性測(cè)試中確定。進(jìn)行壓實(shí)步驟f)的輥壓的混合物的穩(wěn)定性優(yōu)選通過輥壓的混合物的剩余分?jǐn)?shù)來確定。優(yōu)選地，在500μm篩孔徑的篩子上篩分輥壓的混合物之后，進(jìn)行壓實(shí)步驟f)的輥壓的混合物的剩余分?jǐn)?shù)為至少為60重量％，通過式(iii)計(jì)算所述剩余分?jǐn)?shù)其中mtot為最初施加在篩子上的總質(zhì)量(g)，且mres為振動(dòng)10分鐘之后篩子上的剩余量(g)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，如果進(jìn)行壓實(shí)步驟f)的輥壓的混合物具有特定的粒度分布，則獲得有利的藥物遞送系統(tǒng)。因此，通過在不同篩孔徑上篩分，優(yōu)選通過用依次為180μm、250μm、355μm、500μm和710μm的篩孔徑篩分所獲得的進(jìn)行壓實(shí)步驟f)的輥壓的混合物的粒度優(yōu)選為180至710μm。更優(yōu)選地，通過用依次為180μm、250μm、355μm、500μm和710μm的篩孔徑篩分以及通過合并經(jīng)篩分的輥壓的混合物，使得將小于180μm以及大于710μm的粒度排除在外。因此，用于生產(chǎn)藥物遞送系統(tǒng)的方法優(yōu)選包括：在將輥壓的混合物在上述500μm篩孔徑的篩子上篩分之后，使具有至少60％剩余分?jǐn)?shù)之穩(wěn)定的輥壓的混合物進(jìn)行研磨和篩分，使得通過在不同篩孔徑篩分所獲得的輥壓的混合物的粒度為180至710μm。在這種情況下，在進(jìn)行壓實(shí)步驟f)之前，在步驟e)中獲得的輥壓的混合物優(yōu)選首先進(jìn)行如上文所述的穩(wěn)定性測(cè)試，然后通過輾磨和篩分穩(wěn)定的輥壓的混合物，使得通過在不同篩孔徑上篩分所獲得的輥壓的混合物的粒度為180至710μm。也就是說，通過篩分獲得的材料使得具有通過在不同篩孔徑上篩分獲得的180至710μm的粒度的輥壓的混合物進(jìn)行壓實(shí)步驟f)。所得的藥物遞送系統(tǒng)可以是片劑、小片劑、膠囊劑或丸劑。因此，可以在寬尺寸范圍內(nèi)制備藥物遞送系統(tǒng)，其中可通過常規(guī)方式(例如篩分)來分離不同尺寸級(jí)分。通常來說，藥物遞送系統(tǒng)的重量中位粒度(weightmedianparticlesize)可以是0.1至20.0mm，優(yōu)選0.2至15.0mm，并且最優(yōu)選0.3至10.0mm。已經(jīng)證明通過根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的藥物遞送系統(tǒng)具有低的脆碎度。優(yōu)選地，根據(jù)ph.eur.4在100mpa下壓制的片劑上測(cè)量的藥物遞送系統(tǒng)的脆碎度≤1.10％。更優(yōu)選地，根據(jù)ph.eur.4在100mpa下壓制的片劑上測(cè)量的藥物遞送系統(tǒng)的脆碎度≤1.0％，甚至更優(yōu)選≤0.8％，并且最優(yōu)選≤0.6％，如0.4％至0.6％。作為替代或補(bǔ)充，藥物遞送系統(tǒng)滿足式(i)(frrcph)/(frrcpl)≥1.2(i)其中(frrcph)是根據(jù)ph.eur.4測(cè)量的藥物遞送系統(tǒng)rcph的脆碎度(以％計(jì))，其中步驟e)中的壓實(shí)壓力為至少15巴；(frrcpl)是根據(jù)ph.eur.4測(cè)定的藥物遞送系統(tǒng)rcpl的脆碎度(以％計(jì))，其中步驟e)中的壓實(shí)壓力小于用于獲得藥物遞送系統(tǒng)rcph的壓實(shí)壓力。