本發(fā)明涉及美容領(lǐng)域，更具體地涉及某些水楊酸衍生物作為用于預(yù)防和/或處理皮膚老化癥狀的試劑的用途。更具體地，本發(fā)明的目的在于提供該衍生物用以預(yù)防和/或處理皺紋和細(xì)紋的用途，該細(xì)紋特別是面部和/或身體的皺紋和細(xì)紋，更特別是面部和/或頸部的皺紋和細(xì)紋。本發(fā)明還涉及這些衍生物用以對(duì)抗干枯的、松弛的和/或變薄的皮膚的用途，該皮膚特別是面部和/或身體的皮膚，特別是面部和/或頸部的皮膚。
背景技術(shù)：
：人皮膚主要由兩個(gè)隔室構(gòu)成，即表層隔室(表皮)和深層隔室(真皮)，通過(guò)表皮交界來(lái)確保它們的結(jié)合。天然的人表皮主要由三種類(lèi)型的細(xì)胞組成，角化細(xì)胞(其構(gòu)成絕大多數(shù)的細(xì)胞)、黑色素細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞。這些細(xì)胞類(lèi)型中的每一種由于其內(nèi)在功能而通過(guò)皮膚在身體中起重要作用。真皮對(duì)表皮提供牢固的支撐。它也是表皮的營(yíng)養(yǎng)元素。真皮主要由纖維母細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成，細(xì)胞外基質(zhì)本身主要由膠原蛋白、彈性蛋白和稱為基質(zhì)的物質(zhì)組成，這些成分由纖維母細(xì)胞合成。關(guān)于真皮-表皮交界(dej)或基膜，它由葉狀的不同來(lái)源的細(xì)胞外基質(zhì)分離細(xì)胞(角化細(xì)胞和纖維母細(xì)胞)組成，為了能夠適當(dāng)發(fā)揮其作用，特別地包括不同的錨定蛋白，如層粘連蛋白-5。隨著年齡的增長(zhǎng)，皮膚的屏障功能發(fā)生了不利的變化。具體地，觀察到在維持皮膚的這種基本功能中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)(如絲聚蛋白和膜轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶)的表達(dá)的降低。同樣，膠原纖維的替換隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，這導(dǎo)致真皮變薄、皮膚松弛、導(dǎo)致堅(jiān)實(shí)度損失，從而導(dǎo)致干枯、松弛的皮膚。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：因此，通過(guò)閱讀上文，可以理解為了對(duì)抗皮膚的老化癥狀、特別是生物鐘老化，在對(duì)抗組織、特別是皮膚的各種結(jié)構(gòu)蛋白退化中的重要性，該皮膚的老化癥狀的特征尤其在于：真皮的變薄和/或松弛和/或干枯的皮膚的外觀，甚至皮膚呈現(xiàn)出皺紋和細(xì)紋。為了預(yù)防或限制皮膚老化的后果，可以采取多種作用路徑，特別包括刺激皮膚結(jié)構(gòu)分子的合成，該皮膚結(jié)構(gòu)分子例如是膠原蛋白，特別是膠原蛋白iii，以及絲聚蛋白、層粘連蛋白-5和/或膜轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶。本發(fā)明的目的特別是提供在這種意義上是活性的新型試劑。因此，根據(jù)第一主題，本發(fā)明涉及至少一種式(i)的化合物、至少一種具有式(ii)的式(i)的化合物的鹽、或包含至少一種式(i)的化合物和至少一種式(ii)的化合物的混合物作為用于預(yù)防和/或治療皮膚老化癥狀的試劑的美容用途：其中：r獨(dú)立地表示包含12至20個(gè)碳原子的飽和或不飽和的、和直鏈或支鏈的烷基，所述r基團(tuán)可能包含一個(gè)或多個(gè)烯屬不飽和基團(tuán)，以及cat+表示有機(jī)的陽(yáng)離子、或無(wú)機(jī)的陽(yáng)離子、或有機(jī)的陽(yáng)離子或無(wú)機(jī)的陽(yáng)離子的混合物，這使得可以實(shí)現(xiàn)式(ii)的化合物或式(i)和(ii)化合物的混合物的電中性。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明特別旨在這些化合物用以預(yù)防和/或處理皺紋和細(xì)紋的用途，該皺紋和細(xì)紋特別是面部和/或身體的、更特別是面部和/或頸部的皺紋和細(xì)紋。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明特別地旨在這些化合物用以對(duì)抗干枯、松弛和/或變薄的皮膚的用途，該皮膚特別是面部和/或身體的皮膚，特別是面部和/或頸部的皮膚。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方式，無(wú)機(jī)陽(yáng)離子cat+選自堿金屬、堿土金屬和過(guò)渡金屬；以及有機(jī)陽(yáng)離子cat+選自陽(yáng)離子形式的伯胺、仲胺或叔胺和季銨。具體地，根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，陽(yáng)離子cat+表示選自以下的有機(jī)陽(yáng)離子或有機(jī)陽(yáng)離子的混合物：(i)陽(yáng)離子形式的l型或d型d的氨基酸，和(ii)季銨n+r1r2r3-l-co2h，其中r1、r2和r3是相同或不同的，表示包含1至12個(gè)碳原子的飽和直鏈烷基，l表示包含1至6個(gè)碳原子的飽和直鏈二價(jià)烴基，并且陽(yáng)離子cat+特別表示陽(yáng)離子形式的l型或d型氨基酸，優(yōu)選陽(yáng)離子形式的賴氨酸、精氨酸、丙氨酸或色氨酸，更優(yōu)選陽(yáng)離子形式的賴氨酸。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，式(ii)的化合物選自單獨(dú)地或作為混合物的以下化合物(a)、(b)、(c)和(d)：且優(yōu)選是化合物(a)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，式(ii)的化合物是(a)，其中cat+選自堿金屬陽(yáng)離子(優(yōu)選鈉的陽(yáng)離子)和陽(yáng)離子形式的l型或d型的氨基酸(優(yōu)選陽(yáng)離子形式的賴氨酸)，且優(yōu)選表示陽(yáng)離子形式的賴氨酸。