優(yōu)選地，藥物遞送系統(tǒng)滿足式(ia)，更優(yōu)選式(ib)，并且最優(yōu)選式(ic)(frrcph)/(frrcpl)≥1.5(ia)(frrcph)/(frrcpl)≥1.7(ib)2.5≥(frrcph)/(frrcpl)≥1.7(ic)其中(frrcph)是根據(jù)ph.eur.4測(cè)量的藥物遞送系統(tǒng)rcph的脆碎度(以％計(jì))，其中步驟e)中的壓實(shí)壓力為至少15巴；(frrcpl)是根據(jù)ph.eur.4測(cè)量的藥物遞送系統(tǒng)rcpl的脆碎度(以％計(jì))，其中步驟e)中的壓實(shí)壓力小于用于獲得藥物遞送系統(tǒng)rcph的壓實(shí)壓力。作為替代或補(bǔ)充，已經(jīng)證明通過根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的藥物遞送系統(tǒng)具有高的脆碎度。優(yōu)選地，所述藥物遞送系統(tǒng)滿足式(ii)(flrcp)/(fl參考)≥1.1(ii)其中(flrcp)是根據(jù)ph.eur.4以7mm的開口直徑測(cè)量的藥物遞送系統(tǒng)的流動(dòng)性(以g/s計(jì))；(fl參考)是根據(jù)ph.eur.4以7mm的開口直徑測(cè)量的相同藥物遞送系統(tǒng)的流動(dòng)性(以g/s計(jì))，其中表面反應(yīng)的碳酸鈣被微晶纖維素代替。優(yōu)選地，藥物遞送系統(tǒng)滿足式(iia)，更優(yōu)選式(iib)，并且最優(yōu)選式(iic)2.0≥(flrcp)/(fl參考)≥1.1(iia)1.8≥(flrcp)/(fl參考)≥1.1(iib)1.5≥(flrcp)/(fl參考)≥1.1(iic)其中(flrcp)是根據(jù)ph.eur.4以7mm的開口直徑測(cè)量的藥物遞送系統(tǒng)的流動(dòng)性(以g/s計(jì))；(fl參考)是根據(jù)ph.eur.4以7mm的開口直徑測(cè)量的相同藥物遞送系統(tǒng)的流動(dòng)性(以g/s計(jì))，其中表面反應(yīng)的碳酸鈣被微晶纖維素代替。鑒于所獲得的良好結(jié)果，本發(fā)明在另一方面涉及通過所述方法獲得的藥物遞送系統(tǒng)，優(yōu)選片劑、小片劑、膠囊劑或丸劑。另一方面涉及表面反應(yīng)的碳酸鈣用于改善藥物遞送系統(tǒng)的脆碎度的用途，其中表面反應(yīng)的碳酸鈣是天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣與二氧化碳和一種或更多種酸在水性介質(zhì)中的反應(yīng)產(chǎn)物，其中二氧化碳通過酸處理原位形成和/或由外部來源供應(yīng)，其中所述藥物遞送系統(tǒng)a)根據(jù)ph.eur.4在100mpa下壓制的片劑上測(cè)量的脆碎度≤1.10％；和/或b)滿足式(ii)(frrcph)/(frrcpl)≥1.2(i)其中(frrcph)是根據(jù)ph.eur.4測(cè)量的藥物遞送系統(tǒng)rcph的脆碎度(以％計(jì))，其中步驟e)中的壓實(shí)壓力為至少15巴；(frrcpl)是根據(jù)ph.eur.4測(cè)量的藥物遞送系統(tǒng)rcpl的脆碎度(以％計(jì))，其中步驟e)中的壓實(shí)壓力小于用于獲得藥物遞送系統(tǒng)rcph的壓實(shí)壓力。當(dāng)討論表面反應(yīng)的碳酸鈣和本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)的技術(shù)細(xì)節(jié)時(shí)，關(guān)于表面反應(yīng)的碳酸鈣、藥物遞送系統(tǒng)及其優(yōu)選的實(shí)施方案的定義，參考以上提供的陳述。