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方式，式(ii)的化合物是式(f)的化合物：根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，式(ii)的化合物是式(e)的化合物：本發(fā)明的另一主題是用于預(yù)防和/或處理皮膚老化癥狀的非治療性美容方法，該方法包括至少一個(gè)將組合物局部施用到皮膚的步驟，該組合物包括至少一種根據(jù)本發(fā)明的式(i)的化合物、至少一種根據(jù)本發(fā)明的具有式(ii)的式(i)的化合物的鹽或包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的式(i)的化合物和至少一種根據(jù)本發(fā)明的式(ii)的化合物的混合物。出乎意料地，如示例中所示，本發(fā)明人已經(jīng)觀察到，根據(jù)本發(fā)明的水楊酸衍生物被證實(shí)在預(yù)防和/或處理皮膚老化癥狀方面是特別有利的，特別是面部和/或身體的皮膚老化癥狀、更特別是面部和/或頸部的皮膚老化癥狀。從下面的實(shí)施例可以看出，本發(fā)明人已意外地發(fā)現(xiàn)：本發(fā)明的水楊酸衍生物有效地刺激皮膚的許多結(jié)構(gòu)蛋白的表達(dá)，特別是絲聚蛋白、膠原蛋白iii、層粘連蛋白-5和膜轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的表達(dá)，從而可以用來(lái)預(yù)防和/或處理皮膚的老化癥狀，特別是面部和/或身體的皮膚的老化癥狀，更特別是面部和/或頸部的皮膚的老化癥狀。從現(xiàn)有技術(shù)(ep0378936、ep0968221、ep0987011、ep0765658和ep0958810、wo2007/031117)已知水楊酸衍生物用于處理或預(yù)防皮膚老化、妊娠紋和皺紋和/或皮膚萎縮或作為除臭劑的用途。然而，從結(jié)構(gòu)的觀點(diǎn)來(lái)看，這些文獻(xiàn)中公開(kāi)的衍生物與本發(fā)明的化合物差別很大。在與本發(fā)明涉及的領(lǐng)域(即預(yù)防和/或處理皮膚老化癥狀的領(lǐng)域)不同的領(lǐng)域，現(xiàn)有技術(shù)中也已經(jīng)描述其它水楊酸衍生物、甚至根據(jù)本發(fā)明的衍生物。因此，此類(lèi)衍生物已經(jīng)對(duì)其抗微生物活性、特別是在干燥棒狀桿菌(c.xerosis)方面(pharmaceuticalbiology,2002,40,231-234)進(jìn)行描述，或者還作為殺蟲(chóng)劑(j.am.mosquitocontrolassociation,2009,25,386-389)進(jìn)行描述。因此，據(jù)本發(fā)明人所知，現(xiàn)有技術(shù)中沒(méi)有跡象表明關(guān)于使用本發(fā)明的水楊酸衍生物作為預(yù)防和/或處理皮膚老化癥狀的試劑的可能性。在本發(fā)明的含義內(nèi)，“皮膚老化癥狀”應(yīng)該被理解為：由于老化引起的對(duì)皮膚外觀的任何改變，例如皺紋和細(xì)紋、干枯的皮膚、松弛的皮膚、變薄的皮膚、缺乏皮膚的彈性和/或張力、缺乏皮膚的密實(shí)性(density)和/或堅(jiān)實(shí)性和/或缺乏膚色的均勻性。在接下來(lái)的文本中，表述“在...和…之間”、“從...到...”和“從...到...變化”是等同的，且意欲包括端值，除非另有說(shuō)明。除非另有說(shuō)明，否則表述“包含一”應(yīng)被理解為“包含至少一”。水楊酸衍生物本發(fā)明涉及至少一種式(i)的化合物、至少一種具有式(ii)的式(i)的化合物的鹽或包含至少一種式(i)的化合物和至少一種式(ii)的化合物的混合物的用途：式(i)的化合物和式(ii)的鹽是美容上可接受的。在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“美容上可接受的”和“生理上可接受的”是等同的。在本發(fā)明的含義內(nèi)，“美容上可接受的化合物”旨在表示適合于其所存在的組合物的局部施用的任何化合物。美容上可接受的化合物優(yōu)選是沒(méi)有氣味或令人不愉快的外觀的化合物，其與局部施用途徑完全相容。在該情況下，根據(jù)本發(fā)明的化合物、根據(jù)本發(fā)明的化合物的混合物、或包含一種或多種根據(jù)本發(fā)明的化合物的組合物被局部地使用，也就是說(shuō)，通過(guò)施用在靶向的角蛋白材料處，所述角蛋白材料優(yōu)選為面部和/或身體的皮膚、更特別是面部和/或頸部的皮膚。在式(i)和式(ii)中，r基團(tuán)獨(dú)立地表示包含12至20個(gè)碳原子、優(yōu)選14至18個(gè)碳原子、特別是14、15、16、17或18個(gè)碳原子、優(yōu)選14至16個(gè)碳原子的飽和或不飽和的且直鏈或支鏈的烷基，并且該烷基可以包含一個(gè)或多個(gè)烯屬不飽和基團(tuán)(unsaturation)。根據(jù)第一替選形式，根據(jù)本發(fā)明的化合物的r基團(tuán)不包含烯屬不飽和基團(tuán)。根據(jù)第二替選形式，根據(jù)本發(fā)明的化合物的r基團(tuán)包含至少一個(gè)烯屬不飽和基團(tuán)，優(yōu)選一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)烯屬不飽和基團(tuán)。根據(jù)第三替選形式，本發(fā)明的化合物的r基團(tuán)包含14至18個(gè)碳原子、優(yōu)選14至16個(gè)碳原子，并且包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)烯屬不飽和基團(tuán)。