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)ph.eur.4在100mpa下壓制的片劑上測(cè)量的藥物遞送系統(tǒng)的脆碎度≤1.0％，甚至更優(yōu)選≤0.8％，并且最優(yōu)選≤0.6％，如0.4％至0.6％。作為替代或補(bǔ)充，藥物遞送系統(tǒng)滿足式(ia)，更優(yōu)選式(ib)，并且最優(yōu)選式(ic)(frrcph)/(frrcpl)≥1.5(ia)(frrcph)/(frrcpl)≥1.7(ib)2.5≥(frrcph)/(frrcpl)≥1.7(ic)其中(frrcph)是根據(jù)ph.eur.4測(cè)量的藥物遞送系統(tǒng)rcph的脆碎度(以％計(jì))，其中步驟e)中的壓實(shí)壓力為至少15巴；(frrcpl)是根據(jù)ph.eur.4測(cè)量的藥物遞送系統(tǒng)rcpl的脆碎度(以％計(jì))，其中步驟e)中的壓實(shí)壓力小于用于獲得藥物遞送系統(tǒng)rcph的壓實(shí)壓力。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及表面反應(yīng)的碳酸鈣用于改善藥物遞送系統(tǒng)的流動(dòng)性的用途，其中所述表面反應(yīng)的碳酸鈣是天然研磨碳酸鈣或沉淀碳酸鈣與二氧化碳和一種或更多種酸在水性介質(zhì)中的反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述二氧化碳通過酸處理原位形成和/或由外部來源供應(yīng)，其中所述藥物遞送系統(tǒng)滿足式(ii)(flrcp)/(fl參考)≥1.1(ii)其中(flrcp)是根據(jù)ph.eur.4以7mm的開口直徑測(cè)量的藥物遞送系統(tǒng)的流動(dòng)性(以g/s計(jì))；(fl參考)是根據(jù)ph.eur.4以7mm的開口直徑測(cè)量的相同藥物遞送系統(tǒng)的流動(dòng)性(以g/s計(jì))，其中表面反應(yīng)的碳酸鈣被微晶纖維素代替。當(dāng)討論表面反應(yīng)的碳酸鈣和本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)的技術(shù)細(xì)節(jié)時(shí)，關(guān)于表面反應(yīng)的碳酸鈣、藥物遞送系統(tǒng)及其優(yōu)選的實(shí)施方案的定義，參考以上提供的陳述。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，藥物遞送系統(tǒng)滿足式(iia)，更優(yōu)選式(iib)，并且最優(yōu)選式(iic)2.0≥(flrcp)/(fl參考)≥1.1(iia)1.8≥(flrcp)/(fl參考)≥1.1(iib)1.5≥(flrcp)/(fl參考)≥1.1(iic)其中(flrcp)是根據(jù)ph.eur.4以7mm的開口直徑測(cè)量的藥物遞送系統(tǒng)的流動(dòng)性(以g/s計(jì))；(fl參考)是根據(jù)ph.eur.4以7mm的開口直徑測(cè)量的相同藥物遞送系統(tǒng)的流動(dòng)性(以g/s計(jì))，其中表面反應(yīng)的碳酸鈣被微晶纖維素代替。附圖簡(jiǎn)述圖1：作為壓縮壓力之函數(shù)的基于fcc片劑制劑的抗張強(qiáng)度。片劑含有不同量的對(duì)乙酰氨基酚(p)并且使用fcc粉末(虛線)或者在5巴(短劃線/虛線和深色符號(hào))或20巴(黑實(shí)線)下通過輥壓獲得的fcc顆粒來制備。所有的顆粒包含1重量％硬脂富馬酸鈉。值為n＝3次實(shí)驗(yàn)的平均值±sd。圖2：包含對(duì)乙酰氨基酚(p)與fcc或avicel之混合物的顆粒的壓實(shí)。作為壓縮壓力之函數(shù)的片劑抗張強(qiáng)度的比較。所有的制劑在20巴下造粒并且含有1％硬脂富馬酸鈉。值為n＝3次實(shí)驗(yàn)的平均值±sd。圖3：壓實(shí)后fcc的孔隙率。經(jīng)壓實(shí)的fcc粉末(p-fcc)或fcc顆粒(g-fcc)的比較。g-fcc在5巴下造粒。使用汞孔隙率分析在提高的壓實(shí)壓力下fcc的孔徑分布。值為n＝2次測(cè)量的平均值。以下實(shí)施例和測(cè)試將舉例說明本發(fā)明，但是不旨在以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例材料和方法1.1材料將官能化的碳酸鈣(functionalizedcalciumcarbonate，fcc)(來自omyainternationalag，switzerland)與微晶纖維素(ph102，fmcbiopolymer，ireland)進(jìn)行比較。官能化的碳酸鈣的更多細(xì)節(jié)總結(jié)在下表1中：表1選擇對(duì)乙酰氨基酚作為藥物活性劑(acetaminophenusp/paracetamolpheurpowder，mallinckrodt，usa)。硬脂富馬酸鈉(ssf，pharmatranssanaqag，switzerland)在輥壓期間用作內(nèi)相潤(rùn)滑劑，而硬脂酸鎂(mgst，sandoz，switzerland)在壓片期間用作外相潤(rùn)滑劑。汞(sigma-aldrich，germany)作為非潤(rùn)濕液體用于壓力壓入孔隙率測(cè)定法測(cè)量。1.2方法1.2.1輥壓和輾磨在輥壓之前，將各粉末通過1000μm篩子進(jìn)行篩分以破壞團(tuán)聚體。將賦形劑與對(duì)乙酰氨基酚混合以獲得24.75％(w/w)、49.50％(w/w)、74.25％(w/w)和99％(w/w)的相對(duì)對(duì)乙酰氨基酚含量。此外，制備不含對(duì)乙酰氨基酚的參照制劑。出于比較的原因，所有的制劑含有1重量％硬脂富馬酸鈉作為內(nèi)潤(rùn)滑劑。將粉末在轉(zhuǎn)式混合器(turbulat2c，willya.bachofenag，switzerland)中以32rpm混合10分鐘。用chilsonatorir220輥壓機(jī)(thefitzpatrickcompany，usa)進(jìn)行造粒。將壓力設(shè)置為5巴或20巴。調(diào)整加料速度和輥速以獲得0.6mm厚的帶狀物。在輥壓之后，用l1a(thefitzpatrickcompany，usa)以500rpm輾磨帶狀物。1.2.2篩分進(jìn)行篩分。對(duì)于各制劑，分別將10g帶狀物置于篩孔徑為500μm的篩子上。借助于振動(dòng)篩分塔(vibroretsch，switzerland)在1.5mm的振動(dòng)位移下將篩振動(dòng)10分鐘。借助以下等式計(jì)算剩余分?jǐn)?shù)(remainingfraction，rf)：其中mtot為最初施加到篩子上的總質(zhì)量(g)，且mres為振動(dòng)10分鐘之后篩子上的剩余量(g)。認(rèn)為剩余分?jǐn)?shù)大于60％的制劑對(duì)于壓片過程是足夠穩(wěn)健的。1.2.3顆粒分析為了確實(shí)用輥壓方法獲得的細(xì)粉分?jǐn)?shù)，收集輥壓方法的產(chǎn)物(包含細(xì)粉的帶狀物)、稱重(mtot)，并通過篩孔徑為180μm的篩子進(jìn)行篩分。將從輥壓過程獲得的相應(yīng)產(chǎn)品置于篩孔徑為180μm的篩子上來進(jìn)行篩分。借助于振動(dòng)篩分塔(vibroretsch，switzerland)在1.5mm的振動(dòng)位移下將篩振動(dòng)10分鐘。使用振動(dòng)篩分塔(vibroretsch，switzerland)進(jìn)行粒徑分布分析。