cat+表示有機(jī)陽(yáng)離子、或無(wú)機(jī)陽(yáng)離子、或有機(jī)陽(yáng)離子或無(wú)機(jī)陽(yáng)離子的混合物，其使得可以實(shí)現(xiàn)式(ii)的化合物或式(i)和(ii)的化合物的混合物的電中性。cat+可以是單電荷或多電荷。優(yōu)選地，cat+表示單電荷陽(yáng)離子或單電荷陽(yáng)離子的混合物、優(yōu)選單電荷陽(yáng)離子。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，cat+表示無(wú)機(jī)陽(yáng)離子。在無(wú)機(jī)陽(yáng)離子當(dāng)中，可以特別提及堿金屬陽(yáng)離子，如鈉陽(yáng)離子或鉀陽(yáng)離子；堿土金屬陽(yáng)離子，如鈣陽(yáng)離子、鍶陽(yáng)離子或鎂陽(yáng)離子；或者還可以提及過(guò)渡金屬陽(yáng)離子，如銅陽(yáng)離子、鋅陽(yáng)離子、鐵陽(yáng)離子或錳陽(yáng)離子。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，cat+選自堿金屬、堿土金屬和過(guò)渡金屬的陽(yáng)離子。根據(jù)一個(gè)具體實(shí)施方式，cat+選自由鈉、鉀、鈣、鍶、鎂、銅、鋅、鐵和錳的陽(yáng)離子構(gòu)成的組。優(yōu)選地，cat+表示鈉的陽(yáng)離子。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，cat+表示有機(jī)陽(yáng)離子。在有機(jī)陽(yáng)離子當(dāng)中，可以提及陽(yáng)離子形式的伯胺、仲胺或叔胺，以及季銨。具體地，cat+可以表示陽(yáng)離子形式的三乙醇胺、單乙醇胺、二乙醇胺、十六烷基胺、n,n,n',n'-四(2-羥基丙基)乙二胺或三(羥甲基)甲胺。根據(jù)一個(gè)具體實(shí)施方式，cat+是選自以下的有機(jī)陽(yáng)離子或有機(jī)陽(yáng)離子的混合物：(i)陽(yáng)離子形式的l型或d型的氨基酸，和(ii)季銨n+r1r2r3-l-co2h，其中r1、r2和r3是相同或不同的，表示包含1至12個(gè)碳原子的飽和直鏈烷基，l表示包含1至6個(gè)碳原子的飽和直鏈二價(jià)烴基。根據(jù)第一實(shí)施方式，cat+陽(yáng)離子表示陽(yáng)離子形式的l型或d型氨基酸，優(yōu)選陽(yáng)離子形式的賴氨酸、精氨酸、丙氨酸或色氨酸，更優(yōu)選陽(yáng)離子形式的賴氨酸。根據(jù)第二個(gè)實(shí)施方式，cat+表示季銨n+r1r2r3-l-co2h。r1、r2和r3是相同的或不同的，優(yōu)選表示包含1至4個(gè)碳原子的飽和直鏈烷基，特別是表示甲基。r1、r2和r3優(yōu)選是相同的。l優(yōu)選表示飽和的直鏈二價(jià)c1-c4烴基，特別是二價(jià)-ch2-基團(tuán)。根據(jù)該實(shí)施方式，cat+優(yōu)選表示季銨n+r1r2r3-l-co2h陽(yáng)離子，其中r1、r2和r3是相同的并且表示包含1至4個(gè)碳原子的飽和的直鏈烷基，l表示飽和的直鏈二價(jià)c1-c4烴基。根據(jù)該第二實(shí)施方式，特別優(yōu)選地，r1、r2和r3是相同的并且表示甲基基團(tuán)，l表示二價(jià)-ch2-基團(tuán)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，cat+表示鈉陽(yáng)離子或陽(yáng)離子形式的賴氨酸，優(yōu)選陽(yáng)離子形式的賴氨酸。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及式(i)的化合物的用途或式(i)的化合物的混合物的用途。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，式(i)的化合物是化合物(a')：根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及式(ii)的化合物的用途。根據(jù)本發(fā)明的非常特別優(yōu)選的形式，式(ii)的化合物選自以下化合物(a)、化合物(b)、化合物(c)和化合物(d)：優(yōu)選地，式(ii)的化合物是(a)。優(yōu)選地，式(ii)的化合物是(a)，cat+選自堿金屬陽(yáng)離子(優(yōu)選鈉的陽(yáng)離子)和陽(yáng)離子形式的l型或d型的氨基酸(優(yōu)選陽(yáng)離子形式的賴氨酸)，優(yōu)選表示陽(yáng)離子形式的賴氨酸。因此，根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方式，式(ii)的化合物是化合物(e)和/或(f)，并且優(yōu)選為化合物(f)：根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及式(ii)的化合物的混合物的用途。根據(jù)該實(shí)施方式，式(ii)的化合物的混合物包含至少一種具有至少一個(gè)烯屬不飽和基團(tuán)的化合物，優(yōu)選至少一種包含烯屬不飽和基團(tuán)的化合物和至少一種不包含烯屬不飽和基團(tuán)的化合物。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及式(ii)的化合物的混合物的用途，該式(ii)的化合物的混合物包含至少一種不包含烯屬不飽和基團(tuán)的化合物、至少一種包含烯屬不飽和基團(tuán)的化合物、至少一種包含兩個(gè)烯屬不飽和基團(tuán)的化合物和至少一種包含三個(gè)烯屬不飽和基團(tuán)的化合物。優(yōu)選地，這些化合物具有包含相同數(shù)量碳原子的r基團(tuán)。