使篩分塔在1.5mm的振動(dòng)位移下振動(dòng)10分鐘。使用篩孔徑依次為180μm、250μm、355μm、500μm和710μm的鋼制網(wǎng)篩(vibroretsch，200×25mm，germany)。稱量各篩網(wǎng)上剩余粉末的量。尺寸小于180μm或大于710μm的顆粒被排除在外。借助于以下等式計(jì)算細(xì)粉分?jǐn)?shù)(finefraction，ff)：其中mtot為最初施加至篩子上的質(zhì)量(g)，且mres為振動(dòng)10分鐘之后篩子上的剩余量(g)。將尺寸為180μm至710μm的顆粒級(jí)分合并，并且進(jìn)行以下測(cè)試：根據(jù)pheur(europeanpharmacopeia.第7版.strasbourg(france)：councilofeurope；2011)測(cè)量所選擇的顆粒級(jí)分的流動(dòng)性以及堆密度(bulkdensity)和振實(shí)密度(tappeddensity)。使用mettlerpm460天平(mettlertoledo，switzerland)進(jìn)行流動(dòng)性測(cè)量。選擇三種不同的開口(5mm、7mm和9mm)。用stav2003體積計(jì)(j.engelsmann，germany)測(cè)量堆密度和振實(shí)密度。根據(jù)pheur(europeanpharmacopeia.第7版.strasbourg(france)：councilofeurope；2011)計(jì)算豪斯納比(hausnerratio)(振實(shí)密度/堆密度)。1.2.4片劑制備對(duì)于片劑制備，使用尺寸為180μm至710μm的所有顆粒。在kvts11型真空干燥柜(salvis，switzerland)中在氮流下將顆粒干燥過夜(12-15h)，然后使顆粒在轉(zhuǎn)式混合器(turbulat2c，willya.bachofenag，switzerland)中以32rpm混合10分鐘。使用styl’one105ml壓片機(jī)(medel’pharm，france)，用10mm圓形扁平工具壓制顆粒。壓片機(jī)裝有2.01版的analis軟件(medel’pharm，france)。在壓實(shí)期間，由于原材料高度可變的孔隙率，因此在最低壓縮壓力下片劑體積保持恒定。調(diào)整各制劑的沖頭間隙(punchgap)從而在6.37mpa(0.50kn)的壓縮壓力下獲得6mm的片劑高度。沖頭間隙在各制劑的整個(gè)壓縮壓力范圍內(nèi)保持恒定。制劑在6mpa至500mpa的10個(gè)不同的壓縮壓力下一式三份進(jìn)行壓實(shí)。如果裂片(lamination)在低于500mpa時(shí)發(fā)生，則停止進(jìn)一步提高壓縮壓力。用硬脂酸鎂手動(dòng)潤(rùn)滑沖頭和模具。通過將最低的沖頭的升和降設(shè)置成750ms并且“保持”相設(shè)置為0ms，在最小可能停留時(shí)間進(jìn)行壓制片劑。片劑制備和分析期間的溫度和相對(duì)濕度分別為22.3℃至25.9℃以及28.5％至50.0％。1.2.5片劑分析(重量、尺寸、高度、破碎力、抗張強(qiáng)度和脆碎度)在片劑壓制之后，立即一式三份地測(cè)量片劑重量、尺寸、高度和破碎力。用deltarangeax204天平(mettlertoledo，switzerland)測(cè)定重量。用cd-15cpx(mitutoyo，japan)型測(cè)微螺旋測(cè)量直徑和高度。使用片劑硬度測(cè)試儀(8m，dr.schleunigerpharmatron，switzerland)以1mm/s的沖擊速度測(cè)量低于400n的破碎力。如stirnimannt等，compactionoffunctionalizedcalciumcarbonate，aporousandcrystallinemicroparticulatematerialwithalamellarsurface.internationaljournalofpharmaceutics.15.may2014；466(1-2)：266-75中描述的用styl’one壓片機(jī)(medel’pharm，france)測(cè)試較硬的片劑(＞400n)。用以下等式計(jì)算抗張強(qiáng)度：其中σt為徑向抗張強(qiáng)度(mpa)，f為破碎力(n)，d為片劑直徑(mm)，并且h為片劑厚度(mm)。根據(jù)pheur(europeanpharmacopeia.第7版.strasbourg(france)：councilofeurope；2011)用鼓筒(erweka，germany)測(cè)量在100mpa下壓制的片劑的脆碎度。1.2.6赫克爾(heckel)方程和經(jīng)修改的赫克爾方程借助于originpro軟件版本8.5(originlabcorporation，usa)，根據(jù)以下等式擬合赫克爾表達(dá)式(另參見heckelrw.density-pressurerelationshipsinpowdercompaction.transmetallsocaime.1961；221：671-5和heckelrw.ananalysisofpowdercompactionphenomena.transmetallsocaime.1961；221：1001-8)：其中ρ為片劑密度(g/cm3)，k為赫克爾參數(shù)(mpa-1)，σ為壓縮壓力(mpa)，并且a為常數(shù)?？紤]50mpa與200mpa之間的4個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)用于赫克爾分析。根據(jù)以下等式計(jì)算密度(ρ)其中m為片劑質(zhì)量(g)，r為片劑半徑(cm)，h為片劑高度(cm)，并且ρ真安為多孔片劑內(nèi)骨架形成物質(zhì)的真實(shí)密度(g/cm3)。用以下等式計(jì)算平均屈服壓力(σy，mpa)：其中k為赫克爾參數(shù)(mpa-1)。根據(jù)以下等式擬合經(jīng)修改的赫克爾方程(另參見m.kuentz等，pressuresusceptibilityofpolymertabletsasacriticalproperty：amodifiedheckelequation.journalofpharmaceuticalsciences.1999；88(2)：174-9)其中σ為壓縮壓力(mpa)，c為常數(shù)(mpa-1)，ρrc為相對(duì)臨界密度(g/cm3)，并且ρ為片劑的相對(duì)密度。對(duì)于經(jīng)修改的赫克爾分析，考慮5mpa與200mpa之間的6個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。1.2.7片劑中的孔徑分布為了測(cè)量孔徑分布，如1.2.4部分所述制備片劑。使用autoporeiv9500汞孔率計(jì)(micromeritics，usa)進(jìn)行分析。低壓和高壓汞壓入范圍分別為3.59kpa至206.64kpa和206.78kpa至206.78mpa。在整個(gè)壓力范圍內(nèi)平衡時(shí)間設(shè)定為10s。結(jié)果和討論2.1篩分為了壓片，優(yōu)選顆粒應(yīng)當(dāng)顯示出用于進(jìn)一步加工的一定的剛度。細(xì)粉級(jí)分(＜500μm)給出帶狀物的剛度的指示。用18種制劑進(jìn)行篩分得到10種目的制劑，因?yàn)樗鼈兙@示出大于60％的(w/w)剩余分?jǐn)?shù)(＞500μm)。