根據(jù)該實(shí)施方式的式(ii)的化合物可以選自上述的化合物(a)、(b)、(c)和(d)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，使用至少4種式(ii)的化合物(稱為化合物(1)、(2)、(3)、和(4))的混合物，其中：-化合物(1)、(2)、(3)、和(4)中的每一者的r基團(tuán)表示包含14至18個(gè)碳原子、優(yōu)選14至16個(gè)碳原子、更優(yōu)選15個(gè)碳原子的直鏈烴基，并且在化合物(1)、(2)、(3)、和(4)中具有相同數(shù)量的碳原子；以及-化合物(1)、(2)、(3)、和(4)中的每一者的r基團(tuán)分別包括0、1、2或3個(gè)烯屬不飽和基團(tuán)；以及-對(duì)于化合物(1)、(2)、(3)、和(4)中的每一者，cat+具有相同的含義。優(yōu)選地，根據(jù)該實(shí)施方式，在化合物(1)、(2)、(3)、和(4)的混合物中：-化合物(1)的比例從0.001％至5％、優(yōu)選從0.5％至1％變化，-化合物(2)的比例從20％至45％、優(yōu)選從30％至35％變化，-化合物(3)的比例從5％至35％、優(yōu)選從15％至25％變化，-化合物(4)的比例從25％至50％、優(yōu)選從35％至40％變化，該百分比是相對(duì)于化合物(1)、(2)、(3)、和(4)的混合物的總重量的重量百分比。根據(jù)具體實(shí)施方式，化合物(1)、(2)、(3)、和(4)的混合物表示化合物(a)、(b)、(c)、和(d)的混合物，更優(yōu)選是這樣的化合物(a)、(b)、(c)、和(d)的混合物：其中cat+選自堿金屬陽(yáng)離子(優(yōu)選鈉的陽(yáng)離子)和陽(yáng)離子形式的l型或d型的氨基酸(優(yōu)選陽(yáng)離子形式的賴氨酸)，并且優(yōu)選表示陽(yáng)離子形式的賴氨酸。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及特別是如上定義的式(i)的化合物和式(ii)的化合物的混合物的用途。根據(jù)該實(shí)施方式，式(i)的化合物優(yōu)選為化合物(a')：以及，化合物(ii)優(yōu)選為化合物(e)和/或(f)，優(yōu)選化合物(f)：水楊酸衍生物的制備1：式(i)的化合物的制備從下述合成方案中示出的化合物a2和化合物b1開(kāi)始，可以兩個(gè)或三個(gè)步驟獲得式(i)的化合物。從化合物a1開(kāi)始，可以通過(guò)八個(gè)步驟合成而獲得化合物a2，其中x表示1和9之間的整數(shù)(chem.pharm.bull.,2001,49,18-22)。從3-丁炔醇開(kāi)始可以四個(gè)步驟獲得化合物b1，如在chem.pharm.bull.，2001，49，18-22中所述。例如，在環(huán)境溫度和惰性氣氛下，在丁基鋰的己烷型非極性溶劑存在下，通過(guò)化合物a2和b1之間的wittig偶聯(lián)可以獲得化合物b2。在化合物b2中，m表示飽和的c7-c15烷基，例如c6h13；或者式cnh2n-1的單不飽和烷基，其中n為5至15，例如-ch＝c5h10或-ch2-ch＝ch-c3h7；或式cmh2m-3的包含兩個(gè)不飽和基團(tuán)的烷基，其中m表示5至15的整數(shù)，例如-ch2-ch＝ch-ch2-ch＝ch2。例如，通過(guò)在二氯甲烷中化合物b2與bbr3反應(yīng)，然后在質(zhì)子溶劑(如乙醇)中用氫氧化鈉處理，可以獲得化合物g。在化合物a1、a2、b1、b2、和g中，x表示在1和9之間的整數(shù)。根據(jù)m基團(tuán)的性質(zhì)，獲得的化合物g包括1、2或3個(gè)不飽和基團(tuán)(化合物g對(duì)應(yīng)于具有式(i)的單、二或三不飽和化合物)。為了獲得相應(yīng)的式(i)的飽和化合物，優(yōu)選使用飽和的m基團(tuán)，并且通過(guò)催化加氫還原在wittig反應(yīng)期間引入的雙鍵，例如使用在質(zhì)子溶劑中的pd/c，該氫化反應(yīng)可在化合物b2上進(jìn)行、或者在與bbr3/naoh反應(yīng)后在化合物g上進(jìn)行。2：式(ii)的化合物的制備通過(guò)以下可以獲得式(ii)的化合物：1-作為從天然來(lái)源的起始材料的混合物(如下文2.1部分所示)；或2-通過(guò)根據(jù)上述部分1獲得的式(i)的化合物的鹽化(如下文的部分2.2所示)。2.1從天然來(lái)源的起始材料從漆樹(shù)酸混合物開(kāi)始，可以以兩個(gè)步驟獲得式(ii)的化合物，其中r表示下面呈現(xiàn)的直鏈c15烴鏈。漆樹(shù)酸是四種6-15烷基水楊酸化合物的混合物：6-十五烷基水楊酸(a')、6-[8(z)-十五碳烯基]水楊酸(b')、6-[8(z),11(z)-十五碳二烯基]水楊酸(c')、和6-[8(z),11(z),14-十五碳三烯基]水楊酸(d')，它們的式為：它是天然來(lái)源的“c15混合物”。在第一步驟中，漆樹(shù)酸混合物或“c15混合物”可以從通常包含60％至80％的漆樹(shù)酸的腰果(anacardiumoccidentale)殼提取的原材料或天然起始材料(稱為cnsl(“腰果殼液”))來(lái)獲得。這種漆樹(shù)酸混合物的分離可以特別根據(jù)j.agric.foodchem.(2001,49,2548-2551)中描述的方法進(jìn)行。具體地，在說(shuō)明書(shū)中的上述化合物(a')可以通過(guò)化合物a'、b'、c'和d'的漆樹(shù)酸混合物的催化加氫來(lái)獲得，其中r表示飽和的直鏈c15鏈。2.2成鹽作用在j.am.mosquitocontrolassociation(2009,25,386-389)和proceedingsoftheinstitutionofchemists(1961,81-85)中描述了“c15混合物”或漆樹(shù)酸混合物的鈉鹽的制備。通過(guò)將1當(dāng)量的成鹽化合物加入化合物(i)或化合物(i)的混合物中，可以獲得式(ii)的鹽。具體地，通過(guò)將1當(dāng)量的水溶液形式的成鹽化合物加入化合物(i)或化合物(i)的混合物在醇(例如異丙醇)的溶液中，可以獲得式(ii)的鹽。式(ii)的鹽可以通過(guò)蒸發(fā)溶劑來(lái)分離。在本文中，通過(guò)分別將氫氧化鈉的水溶液和賴氨酸(1當(dāng)量)的水溶液加入溶解在甲醇中的化合物a'，然后蒸發(fā)溶劑，獲得在說(shuō)明書(shū)中上述且對(duì)應(yīng)于漆樹(shù)酸的化合物a'的鹽的以下式的鈉鹽(e)和賴氨酸鹽(f)：本發(fā)明的化合物的用途在本發(fā)明的環(huán)境下，本發(fā)明的水楊酸衍生物用于預(yù)防和/或處理皮膚老化癥狀，優(yōu)選面部和/或身體的皮膚老化癥狀，特別是面部和/或頸部的皮膚老化癥狀。為了這些目的，根據(jù)本發(fā)明的化合物或根據(jù)本發(fā)明的化合物的混合物有利地配制在組合物中，特別是用于美容用途。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，相對(duì)于包含它們的組合物的總重量，根據(jù)本發(fā)明的水楊酸衍生物可以以化合物(i)和/或(ii)的總含量范圍為0.01重量％至20重量％、更好為0.1重量％至10重量％、更特別地為0.2重量％至8重量％以及特別為0.5重量％至5重量％用在組合物中。如上所述，根據(jù)本發(fā)明的組合物是美容用的，且優(yōu)選用于局部施用。本發(fā)明的組合物因此包括生理上可接受的介質(zhì)。在本發(fā)明的含義內(nèi)，“生理上可接受的介質(zhì)”應(yīng)該被理解為與角蛋白材料(如皮膚、唇部、粘膜、睫毛、眉毛和指甲，特別是皮膚)相容的介質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含水相。該水相包括水和可選的至少一種水混溶性溶劑，例如具有1至5個(gè)碳原子的低級(jí)一元醇，例如乙醇和異丙醇，或具有2至8個(gè)碳原子的二醇，例如乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇和二丙二醇。相對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的組合物的總重量，水相可以以30重量％至99.9重量％、特別是40重量％至98重量％、優(yōu)選50重量％至95重量％的量存在于組合物中。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，包含根據(jù)本發(fā)明的衍生物的組合物可以是無(wú)水的，也就是說(shuō)，包含小于5重量％的水相，特別是小于2重量％、特別是小于1重量％的水，更特別地小于0.5重量％的水，優(yōu)選為0重量％的水。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物是水性組合物或包含水相的組合物。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以以通常用于化妝中的任何制劑形式來(lái)提供。因此，本發(fā)明的組合物可以以下列形式來(lái)提供：水性、水性/含醇的或油性溶液的形式，優(yōu)選以水溶液的形式；洗劑或精華素(serum)型的分散體；無(wú)水或油性凝膠；乳型的具有液態(tài)或半液態(tài)稠度的乳液(其通過(guò)在水相中分散脂肪相(o/w)獲得或反之亦然(w/o))；霜?jiǎng)┗蚰z型的具有柔軟、半固態(tài)或固態(tài)稠度的混懸液或乳液；微乳液；或離子和/或非離子型的微膠囊、微?；蚰曳稚Ⅲw。這些組合物根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來(lái)制備。這些組合物可以有利地特別構(gòu)成用于面部、手或身體的霜?jiǎng)?rùn)膚乳、洗劑、凝膠或泡沫劑、面膜或貼劑。它們也可以由構(gòu)成肥皂或潔膚皂的固體制劑組成。根據(jù)本發(fā)明可以使用的組合物也可以以還包含加壓推進(jìn)劑的氣溶膠組合物的形式來(lái)包裝。因此，這樣的組合物可以有利地是用于清潔或護(hù)理面部和/或身體的皮膚，特別是面部和/或頸部的皮膚的組合物。根據(jù)本發(fā)明的式(i)和/或(ii)的水楊酸衍生物及包含它們的組合物更特別地專(zhuān)用于施用至面部、頸部和手的皮膚。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含至少一種脂肪相，該脂肪相特別包含在美容領(lǐng)域或皮膚病學(xué)領(lǐng)域通常使用的油、樹(shù)膠或蠟。這樣的組合物還可以包含在美容領(lǐng)域中常用的佐劑，例如親水性或親脂性膠凝劑、增稠劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑、香料、填料、遮蔽劑、顏料、吸味劑、ph劑和著色劑。這些各種佐劑的量是在考慮的領(lǐng)域中常規(guī)使用的那些量，例如是組合物總重量的0.01％至20％。根據(jù)其性質(zhì)，這些佐劑可以引入脂肪相或水相中。在任何情況下，這些佐劑及其比例將被選擇為不會(huì)損害根據(jù)本發(fā)明的水楊酸衍生物的期望性能。更具體地，根據(jù)本發(fā)明的組合物除了包含根據(jù)本發(fā)明的式(i)和/或(ii)的衍生物外，還可包含在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的至少一種另外的活性劑，該另外的活性劑選自：抗老化劑；脫屑劑；保濕劑；褪色劑或色素原(propigmenting)劑；抗糖化劑；no-合酶抑制劑；刺激真皮或表皮大分子的合成和/或預(yù)防其分解的試劑；刺激纖維母細(xì)胞和/或角化細(xì)胞增殖或刺激角化細(xì)胞分化的試劑；皮膚松弛劑和/或皮膚放松劑；緊縮劑；對(duì)抗污染和/或自由基的試劑；作用于微循環(huán)的試劑；作用于細(xì)胞能量代謝的試劑；和它們的混合物，這些化合物不同于根據(jù)本發(fā)明的式(i)和(ii)的衍生物。相對(duì)于組合物的總重量，在適合于本發(fā)明的組合物中使用的另外的活性劑可以按重量計(jì)占0.0001％至20％、優(yōu)選0.01％至10％、更優(yōu)選0.01％至5％。