這意味著，在振動(dòng)10分鐘之后，僅40％的固體(以帶狀物的形式)崩塌成尺寸小于500μm的細(xì)粉。在輥壓期間，具有ssf的fcc顯示出非常高的剩余分?jǐn)?shù)(約90％)，與所施加的輥壓力無關(guān)(在20巴下制備的顆粒的剩余分?jǐn)?shù)的值在5巴下的值的標(biāo)準(zhǔn)偏差之內(nèi))。該結(jié)果顯示，即使在低壓下(5巴)也可以將由fcc制成的剛性的帶狀物進(jìn)行輥壓。通常來說，觀察到更高的剩余分?jǐn)?shù)，因此，經(jīng)更高的壓力(20巴)輥壓的用于粉末共混物的剛性帶狀物更多。對(duì)于含有微晶纖維素avicel的混合物，該效果更加明顯。在5巴的輥壓力下處理的具有ssf摻合物的avicel顯示出僅10％(w/w)的剩余分?jǐn)?shù)，這是非常脆的帶狀物的跡象。因此假設(shè)，與fcc相比，5巴的壓力不足以使avicel形成足夠數(shù)量的顆粒間結(jié)合。在20巴下，avicel和ssf粉末混合物不進(jìn)入壓制區(qū)，并導(dǎo)致輥壓機(jī)的加料區(qū)內(nèi)的故障。2.2顆粒特性表2示出所制備制劑在輥壓期間的細(xì)粉分?jǐn)?shù)?？梢钥闯?，在輥壓期間在從5巴至20巴提高壓縮壓力之后，fcc混合物顯示出細(xì)粉分?jǐn)?shù)50％的降低。與現(xiàn)有技術(shù)的微晶纖維素(avicel)相比，通過提高混合物中對(duì)乙酰氨基酚的量，對(duì)于fcc觀察到更高的細(xì)粉分?jǐn)?shù)。然而，在74.25％藥物負(fù)載下所觀察到的細(xì)粉分?jǐn)?shù)比現(xiàn)有技術(shù)的微晶纖維素(avicel)低得多。通過采用輥壓fcc，可以顯著提高fcc的流動(dòng)性。關(guān)于流動(dòng)性，表1示出了在輥壓期間相同的藥物負(fù)載和相同的壓縮壓力下，fcc混合物總是比現(xiàn)有技術(shù)的混合物(包含avicel)更快。表2還示出，由于來源于輥壓期間的更低的施加壓力的更松散的堆積，因此與在20巴下壓實(shí)的顆粒相比，在5巴下壓實(shí)的顆粒顯示出更低的密度。通常來說，與avicel混合物相比，fcc混合物的密度總是較高。所有混合物的豪斯納比在1.04和1.11之間，這意味著振實(shí)期間的加固最小。注意到通過提高對(duì)乙酰氨基酚的量豪斯納比變得更小?？赡艿脑蚴菍?duì)乙酰氨基酚的結(jié)構(gòu)和光滑表面質(zhì)地，這不允許最初的堆積之后的重排。fcc薄片和avicel纖維可以緊密連接，并且防止顆粒形成密集的堆積。制劑中對(duì)乙酰氨基酚的量越高，avicel和fcc的緊密連接作用越小，因而降低豪斯納比。2.3片劑特性表2示出不同的制劑的所得片劑重量。由于輥壓期間更小的致密化，在5巴下輥壓的顆粒得到比在20巴下的顆粒更輕的片劑。與現(xiàn)有技術(shù)的微晶纖維素avicel(約0.57g/cm3)相比，由于更高的fcc堆密度(約0.64g/cm3)，所以在20巴下加工的對(duì)乙酰氨基酚混合物中，與相同藥物-賦形劑比值下的avicel-對(duì)乙酰氨基酚混合物相比，fcc-對(duì)乙酰氨基酚混合物產(chǎn)生更重的片劑。表2還示出，與avicel-對(duì)乙酰氨基酚共混物相比，fcc-對(duì)乙酰氨基酚混合物的片劑脆碎度顯著更低。在微晶纖維素avicel制劑中，僅可測(cè)定49.50％藥物負(fù)載片劑的脆碎度。假設(shè)對(duì)乙酰氨基酚的彈性不能被avicel補(bǔ)償，因此片劑不顯示出足以通過脆碎度測(cè)試的物理強(qiáng)度。具有硬脂富馬酸鈉摻合物的fcc(與輥壓期間施加的壓力無關(guān))的脆碎度值以及與低藥物負(fù)載組合的fcc(在5巴下輥壓)的脆碎度值低于1％。