因此，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和/或治療皮膚老化癥狀的非治療性美容方法，其包括至少一個(gè)將根據(jù)本發(fā)明的組合物局部施用到皮膚的步驟，該皮膚特別是面部和/或身體的皮膚，更特別是面部和/或頸部的皮膚。作為舉例，根據(jù)本發(fā)明的美容方法可以通過(guò)局部施用(例如每天)至少一種本發(fā)明的水楊酸衍生物或包含它的組合物來(lái)進(jìn)行，該組合物可以例如配制成霜?jiǎng)?、凝膠、精華素、洗劑、乳劑、卸妝乳或曬后用組合物的形式。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，進(jìn)行重復(fù)施用，例如每天1到2次，在數(shù)周中、特別是至少4周，甚至4至15周中每天施用1到2次，視情況具有一個(gè)或多個(gè)中斷時(shí)段。根據(jù)本發(fā)明的組合物的施用時(shí)間將根據(jù)所考慮的制劑的性質(zhì)、根據(jù)本發(fā)明的水楊酸衍生物在組合物中的濃度和所需效果而變化。作為說(shuō)明，組合物可以保持與皮膚接觸1分鐘至12小時(shí)；在接觸時(shí)間結(jié)束時(shí)，其可以被去除或者不被去除。在以下實(shí)施例中更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。這些實(shí)施例不能以任何方式限制本發(fā)明的范圍。具體實(shí)施方式實(shí)施例實(shí)施例1：本發(fā)明的化合物的制備根據(jù)本發(fā)明的化合物(a')、(f)和(e)根據(jù)下述方法來(lái)制備。1.1.化合物(a')的制備在12克(0.0057摩爾)pd/c(10重量％)的存在下，將在1升etoh中的117g(0.33mol)的化合物a'、b'、c'和d'的漆樹(shù)酸混合物置于2升玻璃氫化容器中。在用氮?dú)獯祾呷缓笥脷錃獯祾?次后，將介質(zhì)在2巴氫氣和環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。在用氮?dú)獯祾?次后，從等分試樣開(kāi)始產(chǎn)生的質(zhì)子nmr光譜表明反應(yīng)完成。通過(guò)硅藻土過(guò)濾介質(zhì)，并且用乙醇沖洗硅藻土。濾液被濃縮，然后在40℃下真空干燥，以得到所需的產(chǎn)物(113g，產(chǎn)率98％)，該產(chǎn)物為淺灰色固體的形式。nmr和lc/ms分析證實(shí)已經(jīng)獲得了期望的化合物。1.2.賴氨酸鹽(f)的制備在10℃至15℃的溫度下，將在150ml水中的33.5g(0.23mol，1當(dāng)量)l-賴氨酸(商品名aldrichl5501)緩慢加入到溶有80g(0.23mol)化合物a'的500ml甲醇中。在添加結(jié)束時(shí)檢測(cè)溶液的ph值顯示ph＝7.0。將溶液蒸干，以得到113g米黃色粉末，產(chǎn)率為99％。nmr分析和元素分析證實(shí)已經(jīng)獲得了期望的化合物(f)。1.3.鈉鹽(e)的制備在10℃至15℃的溫度下，將在100ml水中的9.2g(0.23mol，1當(dāng)量)的氫氧化鈉(naoh)緩慢加入到溶有80g(0.23mol)化合物a'的500ml甲醇中。在添加結(jié)束時(shí)檢測(cè)溶液的ph值顯示ph＝7.4。將溶液蒸干，得到89g米黃色粉末，產(chǎn)率為98％。nmr分析和元素分析證實(shí)已經(jīng)獲得了期望的化合物(e)。實(shí)施例2：抗老化效果與乙醇中的5％lha(脂羥酸，2-羥基-5-辛?；郊姿?相比較，通過(guò)蛋白質(zhì)膠原蛋白iii、膜轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶(mtg)、絲聚蛋白和層粘連蛋白的免疫標(biāo)記，體外評(píng)價(jià)了特別是根據(jù)上述方法獲得的在水中的5％化合物(f)的抗老化效果。2.1：方案外植體的制備從66歲的高加索婦女的腹部整形手術(shù)中制備111個(gè)直徑約10mm的外植體。使這些外植體保持活性。產(chǎn)品的施用在d1天，將外植體置于2ml培養(yǎng)基中的網(wǎng)格上。在d0、d1、d4、d6和d8天，將產(chǎn)物以所需濃度(以每個(gè)外植體2mg的比例)局部施用，并使用小刮刀鋪展。對(duì)照批次的外植體除了替換培養(yǎng)基外沒(méi)有接受任何處理。在d0、d1、d4、d6和d8時(shí)替換一半的培養(yǎng)基(1ml)。樣品在d0、d6和d11時(shí)，從培養(yǎng)基中取出外植體，切成兩部分。一半固定在緩沖甲醛中，另一半在-80℃下冷凍。通過(guò)顯微鏡檢查評(píng)估標(biāo)記。組織學(xué)處理使用minot型切片機(jī)leicarm2125制備5μm切片，并將切片裝在組織學(xué)玻璃載玻片上。在leicacm3050低溫恒溫器中將冷凍樣品切割成7μm。將切片粘附到plus硅烷處理的組織學(xué)載玻片上。使用orthoplan或dmlb型的leica顯微鏡在光學(xué)顯微鏡和熒光顯微鏡下進(jìn)行顯微鏡觀察。用olympusdp72相機(jī)獲取圖像。膠原蛋白iii的免疫標(biāo)記利用vectastainrtuuniversal(vector)的抗生物素蛋白/生物素放大系統(tǒng)，用多克隆抗體(sba，編號(hào)1330-01)以1/100th在冷凍切片上標(biāo)記膠原蛋白iii，在環(huán)境溫度下持續(xù)2小時(shí)，并且通過(guò)vip(vectorsk4600)可視化。細(xì)胞核用masson蘇木精復(fù)染。膜轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶(mtg)的免疫標(biāo)記利用vectastainrtuuniversal(vector)的抗生物素蛋白/生物素放大系統(tǒng)，用單克隆抗體cloneb.c1(harborbioproduct編號(hào)5003)以1/100th在冷凍切片上標(biāo)記膜轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶，在環(huán)境溫度下持續(xù)2小時(shí)，并且通過(guò)fitc可視化。細(xì)胞核用碘化丙啶復(fù)染。通過(guò)顯微鏡檢查評(píng)價(jià)標(biāo)記。絲聚蛋白的免疫標(biāo)記利用抗生物素蛋白/生物素放大系統(tǒng)，用單克隆抗體cloneakh1(santacruz編號(hào)sc-66192)以1/3200th在甲醛處理的石蠟切片上標(biāo)記絲聚蛋白，在環(huán)境溫度下持續(xù)1小時(shí)，并且通過(guò)fitc可視化。細(xì)胞核用碘化丙啶復(fù)染。使用自動(dòng)化免疫標(biāo)記設(shè)備(dako，autostainerplus)進(jìn)行免疫標(biāo)記。通過(guò)顯微鏡檢查評(píng)價(jià)標(biāo)記。層粘連蛋白-5的免疫標(biāo)記利用抗生物素蛋白/生物素放大系統(tǒng)，用單克隆抗體clonep3e4(santacruzsc-13587)以1/300th在冷凍切片上標(biāo)記層粘連蛋白-5，在環(huán)境溫度下持續(xù)30分鐘，并且通過(guò)fitc(caltagsa1001)可視化。細(xì)胞核用碘化丙啶復(fù)染。通過(guò)顯微鏡檢查評(píng)價(jià)標(biāo)記。顯微鏡觀察在透射光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行顯微鏡觀察。使用配備有olympusdp72數(shù)碼相機(jī)的leicaorthoplan或dmlb顯微鏡獲取圖像。2.2：結(jié)果a.絲聚蛋白使用根據(jù)本發(fā)明的化合物(化合物(f))或非根據(jù)本發(fā)明的對(duì)照化合物(lha)，在處理后6天(d6)和11天(d11)測(cè)定絲聚蛋白的表達(dá)。通過(guò)與不進(jìn)行處理(對(duì)照試驗(yàn))獲得的結(jié)果進(jìn)行比較，在相同的日期評(píng)價(jià)用化合物(f)和lha獲得的結(jié)果。下表(i)中相應(yīng)地示出由此測(cè)定的表達(dá)水平的差異：表(i)在兩組實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)了化合物(f)或比較化合物的存在對(duì)絲聚蛋白表達(dá)的有益效果。另一方面，出乎意料地，只有根據(jù)本發(fā)明的化合物在11天時(shí)顯示出顯著的有益效果，該效果特別是大于在6天時(shí)觀測(cè)的效果，從而證明根據(jù)本發(fā)明的化合物在長(zhǎng)時(shí)間上具有預(yù)料不到的優(yōu)點(diǎn)。b.層粘連蛋白-5以相同的方式進(jìn)行層粘連蛋白-5的測(cè)定過(guò)程。通過(guò)與不進(jìn)行處理(對(duì)照試驗(yàn))獲得的結(jié)果進(jìn)行比較，在相同的日期評(píng)價(jià)化合物(f)和lha獲得的結(jié)果。下表(ii)中相應(yīng)地示出由此測(cè)定的表達(dá)水平的差異：表(ii)只有根據(jù)本發(fā)明的化合物在6天時(shí)出乎意料地表現(xiàn)出對(duì)層粘連蛋白-5表達(dá)的有益效果。相反，沒(méi)有觀察到比較化合物對(duì)該蛋白質(zhì)的表達(dá)的效果。c.膠原蛋白iii以相同的方式進(jìn)行膠原蛋白iii的測(cè)定過(guò)程。與不進(jìn)行處理(對(duì)照試驗(yàn))獲得的結(jié)果比較，在相同的日期評(píng)價(jià)化合物(f)和lha獲得的結(jié)果。下表(iii)中相應(yīng)地示出由此測(cè)定的表達(dá)水平的差異：表(iii)只有根據(jù)本發(fā)明的化合物出乎意料地在6天和11天時(shí)都表現(xiàn)出對(duì)膠原蛋白iii表達(dá)的有益效果。相反，對(duì)照化合物對(duì)膠原蛋白iii的產(chǎn)生不具有有益效果，或僅對(duì)膠原蛋白iii的產(chǎn)生賦予非常微小的有益效果。d.膜轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶(mtg)以相同的方式進(jìn)行膜轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的測(cè)定過(guò)程。通過(guò)與不進(jìn)行處理(對(duì)照試驗(yàn))獲得的結(jié)果進(jìn)行比較，以相同的日期評(píng)價(jià)化合物(f)和lha獲得的結(jié)果。下表(iv)中相應(yīng)地示出由此測(cè)定的表達(dá)水平的差異：表(iv)在兩組實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)了在11天時(shí)化合物(f)或?qū)φ栈衔锏拇嬖趯?duì)mtg表達(dá)的有益效果。然而，本發(fā)明的化合物獲得的效果相對(duì)于對(duì)照化合物觀察到的效果稍大。結(jié)論總之，這些結(jié)果表明，根據(jù)本發(fā)明的化合物(f)對(duì)絲聚蛋白、膜轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶、層粘連蛋白-5和膠原蛋白iii標(biāo)記的表達(dá)的增加有顯著效果。絲聚蛋白表達(dá)的增加揭示了終末分化的誘導(dǎo)，其通常伴隨著對(duì)抗皮膚屏障功能的有害變化的效果。膜轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的表達(dá)增加反映了角質(zhì)包膜的增強(qiáng)和屏障功能的改善，這使得可以對(duì)抗干枯和/或變薄的皮膚。膠原蛋白iii和層粘連蛋白-5表達(dá)的增加分別反映了細(xì)胞外基質(zhì)和表皮交界(dej)的增強(qiáng)(其沿著化合物(f)深入的方向進(jìn)行)，這使得可以特別對(duì)抗皺紋和細(xì)紋，還可以對(duì)抗松弛和/或干枯的皮膚。