此外，在5巴下獲得的fcc顆粒生產(chǎn)的片劑比在20巴下壓制的片劑具有顯著更低的脆碎度。在圖1中也解釋了該結(jié)果。圖1示出作為壓縮壓力之函數(shù)的基于fcc之片劑制劑的片劑抗張強(qiáng)度。所有的制劑在提高的壓縮壓力下抗張強(qiáng)度幾乎線性提高，直至250mpa的壓力。特別地，脆碎度取決于片劑抗張強(qiáng)度，其為可用于接觸的表面的函數(shù)。輥壓期間的壓力越高，顆粒的堆積越緊密并且表面面積的損失越高。在非常高的壓力下(～400mpa)，由5巴的顆粒和20巴的顆粒制成的片劑的抗張強(qiáng)度相當(dāng)。在這種應(yīng)力下，顆粒(以及顆粒內(nèi)的顆粒)可能破裂，并因此可為形成結(jié)合接觸提供另外的表面積。與5巴下獲得的顆粒相比，在20巴下壓實(shí)的顆粒需要更多的壓縮壓力來破壞顆粒。與由粉末共混物制成的片劑相比，使用fcc顆粒的片劑在更高壓縮壓力下分層的風(fēng)險(xiǎn)降低。通過fcc-對(duì)乙酰氨基酚和avicel-對(duì)乙酰氨基酚混合物的片劑抗張強(qiáng)度結(jié)果來支持高比表面積對(duì)片劑穩(wěn)定性的積極作用。圖2示出作為具有fcc和avicel之對(duì)乙酰氨基酚混合物的壓縮壓力之函數(shù)的抗張強(qiáng)度。除了具有24.75％fcc的制劑之外，與avicel和對(duì)乙酰氨基酚的混合物相比，具有fcc的混合物達(dá)到高得多的抗張強(qiáng)度值。對(duì)于具有74.25％對(duì)乙酰氨基酚的混合物，fcc在50mpa下已經(jīng)達(dá)到最大抗張強(qiáng)度(0.16mpa)。在施加150mpa的壓縮壓力之后，具有相同藥物負(fù)載的avicel制劑達(dá)到該值。具有74.25％藥物負(fù)載的avicel制劑達(dá)到比fcc與對(duì)乙酰氨基酚的組合高3.4倍的抗張強(qiáng)度，但是達(dá)到該值需要10倍的更高壓力。藥物負(fù)載越高，fcc顯示出與avicel相比優(yōu)異的特性，在較低的壓力范圍內(nèi)尤其如此。表3示出赫克爾分析和經(jīng)修改的赫克爾分析的值。輥壓期間的壓力越高，片劑的赫克爾參數(shù)(k)的值越低。低的“k”值表示在相同的抗張強(qiáng)度下需要更高的壓力以獲得穩(wěn)定的片劑。相對(duì)臨界密度(ρrc)的值，即可以首先形成穩(wěn)定壓實(shí)物的片劑密度，支持來自赫克爾分析的結(jié)果。2.4汞孔隙率測(cè)定圖3示出由粉末和顆粒制成的fcc片劑的孔徑分布的汞孔隙率測(cè)定圖。片劑在三個(gè)不同的壓縮壓力下進(jìn)行壓制。通過提高壓縮壓力，由于fcc致密化和顆粒表面的薄層塌陷，因此特征峰偏移至更小的孔直徑(圖3)。對(duì)于所有類型的原材料(粉末或顆粒)，在相同的壓縮壓力下壓制的片劑的圖幾乎一致。注意到的僅有差異是，與粉末相比，顆粒在較大的孔直徑下的孔體積更高。fcc的顆粒內(nèi)結(jié)構(gòu)(直徑小于0.02μm的孔)不受輥壓過程的影響，也不受壓片的影響。結(jié)論fcc的輥壓揭示了在輥壓期間甚至在低壓下在低細(xì)粉分?jǐn)?shù)下的剛性帶狀物。由fcc和藥物活性劑制成的所得顆粒顯示出比基于對(duì)應(yīng)的微晶纖維素(avicel)的制劑更好的流動(dòng)性。此外，由顆粒fcc和藥物活性劑構(gòu)成的片劑在整個(gè)壓力范圍內(nèi)顯示出比基于微晶纖維素(avicel)的制劑顯著更高的抗張強(qiáng)度。因此，與基于微晶纖維素(avicel)的制劑或非顆粒的fcc制劑相比，fcc的顆粒制劑在關(guān)于流動(dòng)性和致密性方面具有優(yōu)異的特性。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12