相比之下，非根據(jù)本發(fā)明的lha水楊酸衍生物也具有表面效應(yīng)(絲聚蛋白的表達(dá)的顯著增加)，并且還對(duì)增強(qiáng)屏障功能(在11天時(shí)mtg的表達(dá)增加)起作用，但對(duì)膠原蛋白iii或?qū)诱尺B蛋白-5無(wú)效果。因此，對(duì)照化合物的有益效果仍然劣于本發(fā)明的化合物獲得的有益效果。最后，這些結(jié)果表明，通過(guò)增強(qiáng)皮膚的屏障功能和加強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)和表皮交界，化合物(f)對(duì)皮膚的抗老化效果，特別導(dǎo)致對(duì)抗老化癥狀，例如皺紋和細(xì)紋，或者還有干枯、松弛和/或變薄的皮膚。實(shí)施例3：表皮更新和屏障效應(yīng)通過(guò)測(cè)量tgm1和tgm3轉(zhuǎn)錄物在角化細(xì)胞中的表達(dá)，在體外評(píng)估化合物(a')和(f)(特別是根據(jù)上述方法獲得的化合物(a')和(f))對(duì)表皮更新和皮膚屏障效應(yīng)的影響。轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶是氨基酰基轉(zhuǎn)移酶。轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶是通常不溶于水的聚合蛋白質(zhì)的形式。這些生物聚合物是創(chuàng)建屏障和穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)。因此，轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶特別涉及皮膚和頭發(fā)的合成。特別地，轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶3(tgm3)是表皮轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶(參見(jiàn)griffin等，biochem.j.2002，第368卷,377-396)。3.1：方案在化合物(a')或(f)的存在或不存在(對(duì)照)下，將人表皮角化細(xì)胞孵育24小時(shí)。在孵育結(jié)束時(shí)，提取總rna并定量。然后根據(jù)green(qiagen)的摻入技術(shù)，使用利用裝置的兩步rt-qpcr方法測(cè)量tgm1和tgm3轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)。這些轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)用兩個(gè)持家基因rpl13a和gapdh的表達(dá)進(jìn)行歸一化。實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次(n＝3)。在下表(v)中給出在定量pcr步驟中使用的引物的特征：基因基因id試劑盒名稱試劑盒編號(hào)轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶1(tgm1)7051hs_tgm1_1_sgquantitectprimerassayqt00082320轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶3(tgm3)7053hs_tgm3_1_sgquantitectprimerassayqt00001295甘油醛-3-磷酸脫氫酶2597hs_gapdh_2_sgquantitectprimerassayqt0119264660s核糖體蛋白l13a(rpl13a)23521hs_rpl13a_2_sgquantitectprimerassayqt02321333表(v)3.2：結(jié)果在下表(vi)中給出與對(duì)照相比的倍數(shù)變化(fc)的結(jié)果?；蚧衔?a’)(15μm)化合物(f)(15μm)tgm16.01.7tgm3203.0表(vi)平均刺激：1.5<fc<2良好刺激：2<fc<3強(qiáng)刺激：3<fc平均抑制：0.5<fc<0.7良好抑制：fc<0.5化合物(a')表現(xiàn)出對(duì)tgm1和tgm3轉(zhuǎn)錄物表達(dá)的強(qiáng)烈刺激。化合物(f)表現(xiàn)出對(duì)tgm1轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)的平均刺激和對(duì)tgm3轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)的良好刺激。結(jié)論總之，這些結(jié)果表明，根據(jù)本發(fā)明的化合物(a')和(f)對(duì)轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶tgm1和tgm3的表達(dá)增加具有顯著的效果。轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的表達(dá)增加反映了角質(zhì)包膜的增強(qiáng)和使得可以對(duì)抗干枯和/或變薄的皮膚的屏障功能的改善。最后，這些結(jié)果表明，化合物(a')和(f)通過(guò)增強(qiáng)皮膚的屏障功能、特別是對(duì)抗老化癥狀，例如皺紋和細(xì)紋、或者還有干枯、松弛和/或變薄的皮膚而顯示出對(duì)皮膚的抗老化效果。實(shí)施例4：根據(jù)本發(fā)明的組合物的示例所示的化合物的百分比是相對(duì)于其中它們存在的組合物的總重量的重量百分比。局部施用于皮膚的以下組合物使得可以對(duì)抗老化癥狀，例如皺紋和細(xì)紋，或者還可以對(duì)抗干枯、松弛和/或變薄的皮膚。實(shí)施例4.1所示的量是相對(duì)于組合物的總重量的重量百分比。實(shí)施例4.2所示的量是相對(duì)于組合物的總重量的重量百分比。當(dāng)前第1頁